端粒与衰老

端粒与衰老

摘要

众所周知，端粒是染色体两端的“保护帽”，能够起到某种抗癌作用，并与人体衰老现象有所联系，但其完整的生物学上的机理仍然还没有弄清楚。端粒酶是一种合成和延伸端粒的核糖核蛋白。端粒具有重要的生物学功能：①保护染色体不被核酸酶降解；②防止染色体相互融合；③为端粒酶提供底物，解决DNA 复制的末端隐缩，保证染色体的完全复制；④决定细胞的寿命。正常细胞内检测不到端粒酶活性, 因此, 正常细胞分裂次数是有限的, 不能无限增殖。衰老不仅仅是生长不可逆的停滞，而且涉及到功能的改变；衰老细胞分泌的细胞因子可能会引起组织功能和统一性的下降，这是端粒功能异常通过细胞衰老造成的影响，端粒与端粒酶同衰老是密不可分的。此外，在约85%的肿瘤细胞中检测到了端粒酶活性，这表明端粒系统（端粒、端粒酶）同癌症之间也存在相关性。随着对端粒和端粒酶研究的不断深入 ,发现端粒系统与衰老、肿瘤有密切关系。如果抑制端粒酶的活性 ,就可以使癌细胞停止分裂增殖 ,达到抗癌目的；若激活端粒酶 ,就可以增加细胞分裂次数 ,从而延长寿命。

关键词

端粒端粒酶衰老肿瘤

1、端粒及其两面性

端粒是短的多重复的非转录序列（TTAGGG）及一些结合蛋白组成特殊结构，端粒是短的多重复的非转录序列（TTAGGG）及一些结合蛋白组成特殊结构，除了提供非转录DNA的缓冲物外，它还能保护染色体末端免于融合和退化，在染色体定位、复制、保护和控制细胞生长。细胞分裂次数越多，其端粒磨损越多，逐渐越短。

然而，端粒所起的作用决非想象中的那么简单。例如，端粒变短是一个喜忧参半的结果：它可延缓癌细胞分裂的速度，但同时也阻碍了自然组织的修复过程———无论是在人体或小鼠体内，较短的端粒意味着疾病的产生和机体的衰老。DNA 的每一次复制过程，都会导致染色体变短，在端粒变得极短之时，就可能对一些重要的DNA 序列造成破坏，并可能导致细胞修复机制出错，将受损的染色体末端误认为受损的DNA 链，而将其两端融合起来。由于染色体损伤有可能促使细胞生长失控，人们因此会认为严重受到侵蚀的端粒也可能会产生同样的风险。

2、端粒与衰老

研究证明，端粒与细胞寿命的控制密切相关。人类端粒长度大约2~15 kb，由于存在末端复制问题，DNA每复制1次，端粒DNA就会丢失50~200bp，随着细胞分裂次数的增加，端粒DNA也在进行性地缩短，当缩短到一定限度后，便不能维持染色体的稳定，使细胞失去了分裂增殖能力而衰老死亡，这种缩短就是衰老的标志。因此，端粒也被称为细胞的“生命钟”。

衰老是生物在生命过程中整个机体形态、结构和功能逐渐衰退的综合现象。关于衰老的学说有多种，其中端粒学说由Olovnikov提出，认为在细胞分裂的过程中，端粒起缓冲作用，但是当端粒缩短到一定程度就会失去缓冲作用，从而导致细胞衰老。目前认为，端粒长度随着细胞分裂逐渐缩短，当它缩短到一定长度，亦即在端粒长度缩短到可能造成基因损伤前，细胞自身的检测系统被激活，启动终止细胞分裂的信号，激发细胞周期p53或Rb关卡，从而使细胞周期停止，进入第一死亡期M 期。倘若使p53或Rb失活以阻断M 期，细胞将继续倍增20～40代，同时端粒进一步丢失，直到发生DNA损伤，出现染色体融合、细胞危机，即进入第二死亡期M 期。此时大部分细胞死亡，只有极少细胞激活端粒酶发生逃逸，成为永生化细

胞H

端粒随着岁月流逝不断缩短的事实表明，端粒长度在某种意义上记录了生物体的生理年龄，就像树木的年轮一样。然而，从事端粒研究工作的科学家告诫道，这种解释有些过于简单化。“有明确的证据表明，端粒不是衰老的唯一决定性因素，”2009 年度诺贝尔医学奖获得者格雷德说，“导致衰老可能有五种、六种，甚至七种不同的途径，端粒在衰老过程中只是起到了其中的一部分作用。

3、端粒酶与衰老

端粒酶(telomerase) 是一种以自身RNA 为模板, 将端粒DNA 合成至染色体的核糖核蛋白复合物(ribo nucleoprotein, RNP) 。端粒长度的维持需要端粒酶的激活。1985 年, Blackbum 和Greider 首度在四膜虫体内发现了端粒酶的存在。端粒酶由三个亚单位组成: ( 1 ) 端粒酶反转录亚单位( hTRT ) ; (2) 端粒酶RNA (hTRNA) ; ( 3) 端粒酶相关蛋白( hTRPl、hTRP2、TLP 或TPl) 。其中, hTRNA被认为是端粒酶用来延长端粒的模板。该基因由450 个核苷酸组成, 其中包含模板序列5cCUAACCCUAAC3c, 与人端粒序列(TTAGGG)n 互补。若该模板发生变化, 则将导致端粒酶的功能发生改变, 致使端粒不断缩短。hTRPl 和hT RP2分别是端粒酶的调节和催化亚单位。此外, 端粒酶的活性调节还涉及癌基因、抑癌基因( P53、RB、c-myc等), 细胞分化和细胞周期等。

端粒的长度是由端粒酶决定的。正常人的体细胞经多次分裂后 ,端粒缩短 ,但如果在端粒缩短的同时 ,激活端粒酶 ,就能以自身的模板合成端粒 ,以弥补端粒的缺损 ,维持染色体的稳定性 ,使细胞免于衰老死亡而获得生存 ,发展成为“永生细胞”。

衰老的调节还有赖于端粒酶对端粒的调控，以及端粒和端粒酶的联合作用。端粒酶能够以自身的RNA提供模板，维持端粒的结构和长度。如果在正常体细胞中重建端粒酶活性，就可维持细胞的端粒长度，延缓细胞的衰老。Bodnar AG等“将编码了人类端粒酶催化亚基的载体转染到视网膜色素上皮细胞和包皮成纤维细胞这两种端粒酶表达呈阴性的正常人类细胞中，结果发现端粒酶表达呈阴性的细胞的端粒缩短、细胞衰老，而端粒酶表达呈阳性的细胞的端粒伸长，细胞分裂旺盛，作为生物衰老标记物的β一半乳糖苷酶的活性降低。同时值得注意的是，端粒酶表达呈阳性的细胞有正常的核型，而且这些细胞的寿命超出正常细胞的寿命至少4JD倍。Davis T等“引研究发现，Werner综合征患者的端粒长度与他们的衰老程度相对应，端粒越短，患者的衰老程度越严重。如果增强Wemer综合征患者成纤维细胞的端粒酶活性，就可以延长细胞寿命，控制衰老的进程。

4、端粒酶与肿瘤

端粒酶与恶性肿瘤的关系非常密切。研究发现，在人类许多正常体细胞中检测不到端粒酶活性，而几乎所有的人类恶性肿瘤细胞中的端粒酶均呈现活性。人端粒酶催化亚单位mRNA 在大多数正常体细胞中不表达，但在原发性肿瘤、癌细胞系中却高表达。同时，有报道称大多肿瘤细胞在繁殖过程中由于端粒酶的作用而端粒不缩短，因此肿瘤细胞的繁殖永无休止。许多人认为，端粒酶的异常激活是细胞癌变的重要一步

肿瘤是一种体细胞遗传病，人们很早以前就把目光集中到遗传物质的载体——染色体上。通过研究染色体在肿瘤形成中的变化，不少学者发现人恶性肿瘤细胞中染色体的端粒酶的活性均不同于正常体细胞；在许多正常体细胞中检测不到端粒酶活性，而几乎所有的人类恶性肿瘤细胞中的端粒酶均呈现活性。统计资料表明，84.8%的恶性肿瘤具有活化状态的端粒酶，而仅在4.2%的正常组织、癌旁组织和良性肿瘤中端粒酶呈阳性。这似乎在告诉人们，端粒酶活性的变化也许是伴随细胞恶化而产生的。

从1994年Kim 等首次创造了高度敏感的端粒重复序列扩增实验( Telomeric repeated