帕金森病患者胃肠功能障碍研究进展

帕金森病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ，ＰＤ ）是一种常见的中枢 神经系统变性疾病 ，患病率 （１０８ ～ ２５７）／１０ 万 、发病率 （１１ ～ １９）／１００ 万［１］ 。 临床以静止性震颤 、运动迟缓 、肌僵直 、姿势 障碍为主要表现 ，但认知功能障碍 、精神障碍 、睡眠障碍 、自 主神经功能障碍和感觉障碍等非运动障碍 （ｎｏｎ‐ｍｏｔｏｒ ｄｙｓ‐ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ，ＮＭＤ ）在 ＰＤ 的发生率也较高 ，与运动障碍同样影 响患者的生活质量［１］ 。 在非运动症状的自主神经功能障碍 中以消化道功能障碍的表现较常见 ：流涎 、吞咽困难 、胃排空 延迟 、便秘等胃肠功能障碍最常见 ，严重影响患者的生活质 量［２］ 。 本文就国内外对帕金森病胃肠功能障碍的发病机制 、 临床表现 、治疗等作一简要综述 。
１）安徽中医药大学 合肥 ２３００３８ ２）安徽中医药大学神经病学研究所附属医院 合肥 ２３００６１
【关键词】 帕金森病 ；胃肠功能障碍 【中图分类号】 Ｒ７４２畅 ５ 【文献标识码】 Ａ 【文章编号】 １６７３‐５１１０（２０１４）０８‐０１２２‐０４
△ 通讯作者 ：王训 ，教授 ，主任医师 ，硕士研究导师 ，Ｅ‐ｍａｉｌ ：ｎｅｕｒｏｄｏｃ＠
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发现 ，解剖学引导到腮腺和颌下腺注射肉毒杆菌毒素 Ａ ，能 有效控制 ＰＤ 患者流涎症状［１３］ ，但应用时应严格掌握注射剂 量及注射部位 ，部分患者可能有口干 、吞咽困难 、咀嚼无力等 并发症 。 １畅 ２畅 ３ 鼓索神经切断术 ：鼓索神经切断术 ，由于切断了上泌 涎核与舌下腺 、颌下腺神经联系 ，可减少神经源性唾液腺分 泌 ，减轻流涎症状 ，但手术后可导致舌前 ２ ／３ 味觉丧失 ，临床 上应谨慎使用［１４］ 。
中国实用神经疾病杂志 ２０１４ 年 ４ 月第 １７ 卷第 ８ 期 Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｎ ｅｒｖｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓ Ａ ｐｒ ．２０１４ ，Ｖｏｌ畅 １７ Ｎｏ畅 ８ · １２３ ·
ＰＤ 患者吞咽困难的原因可能为咀嚼肌 、舌肌 、咽喉肌 、 环咽肌 、食管等肌肉张力增高 ，下颌和舌的静止性震颤 ，下 颌 、舌 、头部的异动症 ，咀嚼肌 、舌肌严重僵直 、食管蠕动减弱 等有关 。 治疗方法包括流质或食用易吞咽的食物 ，多潘立 酮 、左旋多巴 、多巴胺受体激动剂等口服 ，肉毒杆菌毒素 Ａ 局 部注射 、经皮内镜下胃造瘘术 、康复训练等 。 对于 ＰＤ 患者的 吞咽困难需要重视 ，因可加速病程进展和导致不良预后 ，故 在重视治疗的同时或之前 ，需要高度重视吞咽困难的评估 ， 早期判断 、早期干预 。
２ 吞咽困难 调查研究发现 ，７０％ ～ ９０％ 的 ＰＤ 患 者有 吞咽 困 难 症
状［６］ 。 吞咽困难可引起疼痛和不适 ，严重的吞咽困难可导致 食物摄入量不足 ，导致体质量下降［９］ ，且吞咽困难致使 ＰＤ 患 者发生吸入性肺炎危险性增加 １５％ ～ ５０％ ［６］ 。 吞咽困难也 是患者流涎病因之一 。 Ｊｅｌｌｉｎｇｅｒ 等［１６］ 研究认为 ，吞咽困难可 在 ＰＤ 早期病程中出现 ，并作为 ＰＤ 患者的一个临床特征 ，若 患者发病 １ ａ 内未出现吞咽困难 ，可排除 ＰＤ 。 患者吞咽困难 临床表现为流涎 、咀嚼困难 、就餐时间延长等 ，辅助检查方法 有肌电图 、食管测压 、Ｘ 线钡餐透视等 ，其中 Ｘ 线钡餐透视是 最有效的方法 。 ２畅 １ 吞咽困难发病机制 Ｂａｓｓｏｔｔ 等［１７］ 研究发现吞咽困难 可能与咀嚼肌 、舌肌 、咽喉肌 、环咽肌 、食管等肌肉肌张力障 碍 ，做吞咽动作时上述肌肉不能协调收缩 ，导致吞咽动作笨 拙 、吞咽动作缓慢有关 。 一项电视荧光摄影研究发现 ，６０％ ～ ７０％ ＰＤ 患者因食管蠕动减弱引起吞咽困难［１８］ 。 另外 ，部 分 ＰＤ 患者因下颌和舌的静止性震颤及部分晚期病人并发 下颌 、舌 、头部的异动症也是吞咽困难的原因 。 ２畅 ２ 吞咽困难的治疗 （１）调整饮食结构和食物性质 ，如患 者应流质饮食或食用易吞咽的食物 ，禁止食用大块和坚硬的 食物 。 （２）调整相关帕金森病药物 ，研究表明 ，左旋多巴可减 轻吞咽困难症状 ，因左旋多巴降低上部食道和横纹肌张力 ， 同时左旋多巴可缓解“关”期症状 （“关”期 ＰＤ 患者吞咽困难 加重 ） ，继而减轻患者吞咽困难［１８］ 。 （３ ）对症 （针对胃肠动力 的调整 ）治疗 ：多巴胺受体阻断剂多潘立酮不易通过血脑屏 障 ，可改善部分症状 ，甲氧氯普胺易通过血脑屏障 ，加重患者 运动障碍 ，不宜使用［１５］ 。 （４ ）肉毒杆菌毒素注射治疗 ：Ｒｅｓｔｉ‐ ｖｏ 等对 ４ 例 （男性 ３ 例 ，女性 １ 例 ）ＰＤ 伴有吞咽困难的患者 在肌电图引导下行环甲肌肉毒杆菌毒素 Ａ 注射治疗 ，５０％ 患 者吞咽困难症状明显改善［１９］ ，但对合并食管下段括约肌功 能不全时 ，因会增加反流误吸的风险 ，不宜采用［１９］ 。 经皮内 镜下胃造瘘 ：对极少数 ＰＤ 伴顽固性吞咽困难的 ，可采用经皮 内镜下胃造瘘手术治疗［２０］ 。 （５ ）康复治疗 ，如语言的训练 、 嚼口香糖 、增加吞咽的次数等 ，对吞咽困难亦 有 一 定 的 效 果［２１］ 。
综上所述 ，ＰＤ 患者流涎的原因可能与支配唾液腺的交 感神经和副交感神经功能紊乱 、患者吞议使用异丙托溴铵 喷雾剂舌下喷雾 ，阿托品滴眼液舌下使用 ，哌仑西平口服 ，必 要时肉毒素 Ａ 舌下腺 、颌下腺局部注射 ，可减轻 ＰＤ 患者的 流涎症状 。
１ 流涎 ７０％ ～ ７８％ 的 ＰＤ 患者存在流涎症状［３］ 。 流涎造成 ＰＤ
患者社会生活中尴尬 ，拒绝社交 ，使患者产生抑郁 、焦虑情 绪 ，且可导致吸入性肺炎 。 Ｂｌｏｅｍ 等［４］报道 １ 例 ７１ 岁的男性 ＰＤ 患者 ，因严重的流涎使其嘴角持续潮湿 ，进而导致口周皮 肤严重红斑 、脱屑 、皲裂 ，并且持续的流涎 ，亦可加重患者构 音障碍 。 另外 ，流涎症状的轻重与 ＰＤ 患者病情严重度相关 ， 可作为 ＰＤ 患者病情轻重度的参考指标之一［５］ 。 １畅 １ 流涎的发病机制 习予祥等［６］ 研究发现 ＰＤ 患者流涎 主要和交感和副交感神经神经功能紊乱 、吞咽困难［７］ 、颈部 异常姿势［８］ 相关 。 Ｂａｇｈｅｒｉ 等［７］ 研究提示 ，ＰＤ 患者流涎 ，并 不是唾液分泌过多所致 ，相反 ，即使在疾病早期 ，ＰＤ 患者唾 液的分泌量较正常人少 。 德国 Ｔ ｕｍｉｌａｓｃｉ 等［３］ 对 ８３ 例 ＰＤ 患 者和 ５５ 例健康对照者研究发现 ，ＰＤ 患者唾液分泌量比正常 人少 ，减少的原因与支配唾液腺的交感神经和副交感神经功 能紊乱有关 。 ＰＤ 患者吞咽困难 、吞咽动作减少 ，唾液在口腔 积聚而导致流涎 ，且流涎症状的轻重与吞咽困难程度呈正相 关［９］ 。 ＰＤ 患者姿势障碍 ，身体前倾和口经常张开 ，唾液流出 增多 ，也是流涎的一个原因［８］ 。 ＰＤ 患者的流涎症状也可以 从 Ｂｒａａｋ 的神经病理角度理解 ——— 其在第一期即出现第 Ⅸ 、 Ⅹ 对脑神经损害［１０］ 。 １畅 ２ 流涎的治疗 １畅 ２畅 １ 抗胆碱药物 ：口服或肌内注射抗胆碱药物可减轻 ＰＤ 患者的流涎症状 ，但可加重或增加患者的便秘 、尿潴留症状 ， 增加或加重患者认知功能障碍 ，故不建议使用 。 舌下应用异 丙托溴铵喷剂 ，因其不能通过血脑屏障 ，且局部使用 ，无全身 性的不良反应 ，实践证明 ，舌下使用可减轻 ＰＤ 患者流涎症 状 ，且患者耐受性良好［７］ 。 舌下使用阿托品滴眼液 ，可减轻 唾液分泌 ，也无全身的不良反应［１１］ 。 选择性的抗胆碱能药 物哌仑西平口服 ，因选择性地作用于唾液腺乙酰胆碱受体 ， 而对心肌 、平滑肌等乙酰胆碱受体作用相对较弱 ，５０ ｍｇ ／次 ， ２ 次 ／ｄ ，可减轻 ＰＤ 患者的流涎症状［１２］ ，而无全身的不良反 应。 １畅 ２畅 ２ 肉毒杆菌毒素局部注射 ：一项双盲安慰剂对照试验
· １２２ · 中国实用神经疾病杂志 ２０１４ 年 ４ 月第 １７ 卷第 ８ 期 Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｎｅｒｖｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓ Ａ ｐｒ ．２０１４ ，Ｖｏｌ畅 １７ Ｎｏ畅 ８ · 综述与讲座 ·
帕金森病患者胃肠功能障碍研究进展
马成猛１） 王 训２） △ 杨任民２）
３ 胃动力障碍 Ｇｏｅｔｚｅ 等［２２］ 研究提示 ，未经治疗的 ＰＤ 患者中 ，约 １６％
有恶心症状 ，４３％ 有腹胀感 ，引起恶心 、腹胀的原因是 ＰＤ 患 者胃动力障碍 。 Ｑｕｉｇｌｅｙ［２０］ 研究发现近 １００％ 的 ＰＤ 患者存 在胃动力障碍 。 Ｏｅｔｚｅ 等［２３］ 研究表明 ，ＰＤ 患者较正常人胃 排空时间固体延长 ３８％ ，液体延长 ８０％ 。 胃动力障碍 ，影响 左旋多巴的吸收 ，因为左旋多巴必须到达近端小肠才能被吸 收 ，这可能是 ＰＤ 患者症状波动的原因之一 。 ３畅 １ 胃动力障碍的发病机制 Ｄｉｃｋｓｏｎ 等［２４］ 认为 ，ＰＤ 患者 胃动力障碍的原因可能与中枢神经系统和肠神经系统变性 、 神经递质的变化有关 ，ＰＤ 患者脑干迷走神经背核变性 ，神经 元缺 失 ，释 放 乙 酰 胆 碱 减 少 ，导 致 ＰＤ 患 者 胃 蠕 动 减 弱 。 Ｃｈａｕｍｅｔｔｔ 等［２５］ 对 Ｍ ＰＴ Ｐ 诱导的 ＰＤ 动物模型研究发现胃 肠道多巴胺能神经元数量减少 。 Ｓｉｎｇａｒａｍ 等［２６］ 对 ＰＤ 患者 尸体解剖的研究中发现胃肠道 ＤＡ 能神经元变性 ，神经元的 数量减少 ４０％ 。 理论上多巴胺能神经元减少可促进胃排空 ， 然而 ＰＤ 患者的胃蠕动减弱 ，上述结果可能提示 ＰＤ 患者胃 动力障碍是多种原因综合导致的 。 殷颖等［２７］ 对实验性 ＰＤ 大鼠胃动力研究发现 ，食管下段和胃的壁间副交感神经节易 变性出现 α‐突触核蛋白 ，导致胃动力障碍 。 胃排空延迟与左 旋多巴和抗胆碱药物的使用亦有关 ，因为左旋多巴和抗胆碱 药物能够抑制胃蠕动 ，延长胃排空时间 。 Ｍ ｕｌｌｅｒ 等［２８］ 采用 氢呼气试验测定小肠转运时间 ，ＰＤ 患者小肠转运时间明显 长于正常对照组 ，这也是胃动力障碍的一个原因 。 胃动力障 碍还与胃部肌肉运动障碍 ，收缩不协调有关 。 ＰＤ 患者本身 由于运动障碍 ，活动量减少 ，胃部血流量减少 ，代谢减慢 ，也 是胃动力障碍的因素 。 ３畅 ２ 胃动力障碍的治疗 （１）调整饮食结构和食物性质 ：少 食多餐 ，适当运动 ，食用流质或半流质饮食为主 ，避免过多食 用脂肪 、蛋白质含量高的食物 。 （２ ）左旋多巴和胃动力药物 合用 ：左旋多巴单独使用 ，抑制胃排空 ，加重胃动力障碍 ，所 以建议服用左旋多巴的同时联合多巴胺受体阻断剂 ，如上消 化道胃动力药多潘立酮 ，因其不通过血脑屏障 ，可加快胃排 空 ，促进左旋多巴在小肠的吸收 ，升高左旋多巴的血药浓度 ， 可作为左 旋 多 巴 治 疗 的 辅 助 用 药 来 减 轻 恶 心 、呕 吐 等 症 状［２６］ 。 甲氧氯普胺 、舒必利［２９］ 因能通过血脑屏障 ，可能使 ＰＤ 运动症状恶化 ，不应使用 。 （３ ）全胃肠动力药 ：全胃肠动 力药 ５‐Ｈ Ｔ４ 受体激动剂西沙比利 、替加色罗 、莫沙比利等 ， 促进乙酰胆碱释放 ，促进胃排空 ，治疗 ＰＤ 患者胃动力障碍 。 但西沙比利因产生心脏毒性 ，引起心律失常 ，临床上使用受 到限制 ，建议使用莫沙比利 、替加色罗 ，且使用前了解患者心 电情况 。 （４）米氮平 ：米氮平可有效治疗 ＰＤ 患者伴发顽固性 胃动力障碍 ，促进胃排空 ，改善症状［３０］ 。 （５ ）肉毒杆菌毒素 ： 幽门括约肌注射肉毒杆菌毒素 ，能有效改善 ＰＤ 患者胃动力 障碍［３１］ 。 （６）胃部电刺激 ：胃部电刺激是治疗严重胃动力障 碍的一种方法 ，但目前对于 ＰＤ 患者还没有相关使用文献的 报道［３１］ 。