有机催化

➢共轭加成反应（ C＝C键）
亲核取代
➢烷基化 ➢卤代
第二部分：有机催化---分子内羟醛缩合反应
---Wiechert. R. et al. , Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1971, 10, 496 ---Hajos. Z. G. et al., J. Org. Chem. 1974, 39, 1615
67%～92% yield
---Methot. J. L. et al., Adv. Synth. Catal. 2004,346, 1035
第一部分：背景介绍---催化剂分类及反应
❖醇、酚型催化剂:通过双氢键活化，表现出良好的催化活性和对映选择性。
❖硫脲类催化剂:由双氢键活化硝基,收率比较高。
63%～91% yield 65%～91% ee
迅速发展, 其机理方面也得到一定的阐述。
第一部分：背景介绍
Asymmetric organocatalysis VS Organometallic & Enzyme Catalysis
有机催化
有机金属催化
酶催化
优点
催化剂来源广泛 易合成，反应条件 相对易操作，价格 便宜，无毒
广泛的反应底物 配体灵活可控
第一部分：背景介绍---催化剂分类及反应
❖氮氧化物催化剂:催化醛的烯丙基化反应, 获得比较好的收率和对映选择性。
66%～96% yield 56%～94% ee
---Kina. A. et al., Adv. Synth. Catal. 2004,346, 1169
❖有机磷催化剂:烷基膦亲核性比较强,而碱性远远弱于相应的胺。
94% yield 97% ee
氮上的取代基若为酯基, 产物可以进一步发生环化反应生成产物:
--- List B., Chem. Commun., 2006,8, 819
57% - 83% yield 89% - 95% ee
--- List B. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 5656
第二部分：有机催化---醛酮与N＝O键的加成反应
醛与N＝O键的加成反应:
少量碳负离子进攻N生成羟胺产物:
---Brown. S. P. et al. , J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 10808
Cordova. A. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 1109
催化剂的催化效率的提高 ＋
催化剂普适性的增强 ＋
催化选择性与活性的提高 ＋
基团兼容性的提高
量化计算 ＋
＋
催化反应机理研究的深入
＋ 应用---全合成，工业，制药…
有机催化
内容: ➢ 第一部分：背景介绍
➢ 第二部分：有机催化
➢ 第三部分：前景展望
第一部分：背景介绍（Asymmetric organocatalysis）
❖ 1912年, Bredig ---生物碱催化羟氰合成得到中等的对映选择性； ❖ 1960s， Pracejus ---生物碱催化羟氰合成对映选择性得到很大提高； ❖ 1970s， Hajos , Wiechert --- 脯氨酸催化分子内Aldol 反应； ❖ 2000年, Benjamin List ---脯氨酸催化分子间直接Aldol反应 >96% ee； ❖2000-present, 基于有机小分子催化的有机反应
第一部分：背景介绍---催化剂分类及反应
❖铵盐、唑盐类催化剂 1.铵盐催化剂: 季铵盐作为双官能团，在烷基化、与硝基烷共轭加成中呈现出较好的催化活性。
---Ooi. T et al.,Chem. Res. 2004, 37, 526 ---Chinchilla. R. et al., Adv. Synth. Catal. 2004, 346, 1186
30% - 93% yield 7% - 76% ee
---Enders. D. et al. , Synlett 2002,1, 26
第三部分：前景展望
Asymmetric organocatalysis已成为现阶段有机研究的热点, 在全合成(Total Synthesis),糖的合成中开始应用,并多次被Angew. Chem., Nature等杂志Highlight。
O
2HN O
OH NH2 (S)-lysine
OH O
OH NH2 (S)-Leucine
S OH
NH2 (S)-methionine
O H NH2
(S)-Threonine
O
O
HS

OH N
NH2
(S)-cysteine
OH NH NH2
(S)-histidine
---P.I.Dalko, L.Moisan, Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 5138.
---P.I.Dalko, L.Moisan, Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 5138
主要反应
亲核加成
➢分子内羟醛缩合反应 ➢分子间羟醛缩合反应
(C＝O 键的加成反应)
➢醛酮与亚胺缩合反应(C＝N 键的加成反应)
➢醛或酮与N＝N 键的加成反应
➢醛与N＝O键的加成反应
在L-脯氨酸催化下,乙醛可发生三分子不对称缩合反应:
--- List B. et al., J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 7386
2% - 13% yield 57% - 90% ee
---Cordova. A. et al., J. Org. Chem. 2002, 67, 301
99% yield 93% ee
--- List B., Chem. Commun. 2006, 8,819
第二部分：有机催化---分子间羟醛缩合反应
在丙酮与芳醛不对称羟醛缩合反应中，L-脯氨酸的不对称催化效率最好.
---List B. et al., J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 2395
第二部分：有机催化---共轭加成反应(醛或酮与C＝C ) 键的加成反应
环状共轭烯酮与硝基烷烃在L-脯氨酸催化下的不对称共轭加成:
62% - 93% ee
酮与1-硝基-2-苯基乙烯在L-脯氨酸催化下发生共轭加成反应：
---Hanessian. S. et al., Org. Lett. 2000, 2, 2975
醛酮与亚胺的缩合反应:
对甲氧基苯胺和醛反应产生亚胺, 再在L-脯氨酸催化下与丙酮反应, 生成光学活性β-胺基酮。
--- List B., J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 9336
第二部分：有机催化---醛或酮与N＝N 键的加成反应
醛或酮(α-位带有活性氢)与N＝N 键的加成反应：
---Momiyama. N. et al., J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 1080
---Riccia. A. et al., Synlett. 2004, 13,2374
第二部分：有机催化---氨基酸和胺类催化剂
Proline is the only secondary natural amino acid and thus has a higher pKa value and enhanced nucleophilicity relative to other amino acids.
第一部分：背景介绍---催化剂分类及反应
❖氨基酸和胺类催化剂: Michael Addition, Aldol, Mannich Reactions…
O
O
O
OH NH2 (S)-Alanine
NH
OH HO
OH
NH2 (S)-Valine
O
NH2 (S)-Serine
O
2HN
N
OH
H
NH2
(S)-arginine
2.唑盐类催化剂:催化分子内醛-酮的苯偶姻反应和各种取代苯甲醛的偶姻反应，高收率。
---Suzuki. K. et al. ,Adv. Synth. Catal. 2004, 346, 1097 ---Johnson. J. S., Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 1326
高选择性 高活性 反应条件温和
缺点
反映活性低, 催化剂用量大
催化剂价格昂贵,不 易操作(较大部分需 要无水无氧条件， 有毒)
催化剂相对昂贵 反应底物范围较窄
第一部分：背景介绍---催化剂分类
❖氨基酸和胺类催化剂 ❖铵盐、唑盐类催化剂 ❖氮氧化物催化剂 ❖有机磷催化剂 ❖醇、酚型催化剂 ❖硫脲类催化剂 ❖过氧化酮催化氧化剂 ❖叶立德，内鎓盐 ❖卡宾 …
第二部分：有机催化---氨基酸和胺类催化剂 目前面临的问题:
1. 有机催化剂的种类以及被研究的有机催化反应数量还非常有限。 2. 有机催化剂通常用量比较大, 反应时间较长。 3. 对反应底物依赖性比较大, 底物结构稍一改变就有可能导致产率 和对映选择性大大下降。
解决及改进方向
第三部分：前景展望
新型手性小分子催化剂的发现 ＋
第二部分：有机催化---单分子脯氨酸催化机理
脯氨酸催化羟醛缩合反应的单分子脯氨酸催化机理:
TS
--- List B. et al., J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 2395 --- List B. , Chem. Commun., 2006,8, 819
第二部分：有机催化--- N=C键亲核加成
直链醛与酮羰基发生不对称1,2-加成反应, 生成β-羟基醛产物: