新药研发过程中的剂型选择研究策略

上市
分子特征. 药代动力学数据
风险评估
药品设计
工艺设计
过程控制策略
“最终目标产品特征”
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新药研发过程中的剂型选择研究策略
上市剂型的选择－ 风险评估
风险来源
¾ 目标产品特征 ¾ 物理－化学特征 ¾ 生化特征
风险确认
¾ 质量 ¾ 体内性能
风险控制
¾ 处方 ¾ 工艺选择 ¾ 工艺稳定 ¾ 设备/厂房选择
上市剂型 工艺选择
原则
临床数据
安全、有效的剂量 剂量范围 生物利用度
药代动力学特征
质量
质量标准 法规要求 稳定性 工艺稳定
所有影响因素都必须加以谨慎考虑和平衡
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新药研发过程中的剂型选择研究策略 上市剂型的选择－常规流程
0期
1期
2期
3期
Market Formulation Development
物理化学特征
¾ 化学稳定性 （固态和溶液中） ¾ 物理稳定性 （吸水性、结晶修饰、熔点等） ¾ 溶解性 ¾ 分离系数 ¾ 渗透性 ¾ 与其他成分的兼容性
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新药研发过程中的剂型选择研究策略
临床研究剂型（口服剂型）－主要选择标准
生物利用度
应在临床前研究中评估其在人体内的特性： ¾ 在人体模型中使用体内药物吸收模型（如：CACO 双细 胞） ¾ 设计一个能够预测人体内特征的动物模型（狗，猴子）
新药研发过程中的剂 型选择研究策略
Klaus Richter博士 罗氏制药
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新药研发过程中的剂型选择研究策略
内容提纲
简介
临床研究剂型
¾ 口服剂型选择标准 ¾ 生物等效 ¾ 非胃肠道给药剂型选择标准
上市剂型
¾ 选择标准 ¾ 上市剂型研发过程
总结
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新药研发过程中的剂型选择研究策略
简介: 新药研发过程
最终剂量 & TPP
三期临床 剂型
接近于上市剂型
“桥接” -体外数据
-人体药代动力学研究
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新药研发过程中的剂型选择研究策略
临床研究剂型的选择 –– 非胃肠道给药剂型
新分子的稳定性是决定剂型选择策略的关键 ¾ 化学稳定性 (水解，氧化等) ¾ 物理稳定性 (单个粒子大小，聚合度等) ¾ 其他稳定性因素 (浸润，吸收，容器完整性等)
新药研发过程中的剂型选择研究策略 总结
临床研究剂型的选择策略
¾ 目标产品特征，物理特征和生物利用度 是选择一个新化合物的临床研究 剂型的主导因素
¾ 临床研究剂型应确保足够的暴露量并稳定存在适当长的时间 ¾ 在早期临床研究中，为使临床研究今早开始，应同时考虑采用较生产方
法简单并保证快速供应的剂型 ¾ 在晚期临床研究中，临床研究剂型应与上市剂型接近
三期临床应使用接近上市剂型的的剂型
（该剂型的生产过程应能体现上市剂型的生产过程）
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新药研发过程中的剂型选择研究策略
临床研究剂型（口服剂型）－主要选择标准
产品起始目标特征（TPP）
¾ 给药途径
¾ 给药剂量 ¾ 给药频率 ¾ 立即/维持释放 ¾ 目标分布
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新药研发过程中的剂型选择研究策略
临床研究剂型（口服剂型）－主要选择标准
¾ 固体分散剂/溶液 (加入增溶剂)
情况 C: 有限的口服生物利用度 (通过消化道分解、快速消除等)
需要采用特殊方法，如：前体药物, 改进释放速率的剂型等
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新药研发过程中的剂型选择研究策略
生物等效性 – 剂型选择的考虑点
临床研究过程中的剂型改变需要考虑如下几点：
¾一期和二期临床间的剂型改变不是关键的，生物等效性通常能由体外数据推断 (评估 体外溶出特性)
活性成分特性
风险评估
药品设计
工艺设计
过程控制策略 16
新药研发过程中的剂型选择研究策略
上市剂型的选择－ 药品设计
定义成品处方 根据科学原理确定定性和定量组成 (质量，稳定性，药效) 选择生产过程工艺并确定关键步骤 确定决定成品生产过程的原料特性 验证预期生化特性
总体目标: 了解药品
有限的生物利用度 需要使用特殊剂型
¾ 其他影响因素，如：食物、消化道分解、快速消除等
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新药研发过程中的剂型选择研究策略
临床研究剂型（口服剂型）－主要选择标准
时间 临床研究最好能尽早开始，为了：
¾ 获得人类在安全性和药代动力学方面的关 键信息
¾ 能够确定下一步研发计划 ¾ 能够调整下一个阶段临床研究的剂型
平衡开始临床研究的时间压力和潜在的稳定性问题的策略 ¾ 使用冻干剂型 ¾ 使用标准包装 (通常使用玻璃瓶)
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新药研发过程中的剂型选择研究策略 上市剂型－主要选择标准
商业因素
目标产品特征 成本, 投资, 供应链 时限 (竞争情况下)
活性成分特性
溶解性 吸收速率 稳定性 固态特性 与其它成分的兼容性
活性成分特性
风险评估
药品设计
工艺设计
过程控制策略 17
新药研发过程中的剂型选择研究策略
上市剂型的选择－ 工艺设计
确定关键步骤参数 阐明关键步骤参数间的相互作用 确证关键步骤参数的可接受范围 定义主要成分的固态特征
总体目标: 了解工艺
活性成分特性
风险评估
药品设计
工艺设计
过程控制策略 18
发现
新化 合物
临床前 研究
一期 临床
动物试验
安全性 生物利用度
人体试验 (健康受试者) 安全性 药代动力学
二期 临床
人体试验 (患者) 有效性 有效剂量 剂量范围
临床研究剂型源自文库
三期 临床
人体试验 (患者)
安全性 (长期) 有效性
上市剂型
批准 &
上市
非制剂研究
上市制剂剂型设计
工艺流程设计 常规批次
正式过程验证
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新药研发过程中的剂型选择研究策略
临床研究剂型的选择－口服剂型
情况 A: 无限的口服生物利用度 (易溶，易吸收) 简单的剂型，如： ¾ 溶液
¾ 将原料装入胶囊 ¾ 将制剂装入胶囊
情况 B: 有限的口服生物利用度 (难溶/难吸收)
需要特别方法/剂型，如： ¾ 减小原料颗粒大小，采用无定型颗粒 ¾ 脂质载体(SEDDS, 微乳剂等)
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新药研发过程中的剂型选择研究策略
简介：临床研究剂型－上市剂型
临床研究剂型
上市剂型
• 主要目的 获取一个新药的临床使用信息
• 关键点 临床试验的快速开始
简单的生产过程
剂量的可调节性
• 质量 • 稳定性
质量标准未完全确定 充分短期稳定性（1～2年） 过程未经验证
• 生产
确保体内用药性能和可靠的市场供应 确保稳定的药品质量的生产过程 合理的支出成本 简单的供应链 质量标准已确定 预期有效期的长期稳定性（2～5年） 过程经过正式验证
z 生物利用度 z 药代动力学（药时曲线下面积，半衰期，最高血药浓度） z 新陈代谢
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新药研发过程中的剂型选择研究策略
临床研究剂型选择（口服剂型）－生物利用度约束
新药的生物利用度受到下列因素的约束：
¾ 溶解/吸收行为
FDA生物制品分类系统（SUPAC指导原则）
BCS1：易溶于水，高吸收率
BCS2：难溶于水，高吸收率 BCS3：易溶于水，低吸收率 BCS4：难溶于水，低吸收率
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新药研发过程中的剂型选择研究策略
临床研究剂型 – 口服剂型一般策略
“桥接”
-体外数据
-动物模型
¾ 起始目标产品特征(TPP) ¾ 新化合物特征 ¾ 临床前数据 ¾ 时间
选择原因
一期临床剂型
• 提高生物利用度 • 优化稳定性
• 适宜的生物利用度 • 确证的稳定性
采用新的二期临床 剂型
不改变 二期临床 剂型
¾为证明临床研究剂型与上市剂型的疗效的等效性，可能需要进行药代动力学试验， 尤其是对于生物利用度低或应变的化合物 (“桥接”)
¾关键的三期临床试验宜采用最终上市的剂型，以避免在研究结束时还要进行生物等 效性试验
¾通常需要对二期临床和上市剂型间进行适当的药代动力学研究 (通常称为 “相关生物 利用度研究”)
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新药研发过程中的剂型选择研究策略 总结
上市剂型的选择策略
¾临床数据，质量和目标产品特性 对上市剂 型的选择起主要作用
¾确保上市剂型与临床研究剂型具有同等疗效 ¾处方和工艺的选择应保证生产工艺的稳定并
保证药品质量的稳定
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