任务十一 7.手性药物
氯霉素的合成路线
2. 不对称分子与非对称分子
（1）不对称分子 不具有任何一种对称元素的分子（对称 轴、对称面、对称中心及交错对称轴）成为不对称分子。
CH3 HO
C6H5 H
D
Br
H
H
Cl
F
F
D
CCC
e.e.=[(E1-E2)/(E1+E2)]×100%
e.e.代表对映体过量百分率；E1和E2代表两个对映体，假定E1
的量大于E2，则对映体E1过量的百分数称为E1的对映体过量，以e.e. 来表示。
5. 比旋光度
α代表测定的旋光度数值；λ代表测定时单色光的波长；t代表测定时 的温度；L代表样品管的长度（dm）；ρ代表测定时的样品浓度 （g.mL-1）。
6. 立体专一性和立体选择性
（1）立体专一性 不同立体异构体的底物，在相同条件下与同一种 试剂反应，分别得到不同立体异构体的产物，即每一种立体异构体只 给出相应的立体产物，成为立体专一性，该反应称为立体专一性反应。
（2）立体选择性 同一反应物在特定反应中能生成两种或两种以上 立体异构的产物，其中某一种异构体较多的生成称立体选择性，这一 反应称为立体选择性反应。
化工厂的管路为了便于安装、检修和操作管理 ，多数是明线敷设的。管路布置应考虑到减少 基建投资、保证生产操作安全，便于安装和检 修、节约动力消耗，美观整齐等。
二、必备知识
（一）基本概念
1.外消旋化 旋光物质转化成无旋光性的物质的过程称为外消旋化。 外消旋化途径： （1）长期放置，如（+）-α-溴代苯乙酸室温放置3年后，其
2．螺纹连接
手性药物制备技术
大自然给我们提供的主要手性原料包括： 碳水化合物类：D－葡萄糖、D-果糖、L-山梨酸
等 氨基酸类：L-谷氨酸、L－天冬氨酸、L－赖氨
酸等 化合物：（＋）－樟脑、（＋）－胡薄荷酮等 生物碱类：（-）－番木鳖碱、（-）－马钱子
碱、（-）－辛可宁碱等 有机酸类：（＋）-酒石酸、（＋）－乳酸等 维生素类
中国的中药虽然历史悠久，但许多化合物 都未能分离鉴定，只限于混合物，这在一 定程度上限制了我国中药的发展。中药要 发展，就要使我国古老的中药现代化，使 各种有效成分（绝大多数为手性化合物） 得到分离鉴定，否则中国的中药就会被外 国人变成了他们的西药。
二、外消旋体的拆分
（一）外消旋体的有关性质 外消旋体：等量异构体的混合物 对映体之间存在着相互作用的影响，根据这
从国产萝芙木提取利血平
将萝芙木根粉以少量水湿润，用苯回流提取， 苯提取液减压回收苯，将苯提取物按1克加8毫 升甲醇、1.5毫升醋酸及6毫升水的比例进行混 合，搅拌溶液使利血平溶解，过滤，滤液加入 硫酸氰钾于常温放置2至3天，析出利血平硫氰 酸盐结晶；滤取后以少量甲醇洗涤，干燥后按 1克加20毫升甲醇，7.5毫升5％氨水的比例于 73～75℃加热搅拌，使利血平游离，放冷后析 出粗品结晶，以少量水洗并用丙酮-甲醇混合 液重结晶精制。
02
02 11.2 服务器端生成 JSON 数据
11.2.2 jsonserver 工程主要代码
JsonServlet 的 doGet 方法调用了 doPost 方法，在 doPost 方法中，根据 HTTP 请求参数 action_flag 的不同，而调用 JsonTool 的不同实参的 createJsonString 方法，以在返回页面输出 JSON。
种影响把外消旋体分为： 外消旋体混合物 外消旋体化合物 外消旋固体溶液
第十一章 手性药物的药物动力学
第十一章 手性药物的药物代谢动力学第一节 概述目前临床上所用药物50%是手性药物(chiral drug)。
除天然产物外，合成的药物大多是外消旋体（racemate）。
手性是生物系统的基本特征，构成生物系统的基本成分：糖、蛋白质、氨基酸、多核苷酸和脂质均为手性成分。
许多内源性物质如激素、神经递质等都具有手性特征。
药物在体内吸收、分布、排泄和代谢等过程以及药物与作用靶点结合都涉及到与这些生物大分子间的相互作用，必然存在手性问题，导致手性药物药效学(Chiral pharmacodynamics)和手性药物代谢动力学(Chiral pharmacokinetics)立体选择性。
通常将活性强的对映体(enantiomer)，称之为优映体（eutomer）, 其亲和力（或活性）大小用aff eu表示; 将活性低或无活性的对映体，称之为劣映体（distomer），其亲和力（或活性）大小用aff dis表示。
两种对映体的活性比值称为优/劣比（eudismic ratios, ER=aff eu/aff dis）。
在有些情况下，劣映体不但无效，而且还可能部分抵消优映体的作用，甚至产生严重的不良反应。
因此，有必要从新药研制的合理性、临床药物治疗的安全性和有效性的角度，研究各对映体的药理作用、药物代谢动力学特性，为合理开发和利用手性药物提供依据。
第二节 手性药物的生物活性一、手性药物的作用模式许多内源性配体（ligand）如神经递质、激素等本身具有手性，这些成分的空间结构是适合于受体（或酶）的。
天然产物是在手性环境中形成的，大都只有一种构型，具有这种构型的药物往往具有较强的生物活性。
如天然的去甲肾上腺素(noradrenaline)为左旋体，其活性是右旋体300倍。
天然的生物碱莨菪碱(hyoscyamine)和东莨菪碱(scopolamie)都是左旋体，阻断M-受体作用是右旋体的300倍。
通常用Easson和Steman 的三点作用模式描述对映体间的生物活性差异。
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1）对映体具有相同的活性，且作用强度相近。 如抗炎药布洛芬（异丁苯丙酸，Ibuprofen)等，这 种情况比较少见。 2）对映体具有相同的活性，但强弱程度有显著差异。 与靶标具有较高亲和力的对映体，称为活性体 (eutomer) ;而与靶标亲和力较低的对映体是非活性 体(distomer) 。 异构体活性比( eudí smic ratio, ER)
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(3) 对映体存在不同性质的活性，可开发成两个 药物。 如镇痛药右丙氧芬（Dravon，4-23)，其对映体 诺夫特(Novrad)则为镇咳药，这种情况也比较 少见。
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4）对映体具有相反的作用。 利尿药佳依托唑啉( Etozoline, 4 - 25) 的R- 异构 体具有利尿作用，而s- 异构体具有抗利尿作用。
0 100
50 50
100％
（＋） （－）
0 100
50 50
100％ 0％
（＋） （－）
0％
图2－2 外消旋混合物的熔点和溶解度示意图
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1.2 外消旋化合物 当一个对映体的分子对其相反的对映体的分 子比对其相同种类分子具有较大的亲和力时，相 反的对映体即将在晶体的晶胞中配对，而形成在 计量学意义上的真正的化合物。
影响手性药物生产成本的主要因素如下：
(1)起始原料的成本不同的合成路线、不同的制备技术，采用的起始 原料不同。这是合成路钱设计与选择时首先遇到的问题。 (2) 拆分试剂，化学或生物催化剂的成本，化学或生物催化剂的回收 利用是否方便可行，直接影响手性药物生产的成本。 (3) 化学收率和产物的光学纯度 总的来说，反应物以较高的浓度参加反应，并以较高的化学收率 和光学纯度得到产物，那么，这就是一个经济的反应过程。在实 际生产中，以牺牲一定的化学收率为代价来提高产物的光学纯度 的措施有时是可取的。 (4) 反应步骤的长短 反应步骤长意味着反应时间长，劳动力消耗多， 生产效率低。 (5) 拆分或不对称合成在多步合成中的位置 在多步合成中，拆分或 不对称合成要尽可能早地进行。
手性药物分析PPT课件
排泄
肾脏排泄的立体选择性主要表现在肾小管分泌、主动转运和肾代谢 过程，导致对映体间发生相互作用。
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随着对手性药物药理活性研究的不断深入，人们已经认识并开始重视手性 药物对映体生理作用和代谢过程的差别。特别是1992年美国食品与药品监督 管理局（FDA）提出发展单一对映体生产计划和对映体药物纯度的鉴定规定 后，如何能快速而准确的分离和测定手性药物已成为医药界关注的重大课题。
对衍生化反应的要求
➢手性衍生化试剂具有高的化学和光学纯度，且在贮存中不发生改变 ➢手性衍生化试剂和反应产物具有高的稳定性 ➢ 衍生化反应过程中产物不发生消旋化现象 ➢ 待测手性药物具有易于衍生的集团，如氨基、羟基、羧基等 ➢ 反应条件温和、快速、简便 ➢ 衍生化反应生成的非对映体在色谱分离时应能显示高柱效
手性配体交换固定相
通过手性金属配合物与对映异构体作用形成非对映异构体金属 配合物而进行手性拆分。主要用于α-氨基酸及其类似药物的手性拆 分。
用于形成金属配合物的离子均为过渡金属离子Cu(Ⅱ)、Ni(Ⅱ)、 Cd(Ⅱ）、Zn（Ⅱ）和Hg（Ⅱ）。
商品配体交换柱有Chiralpak WH和WM等。
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人α-酸性糖蛋白（ α-AGP）：多种类型药物 人血清白蛋白（HSA）：多种类型药物 牛血清白蛋白（BSA）：适于阴离子型手性化合物，如氨基酸及 其衍生物、芳香亚砜和香豆素类等 卵黏蛋白（OVM）：用于胺类和羧酸化合物的手性拆分 纤维素二糖水解酶（CBH）：适于分离多种类型的碱性药物。
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生化测定布洛芬对映体，提高了检测灵敏度
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2023年执业药师之西药学专业一通关提分题库及完整答案
2023年执业药师之西药学专业一通关提分题库及完整答案单选题（共30题）1、反应竞争性拮抗药对其受体激动药的拮抗强度的是( )A.pD2B.pA2C.CmaxD.αE.tmax【答案】 B2、药物近红外光谱的范围是（）A.<200nmB.200-400nmC.400-760nmD.760-2500nmE.2.5μm-25μm【答案】 D3、临床应用外消旋体，体内无效的左旋体能自动转化为右旋体发挥作用的药物是A.阿苯达唑B.奥沙西泮C.布洛芬D.卡马西平E.磷酸可待因【答案】 C4、关于微囊技术的说法，错误的是A.将对光、湿度和氧不稳定的药物制成微囊，可防止药物降解?B.利用缓释材料将药物微囊化后，可延缓药物释放?C.油类药物或挥发性药物不适宜制成微囊?D.PLA是可生物降解的高分子囊材?E.将不同药物分别包囊后,可减少药物之间的配伍变化?【答案】 C5、根据生理效应，肾上腺素受体分为α受体和β受体，α受体分为αA.非选择性β受体阻断药，具有较强抑制心肌收缩力作用，同时具有引起支气管痉挛及哮喘的副作用B.选择性βC.选择性βD.选择性βE.选择性β【答案】 A6、下列制剂属于均相液体药剂的是A.普通乳剂B.纳米乳剂C.溶胶剂D.高分子溶液E.混悬剂【答案】 D7、软胶囊的崩解时限A.15分钟B.30分钟C.1小时D.1.5小时E.2小时【答案】 C8、（2020年真题）黄体酮混悬型长效注射剂给药途径是A.皮内注射B.皮下注射C.静脉注射D.动脉注射E.椎管内注射【答案】 B9、完全激动药的概念是A.与受体有较强的亲和力和较强的内在活性B.与受体有较强的亲和力，无内在活性C.与受体有较弱的亲和力和较弱的内在活性D.与受体有较弱的亲和力，无内在活性E.以上都不对【答案】 A10、（2015年真题）受体脱敏表现为（）A.长期使用一种受体的激动药后，该受体对激动药的敏感性下降B.长期使用一种受体的激动药后，该受体对激动药的敏感性增强C.长期应用受体拮抗药后，受体数量或受体对激动药的敏感性增加D.受体对一种类型受体的激动药反应下降，对其他类型受体激动药的反应也不敏感E.受体只对一种类型受体的激动药的反应下降，而对其他类型受体激动药的反应不变【答案】 A11、生物碱与鞣酸溶液配伍，易发生A.变色B.沉淀C.产气D.结块E.爆炸【答案】 B12、高血压患者按常规剂量服用哌唑嗪片,开始治疗时产生眩晕、心悸、体位性低血压。
手性药物
• 对映体在对称的环境中，物理化学性质完全 相同；但在非对称的环境中，例如在偏振光 中，对映体对偏振光面旋转方向相反；在生 物系统中与酶或受体相互作用时，由于蛋白 质分子的非对称性，与对映体的识别方向和 结合位点不同，导致生物活性的差异。
• 非对映体之间，彼此属于不同结构的化合 物，所以物理化学和生物学性质均不相同。
对映体与生物大分子的三点作用模式
d
γc
γd
a
α
b
β
αa
b
β
c
手性分子的a、b、c三个 基团与受体分子的活性作 用点α、β、γ 结合，是高 活性对映体（优映体）。
手性分子的a、b、c三个基 团中只有a和b与受体分子的 活性作用点α和β结合，是 低活性对映体（劣映体）。
Pfeiffer规则
• 是对手性药物作用的经验性总结 • 对映异构体之间的生物活性存在着差异；
本章内容
1. 手性药物的研究意义 2. 手性药物的一般概念 3. 手性药物的药代动力学 4. 手性药物的药效学 5. 手性药物的毒理学 6. 实际考虑因素
1. 手性药物的研究意义－1
临床药物 1850种
天然和半 合成药物 523种
化学合成 药物 1327种
非手性6种 手性517种
非手性799种 手性528种
不同的对映体之间活性的差异是不同的； 当手性药物的有效剂量越低，即药效强度 越高时，则对映体之间的药理作用的差别 越大。
3+
lg IC50(R) 2+ IC50(S) 1+
R = CH3 R = C2H5
R = CH(CH3)2
+
+
+
手性药物技术指导建议原则
手性药物药学研究技术指导原则
➢ （二）经过不对称合成 ➢ 1、首先应尽量查阅有关旳文件资料，充分了解所用不对
称合成反应旳反应机理、反应条件、立体选择性等，以选 用合适旳反应 ➢ 2、在工艺研究中应对该步不对称反应旳工艺操作参数进 行筛选优化，对产物旳立体异构体进行严格监测，拟定反 应旳工艺条件与反应产物旳光学纯度控制指标 ➢ 3、引入手性中心后，进行后续反应时仍可能产生外消旋 化，故一样需要根据终产品质控旳难度分别采用不同旳过 程控制方式，来综合控制终产品旳光学纯度。
手性药物药学研究技术指导原则
➢四、构造确证
手性药物构造确证旳总体原则：应注意确证手性药物分 子旳绝对构型，对各手性中心旳绝对构型是R还是S均应确证 清楚。对于单一旳立体异构体，只需确证其绝对构型；而对 于立体异构体旳混合物，需要对各立体异构体旳立体构型及 相互间旳百分比进行确证
手性药物药学研究技术指导原则
手性药物药学研究技术指导原则
➢ （二）手性药物立体构型确证旳主要措施 2．圆二色谱（CD ） 该项测试旳原理主要是经过测定光学活性物质（待测物） 在圆偏振光下旳Cotton效应，根据Cotton效应旳符号取得药物 构造中发色团周围环境旳立体化学信息，并与一种绝对构型已 知旳与待测药物构造相同化合物旳Cotton效应相比较，即可能 推导出待测物旳绝对构型。
手性药物技术指导建 议原则
手性药物药学研究技术指导原则
一、概述部分（概念和主要性）
1、概念： 三维构造旳物体所具有旳与其镜像旳平面形状完全一
致，但在三维空间中不能完全重叠旳性质，正如人旳左右 手之间旳关系，称之为手性，具有手性旳化合物即称为手 性化合物
手性药物药学研究技术指导原则
2、主要性：
1、药物旳药理作用完全或主要由其中旳一种对映体产生。如S-萘普生旳镇 痛作用比其R异构体强35倍
手性药物制备技术
（五）在法定情形下放宽收养条件的特别规定
1、关于收养三代以内同辈旁系血亲的子女的规定 《收养法》第7条第1款指出：“收养三代以内同辈旁
系血亲的子女，可以不受本法第4条第3项、第5条第3项、 第9条和被收养人不满14周岁的限制。”按此规定，在收 养兄弟姊妹的子女、堂兄弟姊妹的子女、表兄弟姊妹的子 女时，条件放宽之处有四：第一，其生父母无特殊困难、 有抚养能力的子女，亦可为被收养人。第二，无特殊困难、 有抚养能力的生父母，亦可为送养人。第三，无配偶的男 性收养女性，不受收养人与被收养人间须有40周岁以上年 龄差的限制。第四，可以收养年满14周岁的未成年人。
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（二）近、现代的收养制度 （三）新中国的收养法制建设
中华人民共和国成立后，在一个相当长的时期 内，收养问题是按照婚姻法中的原则规定和最高人民 法院的有关司法解释处理的。 法律渊源：《中华人民共和国收养法》ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
民政部关于《中国公民收养子女登记办法》， 民政部关于《外国人在中华人民共和国收养子女登 记办法》，民政部关于《华侨以及居住在香港、澳门、 台湾地区的中国公民办理收养登记的管辖以及所需要 出具的证件和证明材料的规定》等，以及关于适用 《中华人民共和国收养法》的民族自治地方的变通的 或者补充的规定，最高人民法院关于适用收养法的司 法解释和中华人民共和国缔结或参加的有关解决收养 关系法律冲突的国际条约，
《收养法》第7条第2款还指出：“华侨收养三代以内 同辈旁系血亲的子女，还可以不受收养人无子女的限制。”
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2、关于收养孤儿，残疾儿童或者查找不到生父母的弃婴和儿童《 收养法》第8条第2款指出：“收养孤儿、残疾儿童或者社会福
利机构抚养的查找不到生父母的弃婴和儿童、可以不受收养人无子女 和收养一名的限制。”按此规定，有子女的公民亦可收养孤儿、残疾 儿童或者社会福利机构抚养的查找不到生父母的弃婴和儿童，收养一 名或数名均可。 3、关于继父母收养继子女的规定
生物制药第十一章 手性药物
在生命的产生和演变过程中，自然界往往对手性化合物的一种对映体有所偏 爱，例如组成多糖和核酸的单糖都为D-构型，而构成蛋白质的20种天然氨基 酸均为L-构型（甘氨酸除外）。对于化学、生物学 、医学和药学的理论和实 践，手性均具有重大的意义。
手性药物
严格地说，手性药物药理活性的手性化合物组成的药物，其中只
外消旋体和外消旋化
外消旋体(raceme) 也称外消旋物或是指两种对映体的等量混合物，可用（D, L）、 （R, S）或（±）表示。外消旋体也称外消旋物或外消旋混合物。 外消旋化(racemization) 一种对映体转化为两个对映体的等量混合物（即外消旋 体）的过程。如果转化后两个对映体的量不相等，称为部分消旋化。
含有效对映体或者以有效对映体为主。
药物的药理作用是通过其与体内的大分子之间严格的手性识别和匹
配而实现的，故不同对映体的药理活性有所差异。在许多情况下，化合物的一 对对映体在生物体内的药理活性、代谢过程、代谢速率及毒性等方面均存在显 著的差异，常出现以下几种不同的情况。
一种对映体有药理活性，而另一种无活性或活性很弱 。如左氧氟沙星[S-（-）对映体]的体外抗菌活性是R-（+）-对映体的8～128倍。又如沙丁胺醇和特布他林 是两个支气管扩张药物，它们的R-对映体之药效比S-对映体强80～200倍。
光学活性、光学异构体和光学纯度
光学活性(optical activity) 试验观察到的化合物将单色平面偏振光的平面向观察者 的右边或左边旋转的性质。 光学异构体(optical isomers) 对映体的同义词，现已不常用，因为有一些对映体在 某些偏振光波长下并无光学活性。 光学纯度(optical purity) 根据试验测定的旋光度，计算而得的在两个对映体混合物 中，一个对映体所占的百分数。现在常用对映体纯度来代替。
手性药物的制备
手性药物的制备摘要手性化合物对映异构体进入生命体后会表现出不同的药理学立体选择性，进而产生不同的生物活性、毒性及代谢等，因此对手性药物的深入研究必须将其所有的光学对映体在相同条件下同时对照进行生物学评价试验，以确定是以外消旋体还是以其某一光学活性体作为所要上市的新药。
手性药物的制备是手性药物研究及应用的基础和关键，手性技术的发展使得制备大量单一对映体成为可能。
关键词手性药物制备途径新进展1 手性药物按其对映异构体的生理作用一般分成如下几种类型：（1）对映异构体具有完全不同的药理作用。
如：其中一个异构体是药物而另一异构体为毒物或另一类药物。
乙胺丁醇构型有抗结核菌作用，而其对映（R·R）构型有致盲作用；多巴（Dopa 3）（S）—异构体用于治疗帕金森症（S）一异构体有严重的毒副作用。
（2）异构体中一个有活性，另一个则没有活性，活性异构体的药理活性是外消旋体的2倍。
如氯霉素左旋体有杀菌作用，右旋体无药效。
(3)对映体性质类似，但活性强弱不同的药理作用。
新型优良的非甾体类抗炎镇痛药荼普生，其（S）—异构体是（R）—异构体活性的35倍；普荼洛尔的两个异构体都有β-阻滞作用，但S（-）异构体比R（+）异构体作用强100倍。
（4）两个异构体都具有近似的定性和定量的药理作用。
如：异丙嗪二个异构体有相同的抗组织胺的活性和毒性。
2 获取手性药物的途径一般可从生物体中、酶催化和外消旋体拆分法获取手性药物，近年来，随着合成方法的发展和先进分析技术的出现，越来越多的手性化合物可通过化学合成方法得到，不对称合成已成为获取手性物质的重要手段，也成为最有希望、最具活力的研究领域。
2.1 从天然物中提取在某些生物体中含有具备生理活性的天然产物，可用适当的方法提取而得到手性化合物，某些手性药物是从动植物中提取的氨基酸、萜类化合物和生物碱。
如：具有极强抗癌活性的紫彬醇最初是从紫彬树树皮中发现和提取的，现已实现了不对称合成。
生物制药工艺学第十一章手性药物
左手性紫藤
右手性多花紫藤
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有机手性分子
有机分子中的碳原子如果连有 四个不同的原子（或基团）， 由于具有不同的空间排列形式， 存在 一对立体异构体，称为 镜像异构体。就象左手和 右手 一样，看起来相似，但不能重 叠，称为有机分子的手性。
(-)-乳酸 (R)
(+)-乳酸 (S)
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有机分子手征性的发现
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• 我国药品管理法也已经明确规定，对手性药物必 须研究光学活性纯净异构体的药代、药效和毒理 学性质，择优进行临床研究和批准上市。只停留 在消旋体药物的研究与开发水平上，已不符合国 际与国内药品法规的要求。
• 近数十年来发现了许多特异性的催化剂，使不对 称有机合成蓬勃发展，能选择性地导向一种对映 体的产生；另外，随着现代分析技术的进步，手 性分离方法也不断涌现，技术上使供应单一手性 药物成为可能。
DNA
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光学活性
• 一个物质能使平面偏振光发生偏转的能力称为 光学活性，而该物质被称为光学活性物质。只有 含有手性碳的分子才具有光学活性。这是由于物 质折射或吸收左旋圆偏振光和右旋圆偏振光的程 度不同而产生的一种现象。 • 光学活性即旋光性。 自然界中有许多物质对偏振光的振动面不发 生影响，例如水、乙醇、丙酮及氯化钠等；还有 另外一些物质却能使偏振光的振动面发生偏转， 如某种乳酸及葡萄糖的溶液。能使偏振光的振动 面发生偏转的物质具旋光性，叫做旋光性物质； 不能使偏振光的振动面发生偏转的物质叫做非旋 光性物质，它们没有旋光性。
手性(chirality)这个词来源于希腊字 “手”(cheir)。 手是手性的 — 右手与左手成镜像。
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手性
手性是三维物体的基本属 性。如果一个物体不能与 其镜像重合，该物体就称 为手性物体。
医海泛舟：手性·药物的手性·手性药物
医海泛舟：手性·药物的手性·手性药物手性是指实物与其镜像的关系，如同人的两只手一样，左手的镜像是右手，二者不能重合。
这种实物与其镜像不能重合的性质就叫做手性。
如果一种药物具有手性因素，该药物就是手性药物。
目前，世界上使用的化学药物总数大约有1900种，手性药物占50％以上。
在200种常见的临床药物中，手性药物多达114种。
随着手性药物在生命科学领域的广泛应用，手性药物已成为国际医药研究的重要方向。
上世纪70年代发展起来的手性催化技术是获得手性药物最先进的方法，但由于构成手性催化剂的手性配体很难合成、严重的毒副作用、繁复的生产过程和高昂的生产费用制约了其中一些药品的推广应用，因而制约了它的进一步发展。
因而在简化生产工艺、降低生产成本方面，中国工程院院士、教授张生勇及其团队研究成果取得重大突破。
1 手性手性是自然界的普遍特征。
构成自然界物质的一些手性分子虽然从原子组成来看是一摸一样，但其空间结构完全不同，他们构成了实物和镜像的关系，也可比喻成左右手的关系，所以叫做手性分子。
在生命的产生和演变过程中，自然界往往对一种手性有所偏爱，如自然界中，糖的构型为D-构型，氨基酸为L-构型，蛋白质和DNA的螺旋构象又都是右旋的，等等。
因此，分子手性在自然界生命活动中起着极为重要的作用。
人类的生命本身就依赖于手性识别。
如人们对L一氨基酸和D一糖类能够消化吸收，而其对映体对人类没有营养价值，或有副作用。
人们对手性的研究可以追溯到1874年第一位化学诺贝尔奖获得者Jhvan。
当时他就提出了具有革命性的理论化学分子为三维结构，一些化合物存在两种构像，且两者互为镜像。
1886年，科学家报道了氨基酸类对映体引起人们味赏感受的差别。
1956年Pfeifer根据对映体之间药理活性的差异，总结出：一个药物的有效剂量越低，光学异构体之间药理活性的差异就越大。
即在光学构体中，活性高的异构体与活性低的异构体之间活性比例越大，作用于某一受体或酶的专一性越高，作为一个药物它的有效剂量就越低。
手性药物(20060721)
2S,3R-tartaric acid
图1.1 酒石酸的结构
mirror
Me HO
COOH H
HOOC HO
Me H
S-(-)-Lactic acid
R-(+)-Lactic acid
图1.2 乳酸的两种对映异构体
1.3 手性的意义
在生物体系中，由于蛋白质、 在生物体系中 ， 由于蛋白质 、 核酸和糖类基本都是由单一 对映体构成。因此生物体内的对映异构识别现象非常明显。 对映体构成。因此生物体内的对映异构识别现象非常明显。 手性化合物的两种对映体一般在生物体内的药物活性、 手性化合物的两种对映体一般在生物体内的药物活性、吸 收和分布、代谢速率、代谢过程、 收和分布、代谢速率、代谢过程、毒副作用等方面都存在 显著的差异。 显著的差异。此外部分手性药物在体内还存在相互转化的 问题。 问题。
HO HO
COOH H2N H L-Dopa
HO HO D-Dopa
COOH H NH2
主动转运
O OH N H2N N CHO N * N H
简单扩散
COOH N * H N H OH O
亚叶酸（ 亚叶酸（leucovorin)
天然亚叶酸为左旋体，当口服外消旋的亚叶酸时， 天然亚叶酸为左旋体，当口服外消旋的亚叶酸时，左旋体的吸收速度是 右旋体的5倍 健康受试者口服25mg左旋亚叶酸的生物利用度近 左旋亚叶酸的生物利用度近100%， 右旋体的 倍。健康受试者口服 左旋亚叶酸的生物利用度近 ， 而右旋体的生物利用度为20%。 而右旋体的生物利用度为 。
A Re B C Si C
Re H3COCHN
Si COOH
手性化合物的Cahn-Ingold-Prelog命名法 (1)具有手性中心的分子
手性药物的制备技术培训课件
区域内时,无法纯化,因为在当组成处于该区域时,不同构型de分子间作
用力将大于同种构型分子间de作用力,结晶只能得到等量共存de外消
旋体.而在蓝色线区域时,因同种构型de分子间作用力大于不同构型de
分子间作用力,故结晶可得到手某性种药物纯de制d备e对技术映体.
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手性药物de制备技术
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非对映体结晶法
(dl)-A + (l)-B
(d)-A-(l)-B +
(l)-A-(l)-B
外消旋酸与光学纯de碱； 外消旋碱与光学纯de酸
形成非对映体盐,物理化 学性质差异增大,可方便 分离得到两种盐,然后解 离脱掉拆分剂（即光学 纯de碱或酸）.
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例如,R异构体反应速度很快,(kR>>kS),最初R和S各 占五零%,动力学拆分de结果是: 一）五零%Sde起始原料 二）五零%de产物P
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生物催化de动力学拆分
RN H *C A C O O HL-ac R H ylN C a H O 2 O s H e+R H
C O O H N H A C
用L-酰基转化酶水解L-乙酰氨基酸,而不水解D-乙酰氨基酸.水解产物与 未水解deD-乙酰氨基酸容易分离.
Me
P一一五~一
Me
* O SO3Na Aspergillusoryzeaproteas一e 六
O Me
Me H
Me
(R)COOH + Me
Me
Me
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德州职业技术学院有机化学操作训练
【知识窗】手性药物
一、什么是手性药物
用于治疗疾病的药物好多存在对映异构体，只含单一对映体的药物称为手性药物。
大量研究结果表明，手性药物分子的立体构型对其药理功能影响很大。
许多药物的一对对映体常表现出不同的药理作用，往往一种构型体具有较高的治病药效，而另一种构型体却有较弱或不具有同样的药效，甚至具有致毒作用。
例如在1961年，曾因人们对对映异构体的药理作用认识不足，造成孕妇服用外消旋的镇静剂“反应停”后，产生了畸胎事件。
后经研究发现，“反应停”的S-构型体具有镇静作用，能缓解孕期妇女恶心、呕吐等妊娠反应；而R-构型体非但没有这种功能，反而能导致胎儿畸形。
又如，左旋氯霉素有抗菌的作用，而其对映体右旋氯霉素没有此疗效。
由此，人们开始对手性药物引起了高度的重视，并相继开发研制出大量的手性药物。
目前，手性药物在合成新药中已占据主导地位。
所以本节知识对制药专业的学生至关重要。
二、手性药物的分类
根据对映异构体的药理作用不同，可将手性药物分为三种类型。
1．对映体的药理作用不同
有些药物的对映异构体具有完全不同的药理作用。
例如，曲托喹酚（速喘宁）的S-构型体是支气管扩张剂，而R-构型体则有抑制血小板凝聚的作用。
“反应停”也属这类药物。
生产该类药物时，应严格分离并清除有毒性的构型体，以确保用药安全。
2．对映体的药理作用相似
有些药物的对映异构体具有类似的药理作用。
例如，异丙嗪的两个异构体都具有抗组织胺活性，其毒副作用也相似。
这类药物的对映异构体不必分离便可直接使用。
3．单一对映体有药理作用
有些药物的对映异构体中，只有一个具有药理活性，而另一个则没有。
例如抗炎镇痛药萘普生的S-构型体有疗效，而R-构型体则基本上没有疗效，但也无毒副作用。
生产该类手性药物时，要注意提高有药理活性的异构体的产量。
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