晚期糖基化终末产物抑制剂在心血管疾病中的研究进展
瑞舒伐他汀通过抑制晚期糖基化终末产物受体改善晚期内皮祖细胞再内皮化功能
瑞舒伐他汀通过抑制晚期糖基化终末产物受体改善晚期内皮祖细胞再内皮化功能钟钧琳;张艳玲;赵云跃;刘金来【摘要】目的:研究C反应蛋白(CRP)对晚期内皮祖细胞的晚期糖基化终产物受体(RAGE)表达的影响,并探讨瑞舒伐他汀是否改善CRP诱导的晚期内皮祖细胞再内皮化功能.方法:Western blot检测RAGE蛋白表达情况,MTT检测细胞活力、Transwell小室检测迁移能力及黏附能力来观察瑞舒伐他汀对于CRP诱导的晚期内皮祖细胞再内皮化功能的影响.结果:随着CRP刺激浓度增加,RAGE蛋白表达量逐渐增加;而瑞舒伐他汀预孵育后,RAGE表达量逐渐下降.瑞舒伐他汀对于CRP诱导后的晚期内皮祖细胞的细胞活性没有显著改变;而迁移能力和粘附能力均随着瑞舒伐他汀浓度逐渐增加而增加,其中10-6 mol/L瑞舒伐他汀组与CRP对照组比较均显著增强(P＜0.01).结论:CRP上调晚期内皮祖细胞RAGE的表达,瑞舒伐他汀可通过抑制RAGE表达增强CRP诱导的晚期内皮祖细胞的迁移和粘附能力,从而改善其再内皮化功能.【期刊名称】《中国病理生理杂志》【年(卷),期】2016(032)001【总页数】6页(P15-20)【关键词】晚期内皮祖细胞;C反应蛋白;晚期糖基化终末产物受体;瑞舒伐他汀;再内皮化【作者】钟钧琳;张艳玲;赵云跃;刘金来【作者单位】中山大学附属第三医院超声科,广东广州510630;中山大学附属第三医院超声科,广东广州510630;中山大学附属第三医院心内科,广东广州510630;中山大学附属第三医院心内科,广东广州510630【正文语种】中文【中图分类】R363动脉粥样硬化可累及心、脑、肾、下肢动脉等全身多个部位，其病理基础主要是血管损伤后内皮功能不全及新生内膜过度增生，导致内皮损伤和修复间的动态紊乱[1]。
内皮祖细胞(endothelial progenitor cells，EPCs)作为一种能直接增殖并分化为血管内皮细胞的前体细胞，分为早期内皮祖细胞和晚期内皮祖细胞(endothelial outgrowth cells，EOCs)，其参与损伤后血管再内皮化和成体血管形成的功能可能成为改善动脉粥样硬化及动脉狭窄和防止经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)术后再狭窄的一个新方法[2]。
SGLT2抑制剂治疗糖尿病心血管并发症的机制研究进展
报道⑵，仅有二甲双肌能够降低心肌梗死以及全因 死亡的风险，但是并不能缓解心衰的发展。而其他 一些降糖药物，如磺酰类甲苯磺丁服、嗟輕烷二酮 类罗格列酮、二肽基肽酶-4抑制剂西格列汀等，甚 至可能会提高心衰发生的风险。因此,2008年美国 食品和药物管理局要求抗糖尿病药物在进入临床前 都必须进行心血管事件的风险评价。在这种背景之 下,钠-葡萄糖协同转运蛋白2 ( sodium-glucose co transporter type 2, SGLT2 )抑制剂的发现不仅满足了 临床降糖需求，其心血管方面的获益也被意外发现。
蛋白激酶1是否是SGLT2抑制剂在心肌细胞的直 接靶点值得进一步研究。 3.2.2抑制炎症及氧化应激慢性系统性炎症与 氧化应激密切相关，在糖尿病性心血管疾病中发挥 关键作用。大量研究已经证实，糖尿病患者的微血 管、大血管和心脏功能缺陷不能作为独立的个体进 行评估，因为它们在功能上相互关联,并直接受到全 身氧化应激和炎症反应的影响。在代谢紊乱的前驱 糖尿病大鼠模型以及T2DM模型db/db小鼠中，恩 格列净给药处理的动物心脏氧化应激和炎症反应均 被显著抑制，这是SGLT2抑制剂直接保护心脏的原 因之一问。在心肌梗死的大鼠模型中，达格列净通
过增加巨噬细胞的活化以及抑制心肌成纤维细胞分 化，起到抗心肌纤维化的作用。 3.2.3调控心肌能量代谢心肌能量代谢与心衰 的发生发展关系密切,能量代谢障碍相伴的心室重 构被认为是慢性心衰的主要病理机制「切。在生理
终末糖基化产物
终末糖基化产物终末糖基化产物（Advanced Glycation End Products，简称AGEs）是指一类由糖类与蛋白质、核酸及脂质等生物大分子结合而形成的化合物，在机体老化、糖尿病、心血管疾病、癌症等广泛疾病的发生和发展中起到了重要的作用。
本文将详细介绍终末糖基化产物的形成、生物学功能及与疾病的关系。
被糖化的蛋白质具有许多特征性质，如蛋白质的极性、降解等特征均受到明显的影响。
许多生物大分子的糖化都是可逆的，但也有一些是不可逆的，例如骨胶原，糖化使其变得坚韧，难以降解，形成了复杂的交联构形，影响了正常的生物学功能。
终末糖基化产物具有许多生物学功能，其中最明显的是其具有致炎性和氧化应激作用。
这是因为终末糖基化产物可以通过介导核因子κB（NF-κB）信号传导通路来激活白细胞，增强炎症反应。
此外，终末糖基化产物也能够促进ROS的产生和耗尽抗氧化物质，导致细胞氧化应激的加重以及细胞凋亡的发生。
尽管终末糖基化产物具有负面生物学效应，但它们同样也具有一些正面的生物学效应。
例如，终末糖基化产物与蛋白质结合以促进干扰素的释放，在抗病毒网络中发挥了特定的角色。
此外，糖化的人体骨胶原不仅更加坚韧，而且通过诱导成纤维细胞的增殖、侵袭和分化等机制，也能促进伤口的愈合，参与生物体的组织修复过程。
终末糖基化产物在疾病的进展中发挥了重要作用。
根据一些研究的结果表明，血液中AGEs的浓度与多种慢性疾病的发生和发展有着非常密切的关系。
其中最显著的是老年痴呆症、糖尿病、心血管疾病和肿瘤等。
在这些疾病的进展中，终末糖基化产物的积累和沉积不断加重，从而加速了机体的生理衰老。
老年痴呆症是一种常见的神经系统退行性疾病。
研究表明，炎症介导的终末糖基化产物和其受体RAGE的信号转导通路与老年痴呆症的发病和发展密切相关。
与此相应的是，抗衰老和抗糖基化活性药物能够减轻终末糖基化产物在老年痴呆症中的病理变化。
糖尿病是世界范围内的公共卫生问题。
晚期糖基化终产物致动脉粥样硬化的作用机制
Ｃｉ ｒ ｔ ａｔ ｒｉ ｓｅ ＤｉＦ ｂ２ ｌ ，ｏ ２Ｎｏ２ ｈ ＪＧｅｉｒＨｅｒ Ｂａ ｎ ａ ｎＶｅｓｌ ｓ ｅ ０ ＯＶ ｌ１， ． ，
・１ ３ ・ ８
．
综 述 ．
晚期 糖基 化终 产物 致动脉 粥 样硬 化的作 用机 制
ｐ８ ３ ＭＡＰ Ｅ Ｋ 等 ， 进 炎 性 因 子 的 释 放 。 Ａ Ｅ — ＡＧ Ｋ、 Ｒ 促 Ｇ ｓＲ Ｅ
激 活 平 滑 肌 细 胞 的 ｓｃ 酶 是 促 进 ＮＦ￣ ｒ激 －Ｂ表 达 的 一 个 重 要 的过 程 ，ｒ ｓｃ激 酶 特 异 性 抑 制 剂 可 以 明 显 阻 断 Ｎ －Ｂ 的 表 Ｆｘ 达 ， 而抑 制氧 化 应 激 反 应 及 各 炎 性 因 子 的 释 放 ＿ 。 Ｒ ＧＥ 从 ７ ］ Ａ
Ａ Ｅ 是 还 原糖 如 葡 萄 糖 的 羰 基 （ 基 或 酮 基 ） 生 物 Ｇ ｓ 醛 与 大分 子 如 蛋 白质 或脂 质 的氨 基 、 的游 离 氨 基 端 通 过 非 酶 促 肽 糖 化作 用 形 成 可 逆 产 物 Ｓ ｈｆ 和 Ａ ｄ ｒ 产 物 ， 者 再 经 ｃｉ碱 ｍａ ｏｉ 后
陶 硕 秋 ， 毅 ， 尚华 巢 徐
关 键 词 ： 脉 粥样 硬 化 ； 动 糖尿 痛 ； 基 化 终 产物 ， 级 ； 险 因 素 糖 高 危
大量 研 究 逐 步 确 定 了 高 血 压 、 尿 病 、 脂 血 症 、 胖 、 糖 高 肥 吸 烟 等危 险 因素 与 心 血 管疾 病 的关 系 ， 其 是 糖 尿 病 导 致 的 尤 动 脉 粥样 硬 化 。 目前 与 糖 尿 病 及 动 脉 粥 样 硬 化 关 系最 密 切 的 一 个 物质 就 是 晚 期 糖 基 化终 末 产 物 （ ＧＥ ） Ａ ｓ 。越 来 越 多 的 研究 表 明 ， ＧＥ 与 Ａ Ｅ 受 体 （ ＧＥ 的相 互 作 用 在 动 脉 Ａ ｓ Ｇ ｓ ＲＡ ）
晚期糖基化终产物抑制剂的研究现状
AG是研究最多的通过消除碳基化合物而起作用的一种 典型的AGE， 抑制剂。吕学爱等研究发现， 可通过抑制 AG AGES在 DM大鼠肾脏的蓄积， 降低尿蛋白排泄、 抑制系膜增 生及其它间接作用， 发挥其对DN的防治作用， 其抑制AGES 的作用大小与药物持续时间长短有关，与治疗时机无关( 0 1 4 Birrell AM研究发现， 早期使用 AG 能够改善灵长类动物 1 型 DM的肾损伤，该类动物肾脏结构和功能的改变同人类 DM肾损害早期的改变相似， AG能显著地减少 DM肾小球基 底膜的厚度{1 50
1 AGE， 的形成及其致病机理
AGES是蛋白质非酶糖基化反应(M aillard 反应)的终末 产物。在无酶的参与下， 还原糖的醛基或酮基与蛋白 质氨基
护组织细 受损害1。 胞免 3 亲核化合物如氨基肌(Aminoguani1 dine,A , 毗哆胺 (Pyr doxamin) ,2,3一 G) i 二氨基苯酚,OPB9195 等具有抑制 AGE， 生成的作用， 即清除有活性的碳基中
【 文献标识码】 A
【 收稿日 2007-04- 10 期】
AGES生成抑制按其作用机制又可分为拨基化合物清除剂、 交联分解剂和抗氧化剂3 类。 2.1.1 AGE， 生成抑制剂 ①拨基化合物清除剂,AGE。 的前 体即糖基化过程的中间产物多数都是缓基化合物， 它们不但 可以 进一步重排形成不可逆的AGES，而且可以引起由拨基 应力诱导的组织损害。因此， 拨基化合物的清除剂不仅可通 过清除AGES的前体而抑制AGES的最后形成，而且可以保
2 AGEs 抑制剂
2.1 西药抑制剂 抑制内源性糖基化产物的药物主要包括:AGE， 生成抑
制剂和AGES受体抑制剂以 及AGES作用抑制剂等。其中，
Nox4在糖尿病及慢性并发症中的作用研究进展
Nox4在糖尿病及慢性并发症中的作用研究进展于婷;李雷;许飞;辛青【摘要】随着生活方式的改变和预期寿命的延长,世界范围内糖尿病及其慢性并发症的患病率逐年升高.糖尿病慢性并发症(糖尿病肾病、糖尿病大血管病变、糖尿病心肌病、糖尿病视网膜病变、糖尿病神经病变等)是糖尿病患者致死致残的主要原因.还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4(Nox4)是催化氧生成活性氧类( ROS)的关键酶,Nox4的活性直接受组织氧分压的调控,由Nox4生成的ROS通过氧化应激在糖尿病及其慢性并发症的发病及进展过程中发挥重要作用.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2019(025)010【总页数】8页(P2016-2022,2028)【关键词】糖尿病;还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4;过氧化氢;活性氧自由基;糖尿病慢性并发症【作者】于婷;李雷;许飞;辛青【作者单位】济宁医学院基础医学院生理学教研室,山东济宁272067;济宁医学院临床学院诊断学教研室,山东济宁 272067;济宁市第一人民医院血管外科,山东济宁272011;济宁医学院基础医学院生理学教研室,山东济宁272067【正文语种】中文【中图分类】R587.1;R363.2糖尿病及其慢性并发症的发病率逐年升高，给患者生活和经济带来很大负担。
氧化应激在糖尿病及其慢性并发症发病及进展过程中具有重要作用。
还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidases，Nox)家族是催化氧生成活性氧类(reactive oxygen species，ROS)的关键酶。
迄今为止，Nox家族包括Nox1～Nox5和双功能氧化酶1、双功能氧化酶2七名成员。
各亚型Nox分布在体内不同组织、细胞以及亚细胞结构，生成相应的产物，在生理和病理状态下行使特定功能。
Nox4是Nox家族用于生产过氧化氢(hydrogen peroxide，H2O2)的唯一亚型，肾脏表达水平最高，也广泛表达于其他类型的细胞，相对其他比较局限的Nox家族成员，具有更广泛的生物功能[1]。
晚期糖基化终末产物与糖尿病慢性并发症的研究进展2023
晚期糖基化终末产物与糖尿病慢性并发症的研究进展2023摘要糖尿病已经成为威胁民众健康的重要公共卫生问题。
晚期糖基化终末产物(AGE)是体内葡萄糖或其他还原糖的醛基或酮基与蛋白质、核酸、脂质等一些大分子物质的自由氨基经过系列反应生成的不可逆终末产物，其可在机体内引起一系列氧化级联反应,进而诱导组织损伤。
研究表明,AGE的临床检测对糖尿病慢性并发症的早期诊断及预后评估具有重要作用。
其中皮肤自体荧光光谱法(SAF)测得的AGE与年龄相结合的新参数SAF-AGEage在预测糖尿病大血管并发症上可能具有良好的临床应用前景。
止矽卜,近年研究发现AGE与糖尿病患者的认知功能障碍亦密切相关。
该文就AGE的形成、测量方法、AGE与糖尿病不良结局的关系以及AGE干预治疗相关研究进展进行综述。
随着社会的进步和经济的高速发展，糖尿病已经成为威胁民众健康的重要公共卫生问题。
据流行病学调查显示，2023年全球20~79岁的成年人中有5.37亿糖尿病患者,预计2045年全球糖尿病患病人数将增长至7.83亿［1］。
除糖尿病高患病率外，糖尿病相关大血管和微血管并发症导致医疗花费大、致残致死率高，因此防治糖尿病慢性并发症极为重要。
晚期糖基化终末产物(advancedg1ycationendproducts,AGE)是在非酶促条件下，体内葡萄糖等还原糖的醛基或酮基与蛋白质、核酸、脂质等一些大分子物质的自由氨基经过系列反应生成的不可逆终末产物。
AGE能够在体内快速生成与积聚，引起一系列氧化级联反应，进而诱导组织损伤［2,3］,在糖尿病慢性并发症的发生、进展中发挥重要作用。
此外，近年亦有研究着眼于AGE与糖尿病患者认知功能障碍间的关系。
本文就AGE的形成、测量方法、AGE与糖尿病不良结局的关系及AGE干预治疗的研究新进展进行综述。
一、AGE概论1 .AGE的形成与结构：机体内蓄积的AGE可分为内源性与外源性两类。
内源性AGE产生的经典机制为葡萄糖或还原糖与蛋白质之间的美拉德反应，分为3个阶段:(1)还原糖的粉基和蛋白质的氨基缩合形成希夫碱；(2)希夫碱经分子内重排形成更为稳定的随氨类化合物，至此阶段的反应均是可逆的［4,5］;(3)酮氨类化合物通过断裂、环化、降解等一系列反应生成活性粉基中间体，再与蛋白质的自由氨基进行一系列复杂的反应最终形成不可逆产物AGE。
糖尿病微血管并发症
随着糖尿病发病率的上升、糖尿病患者寿命的延长、糖尿病微血管并发症患者数量逐渐增加，糖尿病微血管并发症已经成为糖尿病患者主要的致残病因，严重影响糖尿病患者的生活质量。
多年来，学者们对糖尿病微血管并发症发病机理、病理改变、临床表现和治疗进行了研究，现综述如下。
发病机理晚期糖基化终末产物(AGEs)生成增多：高血糖可与血液循环中游离氨基酸和组织中的蛋白质非酶性结合，形成AGEs，被AGEs前体修饰的细胞内蛋白质功能发生改变，内皮细胞的通透性增加，细胞外蛋白质糖基化可干扰基质与基质的相互作用，影响多种基质分子的结构和功能，AGEs与细胞内的特异性受体结合，向细胞外分泌基质，抑制基质分子清除降解，基底膜增厚，与细胞上的特异性受体结合后，还诱导炎性因子和生长因子的产生，参与炎性反应，AGEs还与低密度脂蛋白结合，导致血管的动脉硬化。
多元醇通路活性增高：高血糖使细胞内葡萄糖水平升高，激活醛糖还原酶，导致葡萄糖大量转换为山梨醇，造成细胞内髙渗状态，细胞结构破坏，细胞内山梨醇集聚还抑制了肌醇转运系统，使细胞内肌醇储备耗竭，细胞膜Na+-K+-ATP酶活性降低，使得血管的通透性增加，山梨醇被山梨醇脱氢酶氧化为果糖，果糖及其产物3磷酸果糖激发非酶糖基化，AGEs生成增加。
蛋白激酶C(PKC)通路的激活：高血糖使细胞内二酯酰甘油显著升高，导致蛋白激酶活性升高，PKC的活化可使细胞外的基质合成增加，还可抑制一氧化氮合成酶的活性，一氧化氮产生减少，促使血管强烈收缩，使血管通透性增高和血管瘤形成；PKC能够调节血小板的黏附、聚集与分泌功能，促进高凝、低纤溶和高血黏度的形成，血管内容易出现微血栓。
己糖胺通路：高血糖激发谷氨酰胺-6-磷酸果糖转氨酶活性，从而激活己糖胺通路，促进生长因子和炎性介质的释放，促进血管的新生和炎性损伤。
氧化应激：线粒体电子传递链过氧化物产生过量是高血糖诱导氧化应激的主要来源，并且是高血糖增加多元醇通路、AGE形成、PKC活性和己糖胺通路的共同机制。
糖基化终末产物在心血管病变中的作用机制
异性受体相互作用可诱 导体 内多种病理过程。越来越 多的证据表 明 Ａ Ｅ 参与 了心血 管病的发病过程。弄 清 Ａ Ｅ 在心 Ｇｓ Ｇｓ
血管疾病 中的作用机 制并在此基础上进行有效的干预 ，将对心血管疾病的防治起到重要 作用。
成 。Ａ Ｅ 所致 的 Ｅ Ｍ增 加也 可启 动 Ａ Ｇ ｓ Ｃ Ｓ病 变 ，如 胶 原 一 Ａ Ｅ致血栓形 成倾 向增加川 ，动脉壁 Ｅ Ｍ 中的黏蛋 白可致脂 Ｇ Ｃ
１１ ９ ２年法 国化学家 Ｍａ ｌ ｄＬ ｉａ Ｃ发现 ，在 还原糖存 在的情 ｌｒ 况下加 热 氨基 酸得 到 了 一种 黄 灰 色 物质 ，这个 过 程 被称 为 Ｍ ｉａｄ反应。Ｍａｌｒ ａｌｒ ｌ ｉａｄ反应 是 蛋 白质 的糖 基化 过程 ，它 是一 ｌ 种翻译后的蛋白质修饰 ，其 特征是还原糖 的羰基和靶蛋 白的赖 氨酸残基之间在无酶条件下 发生 的缩合作用 。首先生成不稳定
目前研究证实 Ａ Ｅ 主要通 过两个 途径发 挥生物学 效应 ： Ｇｓ
质沉 积等 。对糖尿病大 鼠模型用 Ａ Ｅ 生成 的抑制剂 氨基胍治 Ｇｓ 疗 ，发现可使 血管 壁弹性增 加 ，说 明糖 尿病 患者 中 ，内皮下 Ａ Ｅ 的聚集对 Ａ Ｇｓ Ｓ的早期的发生发展起了重要作用 。
近期研究发现 Ａ Ｅ Ｇ ｓ以剂量依赖 的方式 明显刺激 Ｎ Ｈ ３ ３ Ｉ ／ Ｔ
的 ｓｈ 碱 ，由于该结构 不稳定 ，可 自行 发生 Ａ ａ ｏ 重排而 ｃｉ ｆ ｍ ｄｒ ｉ
生成稳定的酮胺 ， ｍ ｄｒ产物经过进 一步脱水 、环 化、氧化 Ａ ａｏ ｉ 和重组最终生成一种具有荧 光性 、棕黄色的不可逆 产物 Ａ Ｅ 。 Ｇ ｓ 目前结构 已经明确的 Ａ Ｅ 有 ：戊糖 苷素、交联素 、羟 甲基 赖 Ｇｓ 氨酸 （ Ｍ ） Ｃ Ｌ 、３一脱 氧 葡 萄 糖 酮 酸、咪 唑 咙、 乙二 醛 等 。 Ａ Ｅ 的代谢是通过与巨噬细胞的特异 性受体结合 ， 巨噬细 Ｇｓ 被 胞 降解 为 小 的 可 溶性 多 肽 后 被 释 放 ，经 肾 脏 清 除。 因 此 ， Ａ Ｅ 的有效清 除依赖 正 常的 肾功 能 ，肾功能 的降 低将 导 致 Ｇｓ Ａ Ｅ 在体内的堆积。糖化 的过程要经 过几个星期 的时间 ，因 Ｇｓ 此它影响的主要是长寿蛋白质如胶原蛋 白，晶状体蛋白等 ，也 可通过影响脂质和核酸 来导致机 体损伤 。Ｍ ｉａｄ反应 的早 ａｌｒ ｌ 期是糖浓度依赖性的 ，因此糖尿病的高血糖状态加速 了糖化的 进程 ，使得体 内 Ａ Ｅ 升高 ， Ｇｓ 继而对心血管系统 造成 损害 。
辅酶Q10在代谢综合征和心血管疾病中的研究进展
辅酶Q10在代谢综合征和心血管疾病中的研究进展作者：李爱萍赵慧娟贾梦阳李怀智潘红艳来源：《中国医药科学》2022年第09期[摘要]代谢综合征（MS）是一组以肥胖、高血糖、血脂异常、高胰岛素血症以及高血压等聚集发病的临床症候群，各组分相互关联，促进疾病的发生。
体重增加是 MS 的主要危险因素，而胰岛素抵抗是其主要病理生理机制和中心环节。
MS 患者的心血管疾病（CVD）患病率明显增加。
MS 各组分与 CVD 的发生密切相关，目前各组分所致 CVD 的病理生理机制并不明确。
辅酶 Q10（CoQ10）是一种有效的抗氧化剂，可以清除自由基，保護细胞免受氧化，在MS 及 CVD 中起着重要作用。
补充 CoQ10可改善 MS，提高心肌梗死患者心室射血分数，降低心肌梗死的发病率。
近年来 CoQ10逐渐成为研究热点。
本文就 CoQ10、MS 和 CVD 的关系及研究进展进行探讨。
[关键词]代谢综合征;心血管疾病;辅酶 Q10;胰岛素抵抗;脂肪因子[中图分类号] R589; R54 [文献标识码] A [文章编号]2095-0616（2022）09-0054-04Study advances in the application of coenzyme Q10 in metabolic syndrome and cardiovascular diseasesLI Aiping ZHAO Huijuan JIA Mengyang LI Huaizhi PAN HongyanDepartment of Endocrinology， Shenzhen University General Hospital， Guangdong，Shenzhen 518055， China[Abstract] Metabolic syndrome （MS） is a group of clinical syndromes with the clustering of obesity， hyperglycemia， dyslipidemia， hyperinsulinemia and hypertension， which are interrelated to promote the development of the disease. Weight gain is the main risk factor for MS，while insulin resistance is the main pathophysiological mechanism and central link. The prevalence rate of cardiovascular disease （CVD） is significantly increased in patients with MS. The above-mentioned components of MS are closely associated with the development of CVD， but the pathophysiological mechanisms of CVD induced by each component are not identified yet . Fortunately， coenzyme Q10（CoQ10） is found to be an effective antioxidant that scavenges free radicals and protects cells from oxidation and plays an important role in MS and CVD. CoQ10 supplementation can improve MS， increase cardiac ejection fraction in patients with myocardial infarction and reduce the incidence of myocardial infarction. CoQ10 has gradually become a studyfocus in recent years. And this paper discusses the correlation among CoQ10， MS and CVD， and demonstrates the related study advances.[Key words] Metabolic syndrome; Cardiovascular disease; CoQ10; Insulin resistance; Adipokines代谢综合征（metabolic syndrome， MS）是一种以炎性细胞因子活性增加为特征的促炎状态，包含一系列与心血管疾病（cardiovascular disease， CVD）发生发展相关的危险因子。
射血分数保留的心力衰竭常见合并症的病理机制及治疗策略
基金项目：中央本级重大增减支项目（２０６０３０２）通信作者：刘剑刚，Ｅ ｍａｉｌ：ｌｉｕｊｉａｎｇａｎｇ２００２＠ｓｉｎａ．ｃｏｍ射血分数保留的心力衰竭常见合并症的病理机制及治疗策略张啸１，２ 刘剑刚１（１．中国中医科学院西苑医院国家中医临床心血管病医学研究中心，北京１０００９１；２．中国中医科学院研究生院，北京１００７００）【摘要】射血分数保留的心力衰竭（ＨＦｐＥＦ）的病理生理机制尚未明确，目前认为与肾素 血管紧张素 醛固酮系统、晚期糖基化终末产物及其受体、冠状动脉微血管炎症等介导的细胞自噬、氧化应激、炎症反应及心脏能量代谢障碍等相关。
高血压、糖尿病、冠心病、心房颤动等均可通过各种信号途径导致左心室心肌僵硬度增加、舒张期充盈受损等病理改变，最终导致ＨＦｐＥＦ的发生。
目前研究显示能够改善ＨＦｐＥＦ预后的药物主要为钠 葡萄糖共转运蛋白２抑制剂，而射血分数降低的心力衰竭的治疗手段也并不适用于ＨＦｐＥＦ，故通过对ＨＦｐＥＦ合并症进行早期预防及治疗，以控制ＨＦｐＥＦ的发生发展显得尤为重要。
现从ＨＦｐＥＦ常见合并症的病理机制及治疗等方面进行归纳，以期为ＨＦｐＥＦ的临床治疗提供借鉴和指导。
【关键词】射血分数保留的心力衰竭；高血压；糖尿病；病理机制；治疗方针【ＤＯＩ】１０ １６８０６／ｊ．ｃｎｋｉ．ｉｓｓｎ．１００４ ３９３４ ２０２４ ０２ ００７ＰａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙａｎｄＴｒｅａｔｍｅｎｔＳｔｒａｔｅｇｉｅｓｏｆＣｏｍｏｒｂｉｄｉｔｉｅｓｉｎＨｅａｒｔＦａｉｌｕｒｅｗｉｔｈＰｒｅｓｅｒｖｅｄＥｊｅｃｔｉｏｎＦｒａｃｔｉｏｎＺＨＡＮＧＸｉａｏ１，２，ＬＩＵＪｉａｎｇａｎｇ１（１．ＸｉｙｕａｎＨｏｓｐｉｔａｌ，ＣｈｉｎａＡｃａｄｅｍｙｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，ＮａｔｉｏｎａｌＣｅｎｔｅｒｆｏｒＣｌｉｎｉｃａｌＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒＤｉｓｅａｓｅｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１０００９１，Ｃｈｉｎａ；２．ＧｒａｄｕａｔｅＳｃｈｏｏｌｏｆＣｈｉｎａＡｃａｄｅｍｙｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１００７００，Ｃｈｉｎａ）【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｔｈｅｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅｗｉｔｈｐｒｅｓｅｒｖｅｄｅｊｅｃｔｉｏｎｆｒａｃｔｉｏｎ（ＨＦｐＥＦ）ａｒｅｎｏｔｙｅｔｆｕｌｌｙｕｎｄｅｒｓｔｏｏｄ．Ｉｔｉｓｃｕｒｒｅｎｔｌｙｂｅｌｉｅｖｅｄｔｏｂｅａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｃｅｌｌｕｌａｒａｕｔｏｐｈａｇｙｍｅｄｉａｔｅｄｂｙｔｈｅｒｅｎｉｎ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｅｓｙｓｔｅｍ，ａｄｖａｎｃｅｄｇｌｙｃａｔｉｏｎｅｎｄｐｒｏｄｕｃｔｓ ｒｅｃｅｐｔｏｒｆｏｒａｄｖａｎｃｅｄｇｌｙｃａｔｉｏｎｅｎｄｐｒｏｄｕｃｔｓ，ｃｏｒｏｎａｒｙｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，ｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓ，ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅ，ａｎｄｃａｒｄｉａｃｅｎｅｒｇｙｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｄｉｓｏｒｄｅｒ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，ｄｉａｂｅｔｅｓ，ｃｏｒｏｎａｒｙａｒｔｅｒｙｄｉｓｅａｓｅ，ａｎｄａｔｒｉａｌｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎｃａｎｌｅａｄｔｏｉｎｃｒｅａｓｅｄｌｅｆｔｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒｍｙｏｃａｒｄｉａｌｓｔｉｆｆｎｅｓｓａｎｄｉｍｐａｉｒｅｄｄｉａｓｔｏｌｉｃｆｉｌｌｉｎｇｔｈｒｏｕｇｈｖａｒｉｏｕｓｐａｔｈｗａｙｓ，ｐｒｏｍｏｔｉｎｇＨＦｐＥＦ．ＣｕｒｒｅｎｔｓｔｕｄｉｅｓｈａｖｅｓｈｏｗｎｔｈａｔｔｈｅｄｒｕｇｓｗｈｉｃｈｃａｎｉｍｐｒｏｖｅｔｈｅｐｒｏｇｎｏｓｉｓｏｆＨＦｐＥＦａｒｅｍａｉｎｌｙｓｏｄｉｕｍ ｇｌｕｃｏｓｅｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ２ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ａｎｄｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅｗｉｔｈｒｅｄｕｃｅｄｅｊｅｃｔｉｏｎｆｒａｃｔｉｏｎｉｓｎｏｔａｐｐｌｉｃａｂｌｅｔｏＨＦｐＥＦ，ｓｏｉｔｉｓｉｍｐｏｒｔａｎｔｔｏｃｏｎｔｒｏｌｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆＨＦｐＥＦｂｙｅａｒｌｙｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｉｔｓｃｏｍｏｒｂｉｄｉｔｉｅｓ．ＴｈｉｓｐａｐｅｒｒｅｖｉｅｗｓｔｈｅｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｍｅｃｈａｎｉｓｍｓａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｔｈｅｃｏｍｍｏｎｃｏｍｏｒｂｉｄｉｔｉｅｓｏｆＨＦｐＥＦｔｏｈｅｌｐｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆＨＦｐＥＦ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】Ｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅｗｉｔｈｐｒｅｓｅｒｖｅｄｅｊｅｃｔｉｏｎｆｒａｃｔｉｏｎ；Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ；Ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ；Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｍｅｃｈａｎｉｓｍ；Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ 目前，在大于６５岁的心力衰竭（ｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅ，ＨＦ）患者中，有约７０％的射血分数保留的心力衰竭（ｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅｗｉｔｈｐｒｅｓｅｒｖｅｄｅｊｅｃｔｉｏｎｆｒａｃｔｉｏｎ，ＨＦｐＥＦ）患者，且相对于射血分数降低的心力衰竭（ｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅｗｉｔｈｒｅｄｕｃｅｄｅｊｅｃｔｉｏｎｆｒａｃｔｉｏｎ，ＨＦｒＥＦ）的发病率，ＨＦｐＥＦ每１０年约增长１０％［１］。
AKT／GSK—3β—Wnt／β—catenin信号通路调控糖尿病血管钙化的研究新进展
AKT／GSK—3β—Wnt／β—catenin信号通路调控糖尿病血管钙化的研究新进展在全世界范围内，糖尿病的发病率越来越高，而血管钙化作为糖尿病的并发症之一，在2型糖尿病患者的疾病发生、发展过程中占据着越来越重要的地位。
血管钙化是一个与炎症相关的类似于骨组织中的成骨分化形式的大型的主动调控的过程。
有研究表明，在糖尿病血管钙化中，PI3K/AKT信号通路能通过直接或者间接的方式激活wnt/β-catenin信号通路，从而促进了血管平滑肌细胞的成骨分化。
本文分别从AKT、GSK-3β、Wnt/β-catenin等三个方面阐述其与血管钙化之间的联系。
标签：血管钙化；AGEs；AKT；GSK-3β；Wnt/β-catenin血管钙化大多数是在血管壁中以羟磷灰石的形式存在的矿物硫酸钙的沉积。
血管钙化是许多疾病一个共同的显著特点，这些疾病包括动脉粥样硬化，糖尿病，慢性肾脏疾病等，在越来越多的国家，血管钙化逐渐成为心脑血管疾病发病率和致死率的一个强有力的预测指标[1]。
血管钙化过去一度被认为仅仅是一个被动的细胞凋亡和死亡的过程，但越来越多研究结果证明，血管钙化是一个与炎症相关的类似于骨组织中的成骨分化的主动调控过程。
Proudfoot等[2]研究发现，血管平滑肌细胞目前被认为是主要负责血管钙化的细胞，来自平滑肌细胞的凋亡小体能作为钙晶体形成的成核结构来启动血管钙化。
Ox-LDL已经被揭示具有能在在动物体内和体外诱导血管平滑肌钙化的能力[3]。
此外，Trion等[4]研究发现，血管平滑肌细胞（Vascular smooth muscle cells，VSMCs）可以向成骨细胞分化和表达成骨关键转录因子-Runx2和其他骨形成相關蛋白，如Ⅰ型胶原蛋白（ColⅠ），碱性磷酸酶（ALP）、骨钙素等，这些蛋白导致磷酸钙在细胞外基质沉积。
而这些成骨相关蛋白均受AKT/GSK-3β-Wnt/β-catenin信号通路的调控。
关于糖尿病心脏自主神经病变研究的最新进展概述
al Fibrillation Model^J].Korean Circ J,2016,46():335—342.[38]Yang D,Shao J,Hu R,et al.Angiotensin II promotes the anticoagulant effects of rivaroxaban via angiotensin type2receptor signaling in mice.Sii Rep,2017,7(1):369.(收稿日期：2019—04—16)关于糖尿病心脏自主神经病变研究的最新进展概述李爽，梁梅花摘要：糖尿病心脏自主神经病变(DCAN)是糖尿病的主要并发症之一，其对心血管疾病发病风险增加，死亡率较高，严重地影响了患者的预后。
本文对DCAN的临床相关因素、发病机制及新的降糖药物对DCAN治疗的进展进行概述。
关键词：糖尿病；糖尿病神经病变；胰高血糖素样肽1文章编号：10080074(2021)02-219-04中图分类号：R587.1文献标识码：A Doi：103969/J，issn1008—007420210224Overview of latest advances for diabetic cardiac autonomic neuropathy/LI Shuang,LIANG Mei-hua//Depart-ment of Endocrinology and Metabolic Diseases,Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University,Harbin,He—longjiang,150081,ChinaCorresponding aul^hor：LIANG Mei-hua,E-mail：151****3366@Abstract:Diabetic cardiac autonomic neuropathy(DCAN)is one of the major complications of diabetes mellitus.It for risk of cardiovascular diseases increases and its mortality is high,which seriously affects patients'prognosis.The present article makes an overview about progress in clinical related factors,pathogenesis of DCAN and DCAN treat-mentbynewhypoglycemicdrugsKey words:Diabetes mellitus；Diabetic neuropathies；Glucagon-like peptide11背景糖尿病神经病变包括心血管自主神经病变(Cardiovas-cularautonomicneuropathy，CAN)，是1型(Type1diabetes me l itus，T1DM)和2型糖尿病(Type2diabetes me l itus，T2DM)的常见并发症，导致较高发病率和死亡率，在我国T2DM患者中CAN的患病率为12.2%〜22.1%,在不同的研究和人群中表现出广泛的差异［］。
【综述】O-糖基化与心血管疾病关系的研究进展
【综述】O-糖基化与心血管疾病关系的研究进展本文刊于:中华心血管病杂志, 2016,44(03): 271-274作者: 余鹏洪葵蛋白质O-糖基化修饰是指多聚糖通过O-糖苷键连接丝/苏氨酸羟基而形成糖蛋白。
过去一直认为O-糖基化修饰只发生在膜蛋白上，近30年研究已证实O-糖基化修饰广泛存在于细胞质、细胞核和线粒体内等1 000余种蛋白质[1,2]，与磷酸化修饰相类似，是一种重要的蛋白质翻译后修饰方式，通过调节基因转录、信号转导和蛋白质之间的相互作用，在调控细胞增殖、分化、迁移、粘附、凋亡及自噬中均发挥着重要的作用[3,4]。
目前有关O-糖基化修饰在心血管疾病中的研究主要包括两方面，一方面认为O-糖基化水平的慢性升高对心肌组织产生不利影响，其与心肌代谢疾病，如糖尿病的发生密切相关，另一方面，O-糖基化水平升高对心肌和血管具有保护作用。
由于O-糖基化修饰在心血管疾病中存在着损伤和保护的双重效应，因此越来越受到关注。
因此，本文主要阐述O-糖基化修饰如何影响心血管疾病的病理生理进程，并证实其在维持心血管系统正常功能中的关键作用。
一、O-糖基化修饰过程及其关键调节酶参与调节O-糖基化合成和更新的主要成分及已糖胺生物合成过程(HBP)中关键酶包括6-磷酸果糖氨基转移酶(GFAT)、O-糖基化糖基转移酶(OGT)和O-糖基化糖苷酶(OGA)。
首先，GFAT将果糖-6-磷酸转换为葡萄糖胺-6-磷酸。
接下来，葡萄糖胺-6-磷酸在乙酰转移酶(Emeg32)的作用下，利用乙酰辅酶A转换成N-乙酰葡萄糖胺-6-磷酸。
然后，利用葡萄糖磷酸变位酶(mutase)使其转变为N-乙酰葡萄糖胺-1-磷酸。
最终，焦磷酸化酶催化尿苷酸核苷酸结合至UDP-GlcNAc上，形成O-糖基化供体二磷酸尿苷-N-乙酰葡萄糖胺(UDP-GlcNAc)。
葡萄糖、谷氨酸盐和乙酰CoA等是已糖胺生物合成途径中的原料，与氨基酸代谢、脂肪酸代谢和核苷酸代谢相关。
晚期糖基化终产物对缺氧条件下内皮细胞血管生成能力的影响
较， 抑 制 剂 组 内皮 细 胞 的 增 殖 、 迁移 、 管样 结构形成 能 力增强 ， Ｅ Ｒ Ｋ５磷 酸 化 水 平 明 显 降低 ， ＶＥ Ｇ Ｆ分 泌 水 平 增 加 。 结论 ＡＧ Ｅ 可抑 制缺 氧 条 件 下 内皮 细 胞 的 血 管 生 成 能 力 ， 其机 制可能与 Ｅ Ｒ Ｋ５的磷 酸 化 抑 制 ＶＥ ＧＦ的表 达有 关 。
制 剂 组 。 ＭＴＴ 法 测 定 细 胞 增 殖 能 力 ； Ｔｒ ａ ｎ ｓ ｗ ｅ ｌ １ 法检 测细胞 迁移 ； 管 样 结 构 形 成 实验 观 察 血 管 生 成 能 力 ； Ｗｅ ｓ ｔ ｅ ｒ ｎ
ｂ ｌ ｏ ｔ 检 测 细 胞 外 信 号 调 节激 酶 （ Ｅ Ｒ Ｋ） ５ 磷 酸化水平 ； Ｅ Ｌ Ｉ Ｓ Ａ 检 测 血 管 内皮 细胞 生 长 因 子 （ Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ ） 分泌 。结果 与 对 照 组 比较 ， 缺 氧 组 内皮 细 胞 的 增 殖 、 迁移 、 管 样 结 构 形 成 能 力 和 ＶＥ Ｇ Ｆ 分 泌 水 平 显 著 提 高 。 与 ＡＧ Ｅ＋缺 氧 组 比
ｆ ｏｒ ｍａ ｔ ｉ ｏｎ ｅ ｘ ｐｅ ｒ ｉ ｍｅ ｎ ｔ ． Ｅｘ ｔ ｒ ａ ｃ ｅ ｌ ｌ ｕｌ ａ ｒ ｓ ｉ ｇ ｎａ ｌ — ｒ ｅ ｇｕ ｌ ａ ｔ ｅ ｄ ＥＲＫ５ ｐ ｈｏ ｓ ｐ ｈｏ ｒ ｙ ｌ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｗａ ｓ ａ ｓ ｓ ａ ｙ ｅ ｄ ｂ ｙ Ｗ ｅ ｓ ｔ ｅ ｒ ｎ ｂｌ ｏｔ ． Ｉ ｎ ｔ ｒ ａ ｖ ａ ｓ ｃ ｕｌ ａ ｒ ＶＥＧＦ ｓ ｅ ｃ ｒ ｅ ｔ ｉ ｏ ｎ ｗａ ｓ ｍｅ ａ ｓ ｕ ｒ ｅ ｄ ｂｙ ＥＬＩ ＳＡ． Ｒｅ ｓ ｕｌ ｔ ｓ Ｔｈ ｅ ｐｒ ｏ ｌ ｉ ｆ ｅ ｒ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｎｄ ｍｉ ｇｒ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｏｆ ＥＣ ， ｔ ｕ ｂｅ ｆ ｏ ｒ ｍａ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｎｄ ＶＥＧＦ ｓ ｅ ｃ ｒ ｅ ｔ ｉ ｏｎ ｉ ｎ ＥＣ ｗｅ ｒ ｅ ｓ ｉ ｇ ｎｉ ｆ ｉ ｃ ａ ｎｔ ｌ ｙ ｈｉ ｇ ｈｅ ｒ ｗｈｅ ｒ ｅ ａ ｓ
朝医太阴人与糖尿病心血管病的病机关系
朝医太阴人与糖尿病心血管病的病机关系发布时间：2022-06-13T06:21:22.834Z 来源：《中国医学人文》2022年2月第4期作者：李雨浓崔荷英[导读] 糖尿病心血管病已经严重危害到了人们的生命健康，本文主要是根据糖尿病心血管病的发病特点，李雨浓崔荷英延边大学吉林省延边州133000摘要：糖尿病心血管病已经严重危害到了人们的生命健康，本文主要是根据糖尿病心血管病的发病特点，和朝医太阴人的生理病理特点，根据已有的实验数据和理论知识整合出了太阴人与糖尿病心肌病的关系，以及朝医方太阴人方对糖尿病心血管病的治疗。
关键词：太阴人；糖尿病心血管病；糖尿病心肌病近些年来，由于人们的生活水平不断提高，临床可见糖尿病心血管病（Diabetic mellitus,DM）的患者数量不断增多。
根据调查[1]可以得出，他们大部分外貌及脏腑布局还有情志特点大致相同，其体型多为肥胖的患者。
根据朝医的“四象人”理论可以得知，DM患者多为四象人理论中的太阴人，本文主要论述的是太阴人与DM的关系以及朝医方药中太阴人方治疗DM的进展。
1 太阴人生理和病理特点太阴人[2]的脏腑布局为肝大肺小。
太阴人中肥胖体型较多，但是其肌肉坚实黯黯，较少的一部分为瘦人，但是其骨骼同样坚实，其体格多为高大，少数为矮小。
太阴人性情为牛之性，性情恒欲静而不欲动，平时多爱出汗，喜欢吃肥厚和甜味的食物较多如牛肉鱼类等，所以大多数为肥胖坚实的体质。
太阴人多重视家庭，为人憨厚老实，但是也会有傲慢和贪欲之心，多胆子大，有肚量，并且能于居处。
太阴人健康及病态特点为，健康时汗液通畅，脉象紧则无病；生病时大便干燥，多便秘，小便频，烦渴引饮等。
其发病的原因主要为贪欲之心过度，并且劳心焦虑，又因为其体型肥胖导致身体中湿气过重，所以最愿意使体内气机不通畅，从而导致肝火不能排，郁而化热，肝热过盛，肝火犯肺，肝燥津枯而发病。
所以太阴人[3]易感证为胃脘受寒表寒证，感受热里热证。
RAGE、sRAGE与冠心病的关系
RAGE、sRAGE与冠心病的关系曾一梅【摘要】晚期糖基化终产物受体(RAGE)属于细胞表面分子免疫球蛋白超家族中的一个成员,可与多种配体结合后影响细胞内信号转导、刺激细胞因子释放等从而发挥其生物学效应,与炎症和冠状动脉粥样硬化性心脏病(简称冠心病)密切相关.仅有胞外区的RAGE称可溶性晚期糖基化终产物受体(sRAGE),可阻断配体与RAGE结合,抑制RAGE的作用.%The receptor for advanced glycation end products( RAGE )is a member of the immunoglobulin superfamily. RAGE binds to multiple ligands and exerts its effects by affecting intracellular signal transduc-tion and stimulating the secretion of cytokines, which is associated with inflammation and coronary artery disease. RAGE has an endogenous secretory receptor form, called soluble RAGE( sRAGE ), which might exert effects by acting as a decoy.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2013(019)003【总页数】4页(P403-406)【关键词】晚期糖基化终产物受体;可溶性晚期糖基化终产物受体;冠心病【作者】曾一梅【作者单位】眉山市妇幼保健院检验科,四川,眉山,620010【正文语种】中文【中图分类】R543.5冠状动脉粥样硬化性心脏病(简称冠心病)是当今世界威胁人类健康的主要疾病之一，然而其发病机制迄今仍未完全阐明。
晚期糖基化终末产物受体及其抑制剂的研究进展
４ ５ ４・
中 国药 理 学通 报
Ｃ ｈ ｉ ｎ ｅ ｓ ｅ Ｐ ｈ ａ ｒ ｍ ａ ｃ ｏ ｌ ｏ ｇ ｉ ｃ ａ ｌ Ｂ ｕ ｌ ｌ ｅ ｔ ｉ ｎ ２ ０ １ ３ Ａ ｐ ｒ ； ２ ９ （ ４ ） 予ｓ Ｒ Ａ Ｇ Ｅ治 疗 后 ， 可阻止 Ａ Ｇ Ｅ与 Ｒ Ａ Ｇ Ｅ相 互 作 用 ， 减 少 蛋 白
从 而减少脑 内 Ａ Ｉ ３的 沉 积 ， 减缓 Ａ Ｄ症 状 。实 验 表 明 ， 长 期 给
白激酶 （ ｓ ｔ ｒ ｅ ｓ ｓ ａ ｃ ｔ ｉ ｖ ａ ｔ ｅ ｄ ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎ ｋ ｉ ｎ ａ ｓ ｅ ， Ｓ Ａ Ｐ Ｋ） 等； （ ２ ） 也 可激 活Ｎ Ａ Ｄ Ｐ Ｈ氧化酶 引起 细胞 内 Ｒ Ｏ Ｓ产生增多 。最终促使 Ｎ Ｆ — Ｋ Ｂ入 核 ， 调 节 重要 的 目的基 因 的表 达 ， 如： 肿 瘤 坏死 因子 （ Ｔ Ｎ Ｆ — ｄ） 、 白介素一 １ （ Ｉ Ｌ 一 １ ） 、 白介 素一 ６ （ Ｉ Ｌ － ６） 等， 这些 细 胞 因 子可促进炎症 和肿瘤 的发生 。同时 Ｎ Ｆ — Ｋ Ｂ也 是 Ｒ Ａ Ｇ Ｅ基 因
死 明显 减 少 。
体结合后 可通过正反 馈调节 使信 号级 联反应 持续 发生 。细
胞内产生的氧 自由基可直接损害 细胞 内的一些 蛋 白质、 Ｄ Ｎ Ａ 和脂质等 ； 也 可诱 发膜 的超氧 化 ， 使维持 离子 稳态 的膜蛋 白 功能受损 ， 引起 钙离 子 内流。胞 内钙离 子浓度 增高 ， 导致 细 胞的结构 、 功 能、 代谢异常 ， 甚至细胞死亡 。 在肾小球系膜细胞 中 Ａ Ｇ Ｅ — Ｒ Ａ Ｇ Ｅ结合可激活 Ｅ Ｒ Ｋ和磷
Ｅ Ｒ Ｋ１ ， ２和 Ｐ Ｄ Ｋ ｓ — Ｐ Ｋ Ｂ — Ｇ Ｓ Ｋ ３信号通路 ， 促 进类胰 岛素生长 因
晚期糖基化终产物CML作为心肌缺血再灌注损伤的早期诊断标志物及其
专利名称：晚期糖基化终产物CML作为心肌缺血再灌注损伤的早期诊断标志物及其应用
专利类型：发明专利
发明人：葛均波,杨继娥,孙爱军,张峰,高旸,曲亚男
申请号：CN201810776403.3
申请日：20180709
公开号：CN108508218A
公开日：
20180907
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明涉及晚期糖基化终产物CML作为心肌缺血再灌注损伤的早期诊断标志物及应用，具体公开采用CML作为心肌缺血再灌注损伤的早期诊断标志物，以及应用Pyridorin抑制CML的生成从而减轻心肌缺血再灌注损伤。
本发明在动物水平验证心肌缺血再灌注后晚期糖基化终产物CML显著增加，因此可通过检测受试个体外周血或离体心肌组织样品中晚期糖基化终产物CML的水平，诊断和预示心肌缺血再灌注损伤。
而应用抑制剂Pyridorin能够有效减轻心肌缺血再灌注损伤，Pyridorin可作为抗心肌的缺血再灌注损伤的活性成分，用于制备治疗心肌的缺血再灌注损伤的药物。
本发明为心肌缺血再灌注损伤的诊断和治疗提供新的有效的靶点。
申请人：复旦大学附属中山医院
地址：200032 上海市徐汇区枫林路180号
国籍：CN
代理机构：上海卓阳知识产权代理事务所(普通合伙)
代理人：周春洪
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此 外 ，ＡＧ ｓ Ｒ Ｅ与 肾素 一血 管 紧 张 素 系 统 （ｅ ｉ—ａ — Ｅ － ＡＧ ｒｎｎ ｎ
ｇｏｅ ｓ ｙ ｔ ｉ ｎｉ ｓｓｅ ｔ ｎ ｍ，ＲＡ ） 及 活 性 氧 簇 （ｅｃｉ ｘ ｇ ｎ ｓｅ Ｓ ｒａｔ ｅｏ ｙ ｅ ｐ — ｖ ｃ ｓ Ｒ ）存 在 密 切 关 系 ，三 者 可 通 过 互 相 促 进 ，相 互 诱 ｉ ， Ｏｓ ｅ 生 ，共 同导 致 靶 器 官 的损 伤 ＿ 。 ５ ］
子 以共 价 键 形 成 交 联 结 构 ，ＡＧ ｓ的 过 度 交 联 可 导 致 细 胞 外 Ｅ 基 质 蛋 白如 胶 原 、层 黏 连 蛋 白等 弹 性 下 降 ，进 而 出 现 心 肌 顺 应 性 下 降 和 僵 硬 度 增 加 ，导 致 心 肌 舒 张 受 限 而 增 加 了舒 张 性 心 力 衰竭 的 风 险 。此 外 ，ＡＧ ｓ 缺 血 再 灌 注 损 伤 ，急 性 ］ Ｅ 在 冠 脉 综 合 征 等 心 血 管 疾 病 中 也起 到 了 重 要 的 病 理 作 用 。
基 金 项 目 ： 建 省 自然 科 学 基 金 （０ ０ １ ２） 福 ２ １Ｊ １７
ＡＧ Ｅ受 体 （ ＡＧ Ｒ Ｅ，１ ９ ９ ２年 由 Ｓ ｈ ｔ 先 发 现 ） 被 ｃｉ 首 ｍｄ
认 为 是 介 导 ＡＧＥ ｓ对 心 血 管 系 统 损 伤 反 应 的 主 要 受 体 。 Ｒ Ｅ具 有 多 种 配 体 ，但 其 中最 主要 的是 Ａ ｓ 多 结 构 中 ＡＧ ＧＥ 众
Ｅ ５ Ｋｉ Ｆ ｘ Ｎｅ ｒｓｌｓｗｉ ｖｂａ ｉｅ ［ ］ Ｅ ｒ Ｈｅｒ ， ２ ３ ｍ ｏ ． ｗ ｅｕｔ ｔ ｉａ ｒｄｎ Ｊ ． ｕ ａｔＪ ｈ
２０ ０ ９， １ （ ｕｐ ｌＤ）： Ｄ２ Ｄ７ １ ｓ ｐ 一 ．
［ ｚ ｃｅａ ．Ｑｕｎｉ ｔ ｅ ｅａｉｅｒｌ ｉｎｂｔ ｅ ｅｔ ｇｈ ａｔ ｚ ３ Ｃｕｈ ｒｔ Ｍ ａ ｔａｉ ｌｔ ｅａ ｏ ｅｗｅｎｒｓｉ ｅｒ ｔ ｖｒ ｖ ｔ ｎ
［ ３ Ｍａ ａｅ ｎ ｆ ｔｂｅａｇｎ ｅｔｒ ． Ｒｅｏ ２］ ｎｇ ｍｅ ｔ ａ ｌ ｎ ｉａｐｃｏｉ ｏｓ ｓ ｃｍｍｅｄ ｔ ｎ ｆ ｈ ｎ ａｉ ｓｏ ｅ ｏ ｔ ＴａｋＦ ｒｅ ｏ ｈ ｕｏ ｅｎ Ｓ ｃ ｔ ｆＣ ｒｉｌｇ ． ［ ］ Ｅ ｒ ｓ ｏｃ ｆｔｅ Ｅ ｒｐ ａ ｏｉ ｙ ｏ ａｄｏｏ ｙ Ｊ ． ｕ ｅ
Ｈ ｃ ｒ １ ９ ａ ｔＪ， ９ ７，１ （ ）：３ ４～ ４１ ． ８ ３ ９ ３
晚期糖基化终末 产物抑制剂在心血 管疾病 中的研究进展
袁 音 朱鹏立 ，
摘 要 ：晚 期 糖 基 化 终 末 产 物 （ ＧＥ ） 通 过 各 种 机 制 参 与 心 血 管 疾 病 的 发 生 发 展 ， Ａ ｓ 制 剂 可 通 过 减 轻 ＡＧＥ Ａ ｓ ＧＥ 抑 ｓ
如 改 变 蛋 白质 结 构 ，影 响 脂 质 代 谢 ，修 饰 核 酸 及 影 响体 内 抗
氧 化 剂 功 能 或 通 过 间 接 效 应 即 由受 体 介 导 发 挥 生 物 学 效 应 。
病 及 其 并 发 症 、阿 尔 茨 海 默 病 及早 老 性 痴呆 等 多 种 疾 病 具 有
相 关 关 系 。近 年 来 ，ＡＧ ｓ 心 血 管 疾 病 中 的 病 理 作 用 也 被 Ｅ 在 广泛研究＿ ］ １ 。ＡＧ ｓ 制 剂 通 过 减 轻 ＡＧ ｓ 荷 对 心 血 管 Ｅ 抑 Ｅ 负 系 统 具 有 保 护 作 用 ，各 类 ＡＧ ｓ 制 剂 的临 床 合 理 应 用 是 不 Ｅ 抑 容 忽 视 的重 要 方 面 。本 文 对 ＡＧ ｓ 制 剂 在 心 血 管 疾 病 中作 Ｅ 抑
３２ ３
心 血 管 康 复 医 学 杂 志 ２１ ０ ２年 ６月 第 ２ １卷第 ３ Ｃ ｉ Ｃ ｒｉｖ ｓ ｈ ｂｌ ｄ Ｊ ｎ ０ ２ Ｖｏ． １Ｎｏ ３ 期 ｈｎＪ ａｄｏ ａｃＲｅａ ｉＭｅ ，ｕ ｅ２ １ ， １２ ． ［４ 方 ２］ 晗 ，程 晋 芳 ，倪 国华 ，等 ． 冠 心 病 患 者 静 息 心 率 达 标 情 况
态 及 靶 器 官 的 损 伤 ［ ；（ ） ＡＧＥ ５ ３ ｓ还 能 与 其 它 相 邻 Ａ ｓ ＧＥ 分
优 越 性在 于其 毒 性 小 ，安 全 性 好 。但 值 得 注 意 的 是 ，虽 目前
应 用 吡 哆胺 治 疗 糖 尿病 肾病 的 临 床 Ⅱ期 实 验 已经 完 成 ，但 关 于其 体 外 研 究 的 开 展 尚 不完 全 。 有报 道 提 示 吡 哆 胺 能 通 过 抑
晚 期 糖 基 化 终 末 产 物 （ｄ ａ ｃｄｇｙａｉｎｅ ｄｐｏ ｕ ｔ， ａ ｖｎ ｅ ｌｃｔ ｎ ｒｄ ｃｓ ｏ Ａ ｓ ＧＥ ）参 与机 体 正 常 衰 老 及 各 种 病 理 状 态 的 进 程 ， 与 糖 尿
的Ｃ ＭＬ Ａ ｓ（ 受 体 介 导 ） 非
志 ，２ １ ， ７ （ ） ９ — １ ２ ０ Ｉ ２ ３ ：１ ０ ９ ．
ｅ ｄ ｒｅ ｙｔｅＨｅｒ Ｒｈ ｔｍ ｏｉ ｙ ［ ］ ｉ ｕａｉｎ ０ ５ ｎ ｏｓｄｂ ｈ ａｔ ｙｈ Ｓ ｃ ｔ 】 ．Ｃｒ ｌｔ ，２ ０ ， ｅ ｃ ｏ
１２（２ １ １ ）： ｅ ５ ｌ ４一 ｅ ３ ． ２ ５
文 章 编 号 ：１ ０－０ ４ （０ ２ ３３ ２０ ０ ８０ ７ ２ １ ）０ —３—３
Ｄｏ ：１ ． ９ ９ ｊｉｓ ． ０ ８ ０ ４ ２ ｉ ． ３ ３ ｉ ０ ３ ６ ／．ｓｎ １ ０ —０ ７ ． ０ ２ ０ ． ７
中 图 分 类 号 ：Ｒ５ ． ９ ４ ０
文 献 标 识 码 ：Ａ
ｒ ｔ ｅ ｕ ｔ ｎ ａ ｄ ｍａ ｎｉｕ ｆｃｉ ｉａ ｅ ｅ ｉｓｉ ｏ ｔｍ ｙ ｃ ｒ ｉ ａ ｅ ｒ ｄ ｃ ｉ ｎ ｇ ｔ ｄｅｏ ｌｎ ｃ ｌ ｎ ｆｔ ｐ ｓ — ｏ ａ ｄ ｏ ｂ ｎ 。 ’
［ ６ Ｆ ｘＫ， Ｆ ｒ ， Ｓｅ Ｇ，ｅ １ ｖｂａ ｉｅｆｒｐｔ ｎｓｗｉ ２］ ｏ ｏｄ Ｉ ｔｇＰ ｔａ．Ｉａｒｄｎ ｏ ａｉ ｔ ｔ ｅ ｈ
２ ＡＧ ｓ 心 血 管 疾 病 的 影 响 Ｅ 对
１ ＡＧＥｓ及 其 受 体 概 述
Ａ ｓ 证 明 与 多 种 心 血 管 疾 病 相 关 ： （ ） ＡＧ ｓ 通 ＧＥ 被 １ Ｅ 可 过减 少低 密度 脂 蛋 白 （ Ｄ ） 的 摄 取 继 而 增 加 其 在 血 管 内 蓄 ＬＬ 积 ，并通 过 影 响 基 质 金 属 蛋 白 酶 （ ｔｉ ｔ１ ｐ０ｅｎｓ Ｍａｒ ｍｅａｏ ｒｔｉａ— ｘ ｌ ｅ，ＭＭＰ ） 的活 性 从 而 加 速 动 脉 硬 化 斑 块 的 不 稳 定 性 参 与 ｓ ｓ 非糖尿病性动脉粥样硬化的发生发展［ （）Ａ ｓ Ｒ ； ２ ＧＥ 与 ＡＳ 系 统 、 氧 化应 激 三 者 之 间 的 密 切 联 系 可 能 参 与 原 发 性 高 血 压
的 进 程 。这 三 者 的 作 用 构 成 的 正 反 馈 环 路 能 使 ＡＧ ｓ Ｅ 一
增 加 ］ 。由 于 ＡＧ ｓ具 有 高 度 交 联 性 和 不 可 逆 性 等 特 点 ，故 Ｅ 即 使 应 激 状 态 被 纠 正 后 ，机 体 ＡＧ ｓ水 平 也 不 能 恢 复 到 正 Ｅ
常 ，继 续 在 组 织 中蓄 积 而 造 成 病 理 损 伤 。
ＡＧＥ 是 非 酶 性糖 基 化 反 应 （ 称 Ｍａ ｌ ｄ反 应 ）所 产 ｓ 又 ｉａ ｌｒ 生 的 一 系 列 终 产 物 的 总 称 ， 主 要 包 括 羧 甲 基 赖 氨 酸 （ ａ— ｃｒ ｂ ｘ ｍｅｈ ｌｙｉｅ Ｍ Ｌ 及 戊 糖 素 等 。非 酶 性 糖 基 化 反 应 ｏ ｙ ｔｙ ｌｓ ，Ｃ ｎ ） 发 生 在 蛋 白 质 、脂 肪 酸 或 核 酸 的 氨 基基 团 与 还 原 糖 的 醛 基 之 间 ，在 正 常 机 体 一般 缓 慢 进行 ，但 在 高 血 糖 、缺 氧 、 炎 症 等 应 激条 件情 况 下 ， 一 反 应 可 显 著 加 速 ，ＡＧ ｓ生 成 量 明 显 这 Ｅ
负 荷 而 成 为 心 血 管 病 治 疗 的 药 物 。本 文 分 类 概 述 了 ＡＧ ｓ 制 剂 的 作 用 机 制 及 临 床 应 用 ，综合 评 价 各类 ＡＧ ｓ 制 Ｅ 抑 Ｅ 抑 剂 的 作 用 特 点 ，便 于 其 临 床 的合 理 应 用 。 关 键 词 ：糖 基 化 终 产 物 ，高 级 ；心 血 管 疾 病 ；糖 基 化 终 产 物 抑 制 剂
３ ３ ３
Ｒ ＡＧＥ持 续 活 化 ，体 内 氧 化 应 激 不 断 加 重 ， 血 管 紧 张 素 Ⅱ
血压 早期 肾 损 害 ＿ 。与 其 他 Ａ ｓ 制 剂 相 比 ， 吡 哆 胺 的 １ ＧＥ 抑
（ｎ ｉｔｎｉ ｌ，Ａｎ Ｉ 持 续 增 加 ，从 而 加 剧 高 血 压 病 理 状 ａｇｏｅ ｓ Ｉ ｎ ｇＩ）
ｔ ｅ Ｉ ｅ ｎ ｔｏ １ Ｓ ｉｔ ｏ Ｈｃ ｒ ｎ Ｌｕ ｇ Ｔｒ ｎｓ １ ｎ ａ ｉ ｎ： ｈ ｎｔ ｒ ａ ｉ ｎａ ｏｃｅ ｙ ｆ ｒ ａｔ ａ ｄ ｎ ａ ｐ ａ ｔ ｔｏ
及８ 一受 体 阻 滞 剂 使 用 情 况 的现 况 调 查 ［］ 临 床 心 血 管 病 杂 Ｊ．
Ｅｕ ａ ｔＪ ０ ７，２ （ ４ ｒＨｅ ｒ ，２ ０ ８ ２ ）：３ １ — ３ ９ ０ ２ ０１ ．
ｆ ｎ ｔｏ （ ｕ ｃ ｉ ｎ ＢＥＡＵＴＩ ＦＵ Ｌ） ａ ｄ ｍｉｅ ：ａ ｒ ｎ ｏ ｚ ｄ， ｄ ｕ ｌ ｌ ｏ ｂ ￣ｂ ｉ ｎｄ， ｐ ａ ｅ ｏ ｌｃｂ —
ｃｎｒｌ ｄｔｉｌ［］ ａｃｔ ０ ８ ７ （ ６１ ：８ ７ １ ． ｏ ｔｏｌ ｒ ｅ ａ Ｊ．Ｌ ｎ ｅ，２ ０ ，３ ２ ９ ４ ） ０ —８ ６ （ 稿 日期 ： ２ １ 一 Ｏ — ０ ） 收 ０ １ ７ ４
作 者 单 位 ：１ 福 建 医科 大学 省 立 临 床 医 学 院 ，福 建 福 州 ３ ００ ． ５０ ４