药物降解机理研究

一、酯类/酯（降解产物：加水/分子环合）
1、对酸/碱敏感，对氧化剂不敏感；
2、酸降解反应可逆，碱降解一般不可逆；
3、酸催化的速率小于碱催化的速率；
4、酯更容易水解，水解速度如下：
5、水溶液环境：加快水解趋势；固体无水环境，加大逆反应趋势；
6、阿司匹林：
酸性条件水解速度慢：（H+非强亲核试剂，需要与水共同作用）
碱性条件水解速度快：（OH-强亲核试剂）
7、分子环合：头孢呋辛钠
二、酰胺/酰胺类（降解产物：加水）
1、水解速度：酰胺键比酯键稳定；硫代酰胺比酰胺易水解；
2、利多卡因酸性条件易于水解，碱性条件不易水解（空间位阻/静电排斥）
3、β-酰胺药物（开环水解/聚合）
⑴青霉素类与头孢类水解
⑵氨苄西林的水解聚合反应
⑶阿莫西林水解脱羧
4、氨基甲酸酯类
氯雷他定的水解反应：
5、二酰亚胺：两侧都可水解
6、酰亚胺：（水解+脱氨基+进一步水解）
三、羧酸类（酯化反应/脱羧反应）
1、亲核进攻生成酯/酰胺/硫酯等；
2、羧酸类药物在用甲醇结晶时，易生成酯类杂质；
3、部分羧酸类药物可以发生脱羧反应（β位有羰基），例如拉氧头孢:
4、羧酸类药物可与辅料（糖类，环糊精，聚乙烯醇等发生酯化反应）
四、酮类/醛类（互变/美拉德/氧化/羟醛缩合/光降解）
1、酮类可与烯醇/二醇互相转化；
2、醛与胺类发生类似美拉德反应；
3、醛易被氧化，生成醇；酮不易被氧化，不饱和酮易发生加成反应；
4、羟醛缩合反应
5、醛/酮对光敏感，可发生光降解反应
五、腈类（水解/氧化）
1、腈类可与强酸强碱发生水解反应，生成酰胺后可再水解酸；腈类在
PH=7.5-8下，双氧水中水解生成过氧化物中间体，再生成酰胺，水解成酸；
2、西咪替丁的水解：
3、腈类可与游离氧反应：
六、胺类（美拉德/氧化降解/脱烷基/辅料/异构化/水解）
1、未质子化时，亲核性强，更易被氧化，更易挥发；
2、伯胺、仲胺可与亲电试剂反应，例如醛基；
因类似反应造成的事故：36人死亡，1500人患病，其原因就是API L-色氨酸与辅料中甲醛发生反应，进一步生成了二聚体杂质EBT，该杂质有较大毒性！
3、氧化降解反应：
（1）雷洛昔芬：
（2）cope反应
（3）更复杂的反应：
4、芳胺/脂肪胺：芳胺氧化物可能生成基因毒性杂质；脂肪胺可能生成醇或烯；
5、脱烷基反应：
6、美拉德反应：糖与胺的反应
7、胺类药物与辅料反应：
（1）诺氟沙星与硬脂酸镁反应
（2）塞罗西汀：淀粉为辅料，与马来酸发生1,4加成反应；
滑石粉为辅料，与马来酸发生1,2加成反应；
延索酸盐辅料可抑制上述反应；
（3）药物与香草醛反应，导致API异构化：
（4）度罗西汀与HPMCAS（醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯）中的琥珀酸酐反应；
8、亚胺：酸碱条件下易水解，因此HPLC检测时流动相中尽可能为中性。

举例：地西泮降解
9、肼/联胺
丙卡巴肼：
异烟肼：
10、烯胺：
水解：先转化为亚胺，再进一步水解
氧化：
七、硝基基团：硝苯地平
八、硫胺（水解/不易被氧化/）
1、不易被氧化
2、酸性条件下易水解
3、碱性条件容易生成硫酸酯（潜在基因毒性杂质）
4、芳硫胺的两种水解方式
具体机理：
九、磺酰脲类：格列本脲水解
十、硫醇类（水解/氧化）
1、水解：
2、氧化：
十一、醚/硫醚（水解/氧化）
1、酸性条件下易被催化为醇/硫醇，碱性与中性条件下稳定；
2、头孢孟多的水解：
3、醚的氧化降解：
4、硫醚的氧化降解：（培高利特）
十二、环氧化物/环氮化物（水解）
1、环氧化物易被亲核进攻，酸碱的存在加速催化速度；
两种亲核取代机理，SN1与SN2；
2、环氮化物：丝裂霉素C酸催化反应：
十三、OH基团（消除/分子环合/氧化降解/与腈类反应/酯化）
1、E1/E2消除反应：
2、举例：VD的消除反应：
3、头孢菌素分子环合：
4、被氧化为醛或酮：洛伐他汀的氧化降解
5、叔醇Ritter反应：
6、酯化反应：
7、酚类：被氧化成酮
十四、卤烃类（水解/光降解）
1、易水解，水解速度F＞Cl＞Br＞I
2、N/S存在加速水解速度：
3、易发生光化学反应：胺碘酮
十五、苯甲基类（被氧化）
1、易被氧化，机理如下：
2、甲氧明的氧化：
十六、烯烃类（易被氧化/加成/环合/异构化）1、易被氧化
2、替沃噻吨的氧化
3、双烯加成与环合
胸腺核苷酸的环合作用
4、异构化
甲氧肉桂酸辛酯的异构化与聚合反应：
十七、脂肪酸类（氧化/酯化/酰胺化）
1、饱和脂肪酸在PH＜4的条件下，易与胺/醇反应，生成酰胺/酯；
2、不饱和脂肪酸易被氧化；
3、花生四烯酸的氧化降解途径
十八、其他反应：异构化/环重排/聚合反应1、手性中心异构化：利血平
异构化机理：
2、环重排：劳拉西泮
3、聚合反应：萘啶酸
十九、碳水化合物（糖类）：环合/氧化/醛酮互变/与醇反应/与胺反应1、分子聚合：链状与环状
2、还原糖易被氧化成酸：乳糖，呋喃糖，葡萄糖，麦芽糖；
3、非还原糖不易被氧化：纤维二糖，蔗糖，海藻糖，甘露糖；
4、碱性条件下，醛糖与酮糖互变，形成多种糖的混合物；
5、糖在酸性条件下与醇形成糖苷：
6、与胺反应：美拉德反应（略）
二十、核酸类（水解/脱嘌呤/脱氨基/异构化）1、磷酸酯的水解
2、脱嘌呤
3、脱氨基：吉西他滨酸降解
4、异构化：吉西他滨碱降解
二十一、氨基酸类（聚合/脱氨基化/异构化/外消旋化/二硫键反应/水解/氧化/光降解/分子环合/消除反应）
1、常见降解反应包括：聚合、脱氨基化、异构化、外消旋化、二硫键交换、水
解、氧化等；
2、液体环境中常见降解包括：水解，脱氨基化，异构化；固体样品降解途径类
似，但降解速率变慢；
3、带有Asn（天门冬氨酸）与Gln（谷氨酸）残基的基团，易发生脱氨基/异构
化/外消旋反应；
4、脱氨基举例：
碱性条件下降解生成环酰胺中间体，再进一步降解；
酸性条件下不生成中间体，直接脱氨基；
Asn-Gly与Asn-Ser更易脱氨基;
5、外消旋化
6、二硫键反应：半胱氨酸的巯基氧化与聚合
卡托普利聚合反应：
7、氧化反应：cys/his/met/trp/tyr等易被氧化；
甲硫氨酸被氧化：
8、组氨酸光降解：
9、β消除反应：cys/ser/thr/lys/phenylalanine易发生；
金属离子/碱可加速消除反应；
胱氨酸碱性环境下的消除反应：
10、分子环合：焦谷氨酸
二十二、药物与缓冲盐反应（磷酸盐/Tris）1、API与磷酸缓冲盐反应：
2、API与Tris缓冲液反应：。