靶向药物的分类及适应症

抗EGFR单抗的作用机制
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N Engl J Med 2008;358:1160-1174
细胞
膜
ATP
Normal EGFR Function
ATP
TK
TK
+
Gene Transcription
配体受体结 合
受体二聚化
ATP结合 受体磷酸化
信号传导
Cell Proliferation
Cell Cycle Progression
端粒及端粒酶、DNA 拓扑异 构酶、.泛素途径调控因子
肿瘤靶向药物分类
单抗大分子类：美罗华（利妥昔单抗）、赫赛汀（曲妥珠单抗）、 爱必妥（西妥昔单抗）和安维汀（贝伐单抗）等 静脉给药，运输储存要求高，生产成本高
小分子化合物：易瑞沙（吉非替尼）、特罗凯（厄洛替尼）、多吉 美（索拉非尼）、格列卫（伊马替尼）、索坦（舒尼替尼）等 口服给药，运输储存要求简单，生产成本低
G3139,Forminivirson/ ISIS 3521, SCH66336, LY317615
Ras途径 EGFR，PDGFR ZD1839,STI571,OSI-774,trastuzumab
等
raf kinase
BAY 43-9006，ISIS 5132
MAPK
R115777, BAY 43-9006
可以 有可能，因为目前还不了解EGFR胞外区突变情况
可以。ADCC作用是某些单抗的抗瘤机制之一，如 cetuximab；但是在panitumumab没有发现
抑制细胞增殖（G0-G1停滞），余同前
不可以（但不可逆抑制剂可以诱导EGFR下调、 降解） 可以 有关
不能
. N Engl J Med 2008;358:1160-1174
VEGF,PDGF,FGF,TGF
Bevacizumab
血管生成抑制因子
Angiostatin,Endostatin
基质金属蛋白酶(MMP)
Marimastat
P-gp
XR9576
MRP, LRP,GST,PKC,TopoII 等
抑制突变基因产物形成
反义寡核苷酸，SiRNA
修复、去除致病基因
同源重组、基因敲除
(apoptosis)
Tumor cell
. proliferation
Tumor cell invasion metastasis
Development of tumor vasculature
(angiogenesis)
目前已知有31条细胞信号通路、432个信号蛋 白的679个磷酸化位点
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1997年,抗CD20利妥昔单克隆抗体( 美罗华) 标志着肿瘤靶向治疗的开始
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Angiogenesis
Antiapoptosis
TKIs：
EGFR 小分子靶向药物
TK
ATP
Nivolummab
TK
-
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肿瘤细胞死亡
目前批准上市的EGFR 抑制剂
药物
分子特性
批准适用症
Erlotinib 厄罗替尼
Gefitinib 吉非替尼
Cetuximab 昔妥西单抗
可逆性TKI (quinazoline-derivative NSCLC；胰腺癌 molecule）
100余种在临床验证中
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临床常用靶点药物
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作用的主要环节
按 细胞增殖 药 细胞凋亡 物 信号转导通路 作 用 机 制 血管生成 、 肿瘤转移、侵袭 靶 肿瘤耐药 点 不 致病基因 同
其他
作用机制或靶点
代表药物
抑制CDK，cyclin活性
HMK1275
Bcl2,P53, C-myc, P21,TRAIL PKC
可逆性TKI (quinazoline-derivative NSCLC molecule）
人鼠嵌合型单抗（IgG1）
K-RAS野生型结直肠癌, 头颈部 鳞癌，NSCLC
Panitumumab 全人源型单抗（IgG2κ） 帕尼单抗
K-RAS野生型结直肠癌, 头颈部 鳞癌
N Eng.l J Med 2008;358:1160-1174
特点
给药途径 结构 靶点特异性
EGFR 抑制剂的功能和药理学特点
单抗
静脉（qW or Biw） 重组免疫球蛋白(150-180kD) EGFR特异性
小分子酪氨酸激酶抑制剂
口服（一般qd）
低分子化合物（400-600kD）
可以抑制EGFR家族一个或多个受体，有的同时 还可以抑制其它生长因子受体（如VEGFR）
EGFR 抑制剂在肺癌中的应用
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NSCLC已进入驱动基因决定 治疗选择的时代
Adenocarcinoma 1999 组织病理决定化疗选择
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KEBraG-rsaFRf Her2 PIK3 UMACnLEkAKTnow
靶向药物的分类及适应症
第九人民医院 姜 斌 教授
上海交通大学医学院
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Targeted Therapies
Panitumumab Cetuximab
Erlotinib
பைடு நூலகம்
Bevacizumab
Sunitinib Sorafenib Sorafenib
Temsirolimus
Chemotherapy
Inhibition of programmed cell death
在各种肿瘤中相互交织
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Manning G, et al. Science 2002;298:1912–34
蛋白酶抑制剂与各种酶结合情况
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volume 10 number 4 ， 2009 nature immunology
抗EGFR类药物
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EGFR活化信号转导途径
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Ciardiello F. N Engl J Med 2008;358:1160-1174
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靶向性原理
抗体：通过抗体-抗原特 异性结合
小分子化合物：理化结合，类 似配体/受体结合，通常和激 酶的ATP结合位点特异性结合
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小分子靶向药物
作用于在肿瘤形成过程中起重要作用的基因或蛋白质的化 合物
目前多数是一些酶的抑制剂，例如表皮生长因子受体酪氨 酸激酶家族抑制剂
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重要靶点：蛋白激酶
人类有 518种蛋白激酶，90 种酪氨酸激酶
机制
与胞外受体结合，阻止配体与受体结合形成二具体 与ATP竞争性结合胞内TK区域，抑制受体磷酸 化，大多是可逆的；不可逆的正在临床试验中
对细胞影响
诱导EGFR内化、下 调、降解 抑制EGFR信号转导 活性与EGFR突变有 关 激活宿主免疫反应
抑制肿瘤细胞增殖（G1停滞）；抑制VEGF产生， 从而抑制肿瘤诱导的血管形成和肿瘤细胞侵犯；并 可能加强细胞毒药物的活性，增加放疗效果 可以