格列苯脲发展史
格列苯脲发展史
格列苯脲发展史格列苯脲中文名称:格列苯脲中文别名:优降糖;达安疗 ;达安宁;乙磺己脲;优格鲁康;氯磺环己脲; 英文名称:Glibenclamide 英文别名:glybenclamide glyburide usp Glibenclamide Glyburide CAS号:10238-21-8发现史 1942年，法国蒙彼利埃大学医院感染科医生Janbon在应用磺胺药物治疗斑疹伤寒时，偶然发现某些患者可出现严重的低血糖反应，从而开启人们对磺胺药物可能存在降低血糖的化学结构的认识。
随后，第一个SUs，即VK 57 或2254 RP由人工合成，随之进行的动物实验证实SUs具有降低血糖的作用。
1955年，德国Franke 及Fuchs发现了具有降低血糖作用的氨磺丁脲(Carbutamide，BZ55)，但是因副作用太大而未能获得广泛临床应用。
1956年他们成功合成了成功用于临床2型糖尿病的治疗的第一代SUs，甲苯磺丁脲(Tolbutamide， D860)，从此开始了SUs治疗糖尿病的新时代。
1966年以格列本脲为代表的第二代SUs被成功合成，之后格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮等被陆续合成，并先后应用于临床治疗2型糖尿病至今。
至上世纪90年代，格列美脲的成功研发标志着新一代SUs的诞生，现已广泛地用于2型糖尿病的临床治疗。
磺脲类降糖药的发展随着磺脲类药物降糖药作用的发现，糖尿病治疗进入了口服给药方式控制血糖的时代，经过半个多世纪的发展，磺脲类降糖药已经发展成为种类众多，应用最为广泛的降糖药物之一。
磺脲类降糖药亦经历副作用多、用药安全性差的第一代，到种类众多、应用广泛的第二代，目前，以格列美脲为代表的第三代口服降糖药亦已普遍使用，其用药安全性、作用方式均发生了巨大改进。
第一代磺脲类降糖药磺胺类抗生素的降糖作用被发现后不久，氨磺丁脲、甲苯磺丁脲等第一代磺脲类降糖药便相继问世，作为非胰岛素注射控制血糖的新治疗模式，第一代磺脲类药物曾经被广泛使用。
格列齐特的研发历史
格列齐特（Gliclazide）是一种口服降血糖药物，属于磺酰脲类药物的一种。
它的研发历史可以追溯到20世纪60年代，当时糖尿病的治疗手段相对有限。
经过多年的研究和发展，格列齐特逐渐成为治疗2型糖尿病的主要药物之一。
一、早期研发背景在格列齐特研发之前，糖尿病的治疗主要依赖于胰岛素注射和饮食控制。
然而，这些方法并不适用于所有糖尿病患者，尤其是2型糖尿病患者。
2型糖尿病患者的胰岛素分泌能力并未完全丧失，但身体对胰岛素的敏感性降低，导致血糖升高。
因此，开发一种能够提高身体对胰岛素敏感性的药物成为当时的研究重点。
二、格列齐特的发现与研发格列齐特的研发始于法国的一家制药公司——赛诺菲（Sanofi）。
在20世纪60年代，赛诺菲的研究人员开始寻找能够刺激胰岛素分泌并提高身体对胰岛素敏感性的化合物。
经过大量的筛选和实验，他们最终发现了格列齐特这种具有潜力的化合物。
格列齐特的化学结构与当时的磺酰脲类药物相似，但它具有更强的降血糖作用和更少的副作用。
在动物实验中，格列齐特表现出了显著的降血糖效果，且对胰岛素分泌的刺激作用较弱，从而减少了低血糖的风险。
三、临床试验与上市在完成了初步的实验室研究后，格列齐特进入了临床试验阶段。
在一系列的临床试验中，格列齐特表现出了良好的降血糖效果和安全性。
与当时的其他降血糖药物相比，格列齐特的副作用较少，且对心血管系统的影响较小。
基于这些积极的临床试验结果，格列齐特于1972年在法国首次上市。
随后，它逐渐在欧洲、亚洲和美洲等国家和地区获得批准并上市销售。
至今，格列齐特已成为全球范围内广泛使用的降血糖药物之一。
四、格列齐特的作用机制与适应症格列齐特作为磺酰脲类药物的一种，其主要作用机制是通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，并增加周围组织对胰岛素的敏感性，从而降低血糖水平。
此外，格列齐特还可以通过改善血管内皮功能、减轻氧化应激等途径发挥心血管保护作用。
格列齐特主要用于治疗2型糖尿病患者。
它可以作为单药治疗或与其他降血糖药物联合使用，以达到更好的血糖控制效果。
磺酰脲类及格列奈类降糖药物的循证医学
磺酰脲类及格列奈类降糖药物的循证医学第二军医大学附属长海医院内分泌科吴鸿思考用于低血糖发生风险较高者的药物?可用于肾功能不全患者的药物? 格列美脲与磺脲类受体几亚单位结合? 格列奈类药物的作用? VADT、ACCORD、ADVANCE研究结果提示不应忽视什么? 老年糖尿病不应推荐的药物?哪个药物属于第三代磺脲类药物? 格列美脲最大剂量是多少可降低糖化血红蛋白?磺脲类和格列奈类药物概述一磺酰尿类的药物的发展史导读：三代的磺脲类药物由于它的分子结构有一些差别，导致了降糖疗效以及不良反应的差异，怎样在临床上安全使用磺脲类的药物呢?1 1955 年，磺酰脲（sulphonylurea, SU）类降糖药问世对氨苯磺酰丁脲（carbutamide），但由于其毒性作用大而被淘汰。
2 1956年，第一代的SU 类口服降糖药——甲苯磺丁脲、氯磺丙脲) 。
3 1966年第二代:格列本脲、格列齐特、格列喹酮、格列吡嗪等新剂型。
4 第三代1997年，被称为新一代磺脲类降糖药的格列美脲研制。
二磺酰脲类降糖药物的结构差异1、磺脲类的药物包括甲磺丁脲，格列丙嗪，格列苯脲，格列美脲这几类的药物，它有一个共同的结构是具有磺酰脲基团，另外它还有一个苯甲酰基团，在这些结构中有一些微小的分子差异，导致了它可以与受体的结合或解离，在临床上也可以观察到降糖的疗效及不良反应有显著性的差异，这主要是三代磺脲类药物之间在结构上的变异，其次还有一个机制上的变异。
我们以第三代的磺脲类的药物格列美脲为例来看一下结合的机制上有什么样的差别。
第三代的磺脲类药物磺脲类受体的结合与传统的磺脲类药物不同，它结合的部位是磺脲类受体的65kd亚单位，而传统的磺脲类药物它是在140kd亚单位来结合的，这个65kd 的亚单位由于分子量比较小，就导致了格列美脲与磺脲类受体结合的速度比较快，同时它也可以迅速的解离，这一点就适应了我们在降糖上需要的快速降糖以及减少低血糖发生的作用。
2型糖尿病治疗的常用药物
中效胰岛素 低精蛋白锌胰岛素， NPH： 诺和灵® N 长效胰岛素 鱼精蛋白锌悬浊液: PZI 长效胰岛素类似物 : 诺和平（地特胰岛素） 来得时 （甘精胰岛素）
药名
普通胰岛素
来源
动物
作用 作用开始 高峰作 药效持续 类型 （h） 用（h） （h）
短效 0.5--1
2--4
5--7
诺和灵R 优泌灵R
180
240
胰岛素 (pmol/L)
正常人
2000 1750 1500 1250
1000 750
500 250
0 0 30 60 90 120 150 180 210 时间 (min)
Mean ± SE; N=18. Nauck MA, et al. J Clin Invest. 1993;91:301-307.
4--12 24 4--12 24
特慢锌胰素
动物
长效 4--8
18--24 36+
鱼精蛋白锌胰岛素 30R诺和灵 30R优泌灵
动物
长效 4--8
基因合成 预混 1--2
基因合成 预混 1--2
12--24 36+
2--8
24
2--8
24
新型糖尿病治疗药物
肠促胰岛素效应
－口服葡萄糖和静脉注射葡萄糖的效应比较
否 否 否 否 是 是
肠促胰岛素的效应在2型糖尿病患者中减弱 在2型糖尿病患者中GIP水平正常甚至略微升高，
但其作用很小
GIP的促胰岛素分泌作用的减弱可能是遗传因素和环境因素共同作用引起的
相反，2型糖尿病患者中，GLP-1水平降低，但其 作用未受损
因此开发提高GLP-1 水平的药物具有重要的临床意 义
2023年格列本脲片行业市场调查报告
2023年格列本脲片行业市场调查报告市场调查报告一、市场概述格列本脲片属于尿液酸排泄酶抑制剂，主要用于治疗高尿酸血症和痛风。
随着生活水平的提高和饮食结构的变化，高尿酸血症和痛风患者逐年增加，格列本脲片市场潜力巨大。
二、市场规模格列本脲片市场规模从2016年至2021年呈逐年增长趋势。
根据统计数据显示，2016年格列本脲片市场规模为XX亿元，到2021年预计达到XX亿元。
市场规模的增长主要受益于高尿酸血症和痛风患者的增加以及格列本脲片的疗效和安全性得到了广泛认可。
三、市场竞争格局目前，格列本脲片市场竞争主要集中在国内外几家知名制药企业之间。
其中，国内市场占有率最高的企业为XX药业，其拥有XX%的市场份额。
其他竞争对手包括XX 药业、XX药业等企业，它们凭借着先进的技术和良好的品质在市场上占据了一定的份额。
四、市场发展趋势格列本脲片市场未来发展的主要趋势有以下几点：1. 创新研发：为了提高格列本脲片的疗效和安全性，制药企业需要不断进行创新研发，开发新的药物配方和治疗方案。
2. 营销策略：市场竞争激烈，制药企业需要采取差异化的营销策略来吸引患者和医生的关注，例如开展宣传活动、提供优惠政策等。
3. 市场拓展：市场规模增长的空间巨大，制药企业应该积极拓展市场份额，开拓新的销售渠道和合作伙伴。
4. 制度完善：政府应该加强行业监管，完善相关制度，促进市场的健康发展。
五、市场问题与对策综上所述，格列本脲片市场存在以下问题：1. 市场竞争激烈，企业利润空间有限。
解决办法是通过创新研发和差异化营销来提升产品附加值，增加市场份额。
2. 市场份额集中在少数企业手中，市场竞争不够充分。
解决办法是加强市场监管，鼓励更多企业进入市场竞争，提高市场竞争的激烈程度。
3. 部分患者对格列本脲片的疗效和安全性缺乏了解，使用率较低。
解决办法是加强宣传和教育，提高患者对格列本脲片的认知度和接受度。
六、市场前景展望随着高尿酸血症和痛风患者的不断增加，格列本脲片市场前景十分广阔。
格列本脲
降血糖药。
密闭保存。
格列本脲片。
药品简介
0 1
药理作用
0 2
药代动力学
0 3
适应症
0 4
用法用量
0 6
不良反应
0 5
注意事项药物的相互作用Fra bibliotek副作用中毒
该品通过刺激胰岛β细胞释放胰岛素，其作用强度为甲磺丁脲200倍，因此所用剂量明显减少。同甲苯磺丁 脲，但降糖作用较强。①促进胰腺胰岛B细胞分泌胰岛素，先决条件是胰岛B细胞还有一定的合成和分泌胰岛素的 功能；②通过增加门静脉胰岛素水平或对肝脏直接作用，抑制肝糖原分解和糖原异生作用，肝生成和输出葡萄糖 减少；③也可能增加胰外组织对胰岛素的敏感性和糖的利用（可能主要通过受体后作用），因此，总的作用是降 低空腹血糖与餐后血糖。该品主要经肝脏代谢，24h内从尿中排出50%，作用可持续15～24h。
格列本脲是一种降血糖，适用于单用饮食控制疗效不满意的轻、中度Ⅱ型糖尿病,病人胰岛β细胞有一定得分 泌胰岛素功能,并且无严重的并发症。
药典标准
来源 性状
鉴别 检查
含量测定 类别
贮藏 制剂
本品为N-[2-[4-[[[(环己氨基)羰基]氨基]磺酰基]苯基]乙基]-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺，按干燥品计算， 含C23H28ClN3O5S不得少于99.0%。
格列本脲（优降糖、达安疗）为第二代口服磺脲类降糖药中作用时间最长，降糖作用最强的一种，是D-860 的100倍。口服吸收，作用持续时间约16～24h。本品较易发生低血糖反应，可有局部及全身变态反应，故宜从小 剂量开始。一般剂量是2.5～10mg，早餐后一次服用。不良反应和处理要点同甲磺苯丁脲的相关内容。
“传统”磺酰脲类药物
“传统”磺酰脲类药物作者：杨幼青来源：《上海医药》2009年第07期磺酰脲类药物于上世纪50年代开发并应用于临床。
第一代的磺酰脲类药物代表为甲苯磺丁脲(D860)；第二代磺酰脲类药物有格列齐特、格列毗嗪、格列喹酮和格列本脲等。
第一代和第二代磺酰脲类药物常统称为“传统”磺酰脲类药物。
上世纪90年代后上市的格列美脲属第三代磺酰脲类药物。
磺酰脲类药物的降血糖作用主要来自其能刺激B细胞分泌胰岛素。
所以，接受磺酰脲类药物治疗的患者应有一定的胰岛功能和胰岛素敏感性，否则不可能获得降血糖效果。
磺酰脲类药物的降血糖效力在目前所有降血糖药物中是比较强的。
传统磺酰脲类药物的应用已有半个多世纪的历史。
很多临床试验均显示，传统磺酰脲类药物能够降低1.5％～2.0％的糖化血红蛋白(HbA1c)值。
相比之下，双胍类药物可将HbA1c值降低1.5％～2.0％；格列酮类药物可将HbA1c值降低1.0％～1.5％；格列奈类药物和α-糖苷酶抑制剂可将HbA1c值分别降低1.0％～1.5％和0.5％～1.0％。
糖尿病治疗的主要目的是把患者的血糖水平降下来，并控制在理想或良好范围内，进而控制、减少和延缓糖尿病相关并发症的发生。
UKPDS研究指出，每降低1％的HbA1c值，糖尿病相关的任何事件危险减少12％，心肌梗死、脑卒中危险减少16％，微血管事件危险减少21％～25％。
因此，降血糖治疗时不仅要关注空腹血糖和餐后血糖水平，更要重视HbA1c值并减少血糖水平的波动性。
磺酰脲类药物治疗能够减低糖尿病患者的血糖水平，故具有保护脏器以及预防和减少糖尿病相关并发症的作用。
磺酰脲类药物的降血糖作用是肯定的，其安全性通常也好。
1)低血糖症。
任何降血糖药物治疗都有可能发生低血糖症，重要的是如何避免低血糖症特别是严重低血糖症事件的发生。
磺酰脲类药物发生低血糖症事件的概率按从大到小顺序排列为格列本脲>格列齐特>格列毗嗪>格列喹酮，即格列喹酮和格列吡嗪发生低血糖症的可能性较小，同时严重低血糖症少见。
磺脲类降糖药
缺血预适应现象
磺脲药物对SU受体的选择性
磺脲类药物受体存在的部位
SUR1心脏
SUR2B/Kir 6.2 血管平滑肌
From Lebovitz HE. Diabetes Rev. 1999;7:139-153. Ashcroft FM, Gribble FM. Diabetologia. 1999;42:903-919.
缺血和缺氧状态下开 放
缺血和缺氧状态下开 放
1. 减少心肌耗能 2. 潜在心律失常
缺血预适应
血管扩张
Lebovitz HE. Diabetes Rev. 1999;7:139-153. Ashcroft FM, Gribble FM. Diabetologia. 1999;42:903-919.
From Gross GJ, Fryer RM. Circ Res. 1999;84:973-979. Murry CE, Jennings RB, Reimer KA. Circulation. 1986;74:1124-1136.
O’Rourke B. Circ Res. 2000;87:845-855.
KATP的结构
KATP的结构
KATP由SURx和Kir6.x按1:1构成四聚体的功 能单位，即（SURx/Kir6. x）×4
无选择性结合：如格列本脲和格列美脲 高选择性结合：如格列齐特、甲苯磺丁脲
磺脲类药物应用专家共识
・附录・磺脲类药物应用专家共识 【摘要】 磺脲类药物是一类最早发现和广泛应用的口服降糖药物。
经半个多世纪的研究与发展,磺脲类药物,尤其是新开发的药物和剂型,降血糖效果良好,低血糖反应及其它不良反应较少。
本文对磺脲类药物及其降血糖机制,各种磺脲类药物的药理特点,磺脲类药物治疗对微血管病及心血管事件的影响进行了深入的讨论。
目前已知,2型糖尿病是由于遗传缺陷和后天多种环境因素共同导致的胰岛素分泌缺陷和胰岛素生物效应降低,继而引起以高血糖为主要特征的一组代谢性疾病。
治疗2型糖尿病的新药也随着对此病发病机制、病理生理认识的深入而相继出现[1]。
磺脲类药物是发现最早和使用最广泛的口服降糖药物。
考虑到中国患者明显肥胖、胰岛素抵抗为主者较少以及药物的价格因素,磺脲类药物非常适合中国国情。
近年来磺脲类药物的新品种、新剂型不断出现,例如每天一次的控释片、缓释片的出现,既降低了服用剂量,又方便了患者服用。
以下主要就磺脲类降糖药的种类、作用特点、分子机制、降糖效果及安全性等方面做一综述。
一、磺脲类药物的发展历史历史上曾两次发现磺胺类药物的降糖潜能。
1942年法国Mont pellier大学内科医师Janbon观察到伤寒症患者在用一种磺胺抗菌药治疗时出现严重低血糖反应,同校的药理学家Loubatieres随即进行了基础研究,发现磺胺类药物使狗的血糖水平下降,但切除胰腺后再给予磺胺类药物,血糖却没有下降,提示此类药物需要经过胰岛来发挥作用。
1955年Franke和Fuchs 在试验一新型改良磺胺(Carbuta m ide)时发现该磺胺药能导致震颤、出汗等低血糖反应。
1955年至1966年间第一代磺脲类降糖药经研制被用于临床,它们包括甲磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋磺己脲。
1966年以格列本脲为代表的第二代磺脲类药物先后被发现并广泛使用至今,它们包括格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮、格列波脲、格列美脲。
第一代磺脲类药物与第二代磺脲类药物比较,前者对磺脲类受体(S UR)的亲和力低,脂溶性差,细胞膜的通透性差,需口服较大剂量(数百～数千毫克)才能达到相同的降糖效果;另一方面,第一代磺脲类药物氯磺丙脲相对于第二代磺脲类药物,其所引起的低血糖反应及其他不良反应的发生率高,因而现在第一代磺脲类药物临床使用较少。
您该如何选择磺脲类降糖药
您该如何选择磺脲类降糖药?作者：于棉荣来源：《糖尿病新世界》2009年第10期2型糖尿病是遗传、环境等多种因素共同导致的胰岛素分泌缺陷和胰岛素效应降低,继而引起的以高血糖为主要特征的疾病。
中国患者较少像欧美患者那样以明显肥胖、胰岛素抵抗为主要特点,因此磺脲类药物应用于治疗无论是单用还是联合用药,都是疗效明确、经济适用的。
磺脲类药物发展趣史磺脲类药物的发展有一段有趣的历史。
1942年,法国内科医生观察到,伤寒症患者在用一种磺胺类抗菌药(一种与磺脲类化学结构近似的药物)治疗时出现严重的低血糖,药理学家随即研究发现磺胺类药物可使实验动物的血糖水平下降,但若切除动物的胰腺后再给予磺胺类药物,血糖则不下降。
此后10年,研究者不断试验,研制出第一代磺脲类降糖药物(甲苯磺丁脲、氯磺丙脲等)并用于临床。
您该选择哪种磺脲类药物?1966年,以格列本脲为代表的新一代磺脲类药物先后被发现,之后相继研发出许多新品种和新剂型,使磺脲类药物在提高安全性、降低副作用等方面不断改进。
由于磺脲类药物品种众多,各种磺脲类药物的药动学、药效学、不良反应等诸多方面均存在差异,因此必须充分了解各种药物的不同特点,结合患者年龄、病程、肝肾功能、服药依从性等具体情况,选择合适的药物。
甲苯磺丁脲:D860作为第一代磺脲类药物,胃肠吸收快,2～4小时达到高峰,半衰期4～6小时,作用持续时间6～12小时。
每日3次。
老年人及肝肾功能不全者禁用。
现已逐渐被第二代磺脲类药物取代。
格列苯脲:优降糖是最早应用于临床的第二代磺脲类药物,是目前降糖效果最强、作用持续时间最长的一种磺脲类降糖药。
口服20～30分钟起效,高峰2～6小时,半衰期10～16小时,作用持续时间长达24小时。
优降糖主要在肝脏中代谢,其代谢产物50%经肾脏排出。
最常见的副作用是低血糖,严重时可致死。
每日1～3次。
服用本药一定要从小剂量开始,逐渐加量,根据空腹及餐后2小时血糖调整用药剂量。
年龄在70岁以上或有肝肾功能不全的患者不宜服用,以防因药物蓄积而引起严重低血糖。
2024年格列本脲片市场发展现状
2024年格列本脲片市场发展现状格列本脲片是一种口服降糖药物，属于二甲双胍类药物，被广泛用于治疗2型糖尿病。
在糖尿病人群中，格列本脲片具有降低血糖、改善胰岛素抵抗、减少肝糖原生成等作用。
市场规模格列本脲片市场规模庞大，随着世界范围内糖尿病患者数量的增加，需求量也随之增长。
据市场研究机构统计，2019年格列本脲片全球市场规模达到XX亿美元，预计在接下来的几年内将继续保持较高的增长率。
行业竞争格局目前，格列本脲片市场存在多家知名制药企业参与竞争，各家企业通过不同的营销策略和产品特点来争夺市场份额。
其中，默沙东、拜耳、辉瑞等跨国制药公司是格列本脲片市场的主要竞争者，它们在研发能力、生产工艺、品牌影响力等方面具有一定的优势。
此外，还存在一些国内制药企业，如恒瑞医药、信立泰等，它们也在通过不断提高产品质量和降低价格来争夺市场份额。
市场发展趋势1. 新产品的研发和上市为了满足市场需求，制药企业不断进行新产品的研发，并将其快速推向市场。
近年来，格列本脲片市场涌现出多个新药物，如二甲双胍的增强型格列本脲片和缓释型格列本脲片等。
这些新产品通过改良配方、提高药效以及减少副作用，进一步拓宽了市场需求。
2. 多品种、多规格的格列本脲片供应随着市场竞争的加剧，制药企业逐渐扩大产品线，投入更多资源来生产不同规格和剂型的格列本脲片。
这样做的目的是满足不同消费者的需求，提高产品的市场竞争力。
3. 全球市场的拓展目前，格列本脲片主要销售市场集中在一些发达国家，如美国、德国和日本等。
然而，随着全球糖尿病患者数量的增加，对于格列本脲片的需求也在逐渐增加。
因此，制药企业开始将目光投向更多的发展中国家，通过市场拓展来实现增长。
4. 互联网渠道的突破随着互联网的兴起，电子商务对于制药行业的影响越来越大。
格列本脲片企业逐渐意识到通过互联网销售可以扩大市场份额，并且减少了传统销售渠道的成本和时间。
因此，格列本脲片企业正在积极开展在线销售业务，提高产品的知名度和市场占有率。
磺脲类药物
磺脲类药物发展史摘要：磺脲类药物是发明最早、使用最广的降糖药，主要通过促进胰岛素分泌而发挥作用，本文通过对磺脲类药物的发展历程的回顾和临床应用和不良反应的思考以及对药物新的发展进程关注，使我们对磺脲类药物有专业性及深入性的认识。
（一）发展历史1942年，法国内科医生Janbon用一种磺胺抗菌药治疗伤寒病患者时，发现病人有低血糖反应，于是联合药理学专家对此展开了研究，证实磺脲类药物能通过胰腺发挥降糖作用。
1955年，首次报道了一种可用于治疗糖尿病的磺脲类衍生物——对氨苯磺酰丁脲，但是该药由于毒性作用太大而未在临床应用，此后对此药的化学结构作了改动。
1956年，推出了第一代磺脲类降糖药——甲磺丁脲，又称D-860，并用于临床治疗。
在其后至今的半个世纪里，科学工作者不断探索研究，进行了无数次的试验和改进，相继研制开发出第二代、第三代磺脲类药物。
（二）作用机制磺脲类药物主要降糖作用机制是刺激胰岛素分泌，通过与胰岛B细胞上的受体结合，经过一系列反应，使胰岛素释放。
近代磺脲类药物体外实验研究发现，磺脲类药物不仅在胰内起作用，还有许多胰外降糖作用，如增加胰岛素对肌肉和脂肪组织碳水化合物转运的作用；加强胰岛素介导的肌肉、脂肪组织对葡萄糖的摄取和利用；加强肝脏胰岛-素的作用，抑制肝糖产生；减少胰岛素在肝脏中的降解等。
这些胰外作用机制可增加外周组织摄取葡萄糖，从而改善外周组织对胰岛素的敏感性，有利于改善患者的胰岛素抵抗和降低空腹高血糖。
（三）临床应用通过广泛的临床实践，磺脲类药物的应用不断有新发现。
第一代：上个世纪50年代开始用于临床，有甲磺丁脲(D－860)和氯磺丙脲等。
但目前临床已很少选用。
第二代：上个世纪60年代开始用于临床，包括格列苯脲、格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮等。
格列苯脲(优降糖)：降糖作用为D-860的200倍，在口服降糖药中最强。
每片为2．5毫克，一般用量为每日2．5～10毫克，每日最大量一般不超过10毫克。
格列本脲PPT课件
糖尿病与心脑血管疾病密切联系
• HbA1c每降低1％，可使心肌梗死发生的 危险性降低14％、发生心衰的几率降低 16％、发生脑卒中的几率降低12％、发 生微血管病变的几率降低37％、外周血 管病相关的截肢或死亡危险性降低43％ • 因此，严格控制血糖对于糖尿病患者十 分重要。
2型糖尿病发生新机制
HbA1C和C肽
HbA1C的合成速度与近几个月血糖平均浓 度成正比。（标准指标） • 正常人：胰岛素原分泌<胰岛素； • T2DM：胰岛素原分泌>胰岛素； • RIA无法区分胰岛素原及胰岛素， 胰岛素实际结果<检测结果； C肽更为准确反映胰岛素水平。
胰岛素的作用
Effects of insulin
通过激活受体亚单位TYROSIN激酶活性，启动激酶和磷酸 酶级联反应，激活促分裂原-活化蛋白激酶（MAPK），激活 核转录因子，诱导参与细胞生长和中间代谢的基因表达
Insulin action. (a) The insulin receptor is a heterodimeric transmembrane receptor consisting of two a and two b subunits. The intracellular portions of the b subunits contain tyrosine kinase activity. (b) Insulin receptor stimulation leads to phosphorylation of multiple intracellular signaling molecules. Phosphorylation of tyrosine kinase residues on intracellular kinases leads to activation of serine/threonine kinase cascades. Phosphorylation of phospholipase C (PLC) leads to intracellular Ca2+-mediated signaling events. (c) Intracellular signals cause translocation of glucose transporters from an
促泌剂的过去、现在、未来
格列苯脲 诺和龙 格列美脲
格列美脲 格列苯脲
次研究为空腹成年wistar大鼠 / 不同剂量下120分钟的血糖 人常用剂量1：诺和龙0.5-2mg/ac，格列苯脲5-20mg/d，格列美脲1-8mg/d
1、SFDA药品说明书
葡萄糖 （mmol/L）
3.00
2.00 0 0.003 0.01 0.03
同时针对PPG和FPG的降糖是重要的血糖达标策略
期望HbA1C<7%时
• • 针对PPG进行治疗与低血糖的风险增加不相关； 然而仅仅针对FPG进行治疗往往会增加低血糖的风险
HbA1C接近达标时，降低PPG对降低HbA1c • 的效果是降低FPG的两倍
• 餐后血糖是心血管独立危险因素
2007年
ED50：半数有效量
剂量（mg/kg）
0.10
0.30
1.00
3.00
10.00
诺和龙全面控制血糖
HbA1c
PPG
FPG
1 Sheehan MT.et al. Clinical Medicine & Research 2003;1(3): 189-200 2 Johansen OE, et al. Am J Cardiovasc Drug2007;7(5):319-335
血糖存在记忆效应
心梗
1.4 1.2 Hazard Ratio 1.0 0.8 0.6 0.4 1997
传统治疗组 186 SU-胰岛素组 387
全因死亡
P=0.052 P=0.01 1.4 1.2 Hazard Ratio 1.0 0.8 0.6 1999
212 450
P=0.44
降低16%
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第三代：格列美脲
药物产品
格列苯脲胶囊：
其作用较甲苯磺丁脲强100倍。口服后30分 钟出现作用，持续约16～24小时。易从胃肠道 吸收，血浆蛋白结合率高。t1/2约为10h。几 乎均由肝脏代谢，主要代谢物降糖活性较弱。 约50%代谢物从尿中排泄，另外50%经胆汁排 入粪便。适应症同甲苯磺丁脲。但降糖作用强 250～500倍，易产生低血糖反应。
第一代磺脲类降糖药
磺胺类抗生素的降糖作用被发现后不久，氨 磺丁脲、甲苯磺丁脲等第一代磺脲类降糖药便相 继问世，作为非胰岛素注射控制血糖的新治疗模 式，第一代磺脲类药物曾经被广泛使用。然而， 多年的临床应用表明，由于其与磺脲类受体亲和 力低，脂溶性差，细胞膜通透性不强等缺陷，常 需口服较大剂量才能发挥降糖作用。
药物的相互作用
该品不宜与水杨酸类 、磺胺类、普萘洛尔、单 胺氧化酶抑制剂、青霉素 、丙磺舒、保泰松、吲哚 美辛、双香豆素类抗凝血 药、甲氨蝶呤等合用，合 用会增强降血糖的作用， 引起低血糖反应。
小结
从磺脲类降糖药发现至今已有近60年，现其已经成 为口服降糖药中种类最丰富的一员，在口服降糖药中亦 占有举足轻重的地位。随着新一代药物的研发，其不良 反应、降糖效果、药代动力学均在不断改进，现仍作为 2型糖尿病患者控制血糖的一线用药。然而，发展至今 ，磺脲类药物仍未完全摆脱低血糖等不良事件的困扰； 在血糖控制方面，还不能达到较好的模拟正常胰岛素生 理分泌模式的目标，因此，进一步开发更为完善的新一 代磺脲类降糖药，将对糖尿病患者血糖控制达标做出更 多的贡献 。
1966年以格列本脲为代表的 第二代SUs被成功合成，之后格 列吡嗪、格列齐特、格列喹酮等 被陆续合成，并先后应用于临床 治疗2型糖尿病至今。
至上世纪90年代，格列美脲的成功研 发标志着新一代SUs的诞生，现已广泛 地用于2型糖尿病的临床治疗。
磺脲类降糖药的发展
随着磺脲类药物降糖药作用的发现，糖尿病治疗 进入了口服给药方式控制血糖的时代，经过半个多世 纪的发展，磺脲类降糖药已经发展成为种类众多，应 用最为广泛的降糖药物之一。磺脲类降糖药亦经历副 作用多、用药安全性差的第一代，到种类众多、应用 广泛的第二代，目前，以格列美脲为代表的第三代口 服降糖药亦已普遍使用，其用药安全性、作用方式均 发生了巨大改进。
格列苯脲
中文名称：格列苯脲
中文别名：优降糖；达安疗 ；达安宁；乙磺己脲；优格 鲁康；氯磺环己脲；
英文名称：Glibenclamide
英文别名：glybenclamide; glyburide usp; Glibenclamide; Glyburide;
CAS号：10238-21-8
发现史
1942年，法国蒙彼利埃大学医院感染科 医生Janbon在应用磺胺药物治疗斑疹伤寒时 ，偶然发现某些患者可出现严重的低血糖反应 ，从而开启人们对磺胺药物可能存在降低血糖 的化学结构的认识。随后，第一个SUs，即 VK 57 或2254 RP由人工合成，随之进行的 动物实验证实SUs具有降低血糖的作用。
同时还发现，由于第一代磺脲类药 物作用时间及用药剂量的难控制性，频 发发的低血糖反应成为其进一步普及使 用的主要障碍。以往的病例研究显示， 第一代磺脲类药物可引起肝衰竭，部分 患者使用中出现严重的胃肠道反应；氯 磺丙脲还可引起由酒精诱发的严重皮肤 潮红，大剂量服用可导致胆管性黄疸等 。由于第一代磺脲类药物降糖作用弱、 不良反应严重等特点，目前临床上已较 少使用。
此外，第二代磺脲类药物还具有众多的降糖以外的作 用，如格列吡嗪、格列齐特可降低血液粘稠度，减少血 小板凝聚性，改善凝血及纤溶功能，在控制血糖的同时 对减缓糖尿病视网膜病变及糖尿病早期肾脏病变等微血 管并发症的发生有积极地作用。
第三代磺脲类降糖药
与第一、第二代磺脲类药 物结合受体140kDa蛋白的模 式不同，以格列美脲为代表的 第三代磺脲类药物通过受体 65kDa蛋白而发挥作用，后者 分子量较小，有利于受体-配 体的迅速结合与解离。
格列美脲的优越性
1、对胰岛β细胞的选择性明显优于格列 苯脲等第二代磺脲类药物，规避了部分 第一、第二代磺脲类药物所致的阻碍心 肌“缺血预适应”所导致的心功能的恢 复受损、心肌梗死面积增加等副作用。
2、具有抗氧化作用，改善胰岛β细胞功能， 延缓糖尿病发病进展。
3、具有双重降糖机制。格列美脲作为胰岛素 促泌剂的同时，还有显著的胰岛素增敏效应 ，发挥其胰外降糖作用。
1955年，德国Franke及Fuchs发现了具 有降低血糖作用的氨磺丁脲（Carbutamide ， BZ55），但是因副作用太大而未能获得 广泛临床应用。
1956年他们成功合成了成功用于临床2 型糖尿病的治疗的第一代SUs，甲苯磺丁脲 （Tolbutamide， D860），从此开始了 SUs治疗糖尿病的新时代。
药理作用
格列苯脲通过刺激胰岛β细胞释放胰岛素，其 作用强度为甲磺丁脲200倍，因此所用剂量明显 减少。同甲苯磺丁脲，但降糖作用较强。
①促进胰腺胰岛β细胞分泌胰岛素，先决条 件是胰岛B细胞还有一定的合成和分泌胰岛 素的功能
②通过增加门静脉胰岛素水平或对肝脏直接作用， 抑制肝糖原分解和糖原异生作用，肝生成和输出 葡萄糖减少；
③也可能增加胰外组织对胰岛素的敏感性和糖的利 用（可能主要通过受体后作用），因此，总的作 用是降低空腹血糖与餐后血糖。该品主要经肝脏 代谢，24h内从尿中排出50%，作用可持续15～ 24h。
格列苯脲生理性促胰岛素分泌
ATP 结合位点 KA+TP
Ca2+
格列苯脲结合位点
细胞膜 去极化 Ca2+
Kramer W, et al. Biochim Biophys Acta. 1994;1191(2):278-90
格列苯脲片： 该品为降血糖药。
副作用
格列苯脲又叫优降糖，是一种降糖效果明显的西药 ，但是由于副作用也比较明显，因此许多患者不适合服 用这种口服降糖药。尤其是在不知情的情况下服用格列 本脲更是非常危险的。长期大量地服用格列本脲，最终 会造成病人的低血糖和肾病，甚至导致死亡。另外，诱 导患者服药时不需要控制饮食，也会导致病人死亡。 正确的治疗方法是患者必须严格控制饮食，同时在医生 的指导下科学用药。
第二代磺脲类降糖药
与第一代相比，第二代 磺脲类降糖药具有降糖作用 强、不良反应少，失效率低 等优势。格列苯脲是最早应 用于临床的第二代磺脲类药 物，其降糖效果强、半衰期 长，因而在临床使用中仍频 发低血糖；由于主要通过肾 脏排泄，故其使用受到了患 者年龄和肾功能的限制。
此后，第二代磺脲类药物进一步的发展，其药物作 用方式、代谢方式，以及药物相互作用均得到不断的改 进，如格列吡嗪及格列喹酮因具有较短的半衰期，较低 的低血糖发生率；格列吡嗪及格列齐特有改善胰岛素早 期时相分泌的作用，因而被用作餐时调节剂；而格列喹 酮更因较低的肾脏排泄率，使得肾功能欠佳患者亦可选 择口服药控制血糖。