第十一章天然产物全合成实例
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1950年左右，在非洲大量种植除虫菊．并研究其作为 杀虫剂的机理。其主要
有效成分除虫菊素(pyrethrin)为下列化合物的酯类：
这类化合物的特点是：对害虫击倒力强．杀虫作田快， 广谱性，易绛解，对高等动物及鸟类低毒，使用安全，因 而不污染环境。
日前市场上销售的是这类化食物的类似物、如戊二烯拟 除虫菊酯(nes—methrin)、丙烯拟除虫菊(a11etthr in)等都 是化学合成的产品：
第十一章 天然产物全合成实例
主讲人：
本书经过前13章的讨论，无论是有机合成反应，还是 合成路线设计的方法已介绍过了。最后一章，我们用3个 天然产物全合成的实例，作为对前述知识综合应用，使读 者更深人体会所学的知识 。
11.1 除虫菊酸的合成
除虫菊酸[(+)-trans—chrysanthemic acid]是一种单萜 酸，结构上是环丙烷上含有反式的取代基。
由于种植条件限制，除虫菊酯的产量有限，有效成分的 含量也较低、同时受结构上的影响，不耐光和热，残效期 极短，长期以来仅作家庭卫生杀虫剂.
合成除虫菊酯的关键也在于合成除虫菊酸。有多种方法， 例如：
〔1)以卡宾或硫的叶立德与双键加成：
(2) 利用有机金属作为分子内亲核性取代反应： (3) 由α—卤代环丁酮在碱处理下作Farvoskii重排反应：
由于紫杉醇是治疗乳腺癌和卵巢癌的特效药，目前的售 价为140美元/30g左右，平均每例病人的治疗费至少要 2000一4000美元。
11.2.1 紫杉醇的发现及历史
l961年,美国北卡罗来纳州三角研究所(RTI)的Monroe Wall博士发现，西部红豆杉树皮的提取物在KB细胞株的 试验中显示很强的细胞毒活性。1969年,他们分离到足够 量的活性物质一一紫杉醇。紫衫醇能用Zemplen醇解法分 解为可结晶的两个部分。通过对该两个化合物即对溴苯甲 酸衍生物(1)和双碘乙酸酯衍生物(II)的X射线单结晶衍射 分析．紫杉醇的结构得到最后确定。紫杉醇的结构研究结 果于1971年首次发表.
(4)利用已知具有环丙烷结构的起始物
以下为一条除虫菊酸的合成路线
wk.baidu.com 11.2 紫杉醇的合成
紫杉醇(taxol)是阿霉素和顺铂之后最热点的新抗癌药, 已于1992年底被美国FDA批准作为抗晚期癌症的新药上 市。紫杉醇在肿瘤的治疗药物种代表了一类新的、独特的 抗癌药物.它的抗癌机制与其他的抗癌机制不同。它的主 要作用是通过促进极为稳定的微管聚合并阻止微管正常的 生理性解聚，从而导致癌细胞的死亡,并抑制其组织的再 生。
Holton采用了由A环到ABC环的线性合成战略，以樟 脑为原料，通过数步反应先形成在B环上带有一个酮基的 化合物，以便形成C环：
Nicolaou则采用非常简明的合成战略．仅用两年就 合成了紫杉醇。他采用非手性的原料，以 Diels-Alder反 应合成 了A环，然后通过官能团改造形成第—个中间体 化合物，另外一个中间体也是通过Diels-Alder反应由简单 原料合成而得到的。然后两个中间体经过几步又合并成 最后产物。
(2)紫杉醇化学全合成
合成紫杉醇这一复杂的天然分子是有机合成化学家所 面临的挑战.全世界共有40多个一流的研究小组从事紫杉 醇的全合成工作，主要分为两种合成战略：①线战略，即 由A环到ABC环和由C环到ABC环；②会聚战略，即由A 环和C环会聚合成ABC环：
1994年初．Holton和Nicolaou几乎同时宣告紫衫醇 的全合成获得成功。他们的成功，标志着有机合成化学登 上了一个新的台阶。
紫杉醇的半合成研究与直接从植物提取紫杉醇的力法相 比较主要有下面两个优点：①浆果亦霉素和10—脱乙酰 浆果赤霉素在植物中的含量远远高于紫杉醇。从文献上发 表的结果来看，浆果赤霉素最好的提取收率6倍于紫杉醇 的收率；半合成紫杉醇的研究可以使紫杉醇侧链具有很 大的变化性。Taxotexe的合成就是一个很好的例子。这 样就有可能在将来发现更强活性的紫杉醇衍生物。
尽管紫杉醇显示了良好的细胞毒活性．但有两个缺 点：一是来源有限，二是溶解度低。一定的水溶性对抗癌 药物是非常重要的，而紫衫醇几乎完全不溶于水。正是这 个原因使对紫杉醇的研究在随后的10年中几乎完全停顿。 但是，紫杉醇促进小管蛋白聚合为对热和钙稳定的微管、 并以非共价键化学计量地与聚合的微管而不是与小管蛋白 的亚基结合，从而可防止细胞分裂并促进细胞死亡。这一 重大发现使得紫杉醇的研究成为药物化学界研究的热点。 1978一1982年，美国对紫杉醇进行了大量的临床前研究。 同时紫杉醇的剂型这一非常困难的问题也得到了解决.
11.2.2 紫杉醇的化学合成
(1)由浆果赤霉素III(baccatin)的半合成
由于浆果赤霉素III(baccab inIII)和l0—脱乙酰浆果亦 霉素III(10—deacetylbac—catin)在植物中的合量相对较高， 因而将其转化为紫杉醇的工作可以大大地改善紫杉醇供应 短缺的情况。
尽管紫杉醇与浆果赤霉素的差别仅仅是一个简单的酰化 反应，但是由于浆果赤霉素进行酰化时，13位羟基周围 的立体位阻，使得反应较为困难。
Potier首先用肉挂酸对浆果赤霉素进行酰化，然后利 用温和羟基氨基化反应得到紫杉醇，尽管该反应的立体选 则性和区域选择性较差，但是，他们却利用该反应从l 0—脱乙酰浆果赤霉素III合成了紫杉醇衍生物Taxotexe：
Taxotexe在某些试验中显示优于紫杉醇的生物括性， 该药目前在法国进行临休试验.
紫杉醇是20世纪70年代初从短叶红豆杉(Taxus brevifolia)的树皮中分离得到的。由于该树是一种生长缓 慢的矮小灌木，紫杉醇主要在其树皮中，其含量平均为 0.015％、提取收率平均为0.01%。因此，为供试验及临床 所需，必须砍伐，剥取树皮,这必然破坏自然环境与生态 平衡，并将导致资源枯竭。显然后来从红豆杉的草叶部分 分离得到紫杉醇的前体桨果亦霉素3(baccatin)，以供半合 成紫杉醇，但紫杉醇仍然供不应求，限制了对它用于癌症 的治疗研究。因此，为了增加紫杉醇的来源，世界各国都 在加紧对紫杉醇及其衍生物的开发研究。
有效成分除虫菊素(pyrethrin)为下列化合物的酯类：
这类化合物的特点是：对害虫击倒力强．杀虫作田快， 广谱性，易绛解，对高等动物及鸟类低毒，使用安全，因 而不污染环境。
日前市场上销售的是这类化食物的类似物、如戊二烯拟 除虫菊酯(nes—methrin)、丙烯拟除虫菊(a11etthr in)等都 是化学合成的产品：
第十一章 天然产物全合成实例
主讲人：
本书经过前13章的讨论，无论是有机合成反应，还是 合成路线设计的方法已介绍过了。最后一章，我们用3个 天然产物全合成的实例，作为对前述知识综合应用，使读 者更深人体会所学的知识 。
11.1 除虫菊酸的合成
除虫菊酸[(+)-trans—chrysanthemic acid]是一种单萜 酸，结构上是环丙烷上含有反式的取代基。
由于种植条件限制，除虫菊酯的产量有限，有效成分的 含量也较低、同时受结构上的影响，不耐光和热，残效期 极短，长期以来仅作家庭卫生杀虫剂.
合成除虫菊酯的关键也在于合成除虫菊酸。有多种方法， 例如：
〔1)以卡宾或硫的叶立德与双键加成：
(2) 利用有机金属作为分子内亲核性取代反应： (3) 由α—卤代环丁酮在碱处理下作Farvoskii重排反应：
由于紫杉醇是治疗乳腺癌和卵巢癌的特效药，目前的售 价为140美元/30g左右，平均每例病人的治疗费至少要 2000一4000美元。
11.2.1 紫杉醇的发现及历史
l961年,美国北卡罗来纳州三角研究所(RTI)的Monroe Wall博士发现，西部红豆杉树皮的提取物在KB细胞株的 试验中显示很强的细胞毒活性。1969年,他们分离到足够 量的活性物质一一紫杉醇。紫衫醇能用Zemplen醇解法分 解为可结晶的两个部分。通过对该两个化合物即对溴苯甲 酸衍生物(1)和双碘乙酸酯衍生物(II)的X射线单结晶衍射 分析．紫杉醇的结构得到最后确定。紫杉醇的结构研究结 果于1971年首次发表.
(4)利用已知具有环丙烷结构的起始物
以下为一条除虫菊酸的合成路线
wk.baidu.com 11.2 紫杉醇的合成
紫杉醇(taxol)是阿霉素和顺铂之后最热点的新抗癌药, 已于1992年底被美国FDA批准作为抗晚期癌症的新药上 市。紫杉醇在肿瘤的治疗药物种代表了一类新的、独特的 抗癌药物.它的抗癌机制与其他的抗癌机制不同。它的主 要作用是通过促进极为稳定的微管聚合并阻止微管正常的 生理性解聚，从而导致癌细胞的死亡,并抑制其组织的再 生。
Holton采用了由A环到ABC环的线性合成战略，以樟 脑为原料，通过数步反应先形成在B环上带有一个酮基的 化合物，以便形成C环：
Nicolaou则采用非常简明的合成战略．仅用两年就 合成了紫杉醇。他采用非手性的原料，以 Diels-Alder反 应合成 了A环，然后通过官能团改造形成第—个中间体 化合物，另外一个中间体也是通过Diels-Alder反应由简单 原料合成而得到的。然后两个中间体经过几步又合并成 最后产物。
(2)紫杉醇化学全合成
合成紫杉醇这一复杂的天然分子是有机合成化学家所 面临的挑战.全世界共有40多个一流的研究小组从事紫杉 醇的全合成工作，主要分为两种合成战略：①线战略，即 由A环到ABC环和由C环到ABC环；②会聚战略，即由A 环和C环会聚合成ABC环：
1994年初．Holton和Nicolaou几乎同时宣告紫衫醇 的全合成获得成功。他们的成功，标志着有机合成化学登 上了一个新的台阶。
紫杉醇的半合成研究与直接从植物提取紫杉醇的力法相 比较主要有下面两个优点：①浆果亦霉素和10—脱乙酰 浆果赤霉素在植物中的含量远远高于紫杉醇。从文献上发 表的结果来看，浆果赤霉素最好的提取收率6倍于紫杉醇 的收率；半合成紫杉醇的研究可以使紫杉醇侧链具有很 大的变化性。Taxotexe的合成就是一个很好的例子。这 样就有可能在将来发现更强活性的紫杉醇衍生物。
尽管紫杉醇显示了良好的细胞毒活性．但有两个缺 点：一是来源有限，二是溶解度低。一定的水溶性对抗癌 药物是非常重要的，而紫衫醇几乎完全不溶于水。正是这 个原因使对紫杉醇的研究在随后的10年中几乎完全停顿。 但是，紫杉醇促进小管蛋白聚合为对热和钙稳定的微管、 并以非共价键化学计量地与聚合的微管而不是与小管蛋白 的亚基结合，从而可防止细胞分裂并促进细胞死亡。这一 重大发现使得紫杉醇的研究成为药物化学界研究的热点。 1978一1982年，美国对紫杉醇进行了大量的临床前研究。 同时紫杉醇的剂型这一非常困难的问题也得到了解决.
11.2.2 紫杉醇的化学合成
(1)由浆果赤霉素III(baccatin)的半合成
由于浆果赤霉素III(baccab inIII)和l0—脱乙酰浆果亦 霉素III(10—deacetylbac—catin)在植物中的合量相对较高， 因而将其转化为紫杉醇的工作可以大大地改善紫杉醇供应 短缺的情况。
尽管紫杉醇与浆果赤霉素的差别仅仅是一个简单的酰化 反应，但是由于浆果赤霉素进行酰化时，13位羟基周围 的立体位阻，使得反应较为困难。
Potier首先用肉挂酸对浆果赤霉素进行酰化，然后利 用温和羟基氨基化反应得到紫杉醇，尽管该反应的立体选 则性和区域选择性较差，但是，他们却利用该反应从l 0—脱乙酰浆果赤霉素III合成了紫杉醇衍生物Taxotexe：
Taxotexe在某些试验中显示优于紫杉醇的生物括性， 该药目前在法国进行临休试验.
紫杉醇是20世纪70年代初从短叶红豆杉(Taxus brevifolia)的树皮中分离得到的。由于该树是一种生长缓 慢的矮小灌木，紫杉醇主要在其树皮中，其含量平均为 0.015％、提取收率平均为0.01%。因此，为供试验及临床 所需，必须砍伐，剥取树皮,这必然破坏自然环境与生态 平衡，并将导致资源枯竭。显然后来从红豆杉的草叶部分 分离得到紫杉醇的前体桨果亦霉素3(baccatin)，以供半合 成紫杉醇，但紫杉醇仍然供不应求，限制了对它用于癌症 的治疗研究。因此，为了增加紫杉醇的来源，世界各国都 在加紧对紫杉醇及其衍生物的开发研究。