多组分_多靶点中药整体药代动力学研究的思考与探索_郝海平

多组分、多靶点中药整体药代动力学研究的思考与探索

郝海平, 郑超湳, 王广基*

(中国药科大学药代动力学重点实验室, 江苏南京 210009)

摘要: 中药药代动力学研究是中药现代化研究链上一个不可分割的重要组成部分，在创新中药及现代复方中

药研发中发挥着重要作用，但目前尚缺乏符合中药自身特征的药代动力学研究与评价技术体系，对于中药药代

动力学学科关键科学问题的认识不够清晰。本文扼要概述了本课题组近年来在中药多组分整合药代动力学、体

内外物质组分析、基于机制的方剂组分配伍规律研究及中药有效成分药代动力学研究进展，并试从面向中药现

代化研究实际需求的角度，分析和讨论了中药药代动力学学科的关键科学问题，以期能够起到“抛砖引玉”的

作用，共同促进我国中药药代动力学研究水平的提高。

关键词: 中药药代动力学; 多组分多靶点; 研究方法与体系

中图分类号: R285.6 文献标识码:A 文章编号: 0513-4870 (2009) 03-0270-06

Thoughts and experimental exploration on pharmacokinetic study of herbal medicines with multiple-components and targets

HAO Hai-ping, ZHENG Chao-nan, WANG Guang-ji*

(Key Lab of Drug Metabolism and Pharmacokinetics, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China)

Abstract: The pharmacokinetic research of traditional Chinese medicines (TMC) is an inalienable part of the chain of TCM modernization and plays an important role in the TCM novel drug development. However, the researching method and system that is consistent with the specific characteristics of TCM, i.e., multiple- components and targets, is still lacking. Furthermore, the current understanding of the critical scientific questions of TCM pharmacokinetics remains still unclear. This review makes a brief summary of our recent developments on the pharmacokinetic exploration of TCMs, mainly including integral pharmacokinetic study of multiple components, herbalome analysis both in vitro and in vivo, mechanism based compatibility study for herbal components interactions, and the representative pharmacokinetic study for single herbal compound. Furthermore, the critical scientific questions of TCM pharmacokinetics are discussed based on understanding the requirements of novel drug developments from TCM.

Key words: TCM pharmacokinetics; multiple-components and targets; researching method and system

中药在几千年的历史长河中，为人类的健康事业发挥了积极作用。随着中药现代化研究的不断深入，复方丹参组分配伍机制研究[1]、复方黄黛片抗肿瘤作用分子机制与成分协同整合作用机制研究[2]等

收稿日期: 2009-02-16.

基金项目: 国家自然科学基金重点资助项目 (30630076); “十一五”

国家科技支撑计划资助项目 (2006BAI08B04-05).

*通讯作者Tel: 86-25-83271128, Fax: 86-25-85306750,

E-mail: guangjiwang@ 一批标志性的中药现代化研究成果的涌现，我们有充足的理由相信中药将在未来的生物医学领域及人类的健康事业中发挥更加重要的作用。单成分、单靶点药物的研发模式已经受到了越来越多的挑战，创新药物研发成本不断上升, 而研发效率却逐渐降低的反常现象引发了学者们深刻的思考，“单靶点、高亲和力、高选择性”的药物研发理念受到了越来越多的质疑。取而代之的“多靶点、低亲和力、低选择性”的药物研发模式将可能成为未来全球创新药物研发的

主体[3]。尽管西方学者们倡导“单成分、多靶点”药物的研发理念，但其核心思想与终极目标与“多组分、多靶点”中药本质上是相通的。因而，充分汲取中医药的理论精髓及几千年的临床用药经验，运用现代科学技术手段，加强对多组分、多靶点中药的研究与开发将成为我国药物研发的主流模式之一。

药物研发模式的转变对现有的新药创制与评价体系提出了全新的要求，单成分、单靶点的药代、药效评价技术体系显然不适用于多成分、多靶点药物评价，“中国中医药创新发展规划纲要（2006-2020）”中明确指出建立符合中药自身特点的研究、评价方法和标准规范体系是当前中药现代化研究的主要任务之一。基因组学、蛋白质组学及代谢组学等系统生物学技术的发展和引入，以及“网络药理学”（Network pharmacology）等新思路[3]的提出为多组分多靶点中药的整体药效评价与研究带来了曙光。然而, 如何建立符合多组分、多靶点中药自身特点的中药整体药代动力学评价技术体系, 目前尚没有明确、公认的研究思路和技术方案, 对于中药药代动力学学科本身的关键科学问题还没有形成一个清晰的认识。近5年来, 本课题组在国家自然科学基金重点项目(中药复杂药效物质的确证及整体药代动力学研究新思路与方法, No: 30630076) 及“十一五”国家科技支撑计划(“生脉方”作用机制和配伍评价方法研究, No: 2006BAI08B04-05) 的资助下，围绕中药药代动力学研究的关键科学问题, 在建立符合中药自身特点的药代动力学评价技术体系方面进行了一些探索性的研究, 本文试在分析中药药代动力学学科关键科学问题的基础上, 结合近年来的研究实践, 探讨如何建立符合中药特点的整体药代动力学评价技术体系。

1 中药药代动力学学科的关键科学问题

经典的中药药代动力学(简称中药药动学)定义是借助于动力学原理，研究中草药活性成分、组分、中药单方和复方体内吸收、分布、代谢和排泄(ADME) 的动态变化规律及其体内时量-时效关系, 并用数学函数加以定量描述的一门边缘学科。但实际上, 随着现代药代动力学学科的发展，新技术的不断渗透及与交叉学科的结合，药代动力学的研究范畴已远超出了经典的ADME研究，药代动力学研究已经成为创新药物研发链上不可分割的重要组成部分。中药药代动力学研究也不能仅局限于对中药有效成分的体内经时过程与ADME的定量描述性研究，中药药代动力学在中药现代化研究链上发挥着“桥梁学科”的作用，在中药体内药效物质基础，多组分、多靶点作用模式与机制，方剂组分配伍机制等关键科学问题研究中均起着重要作用。

1.1 中药的整体药代动力学表征中药含有众多有效成分，而各有效成分的药代动力学特征大相径庭, 用所谓主要有效成分表征中药的整体药代动力学行为显然不合理，而通过多组分药代动力学研究所获得的各成分孤立药代动力学参数，对于中药临床给药方案的设计又缺乏实质性的指导意义。当前，各中药制剂的临床给药方案大多是根据经验判断的，说明书上标示的给药方案与临床实际使用方案通常存在很大差异，依据半衰期等重要药代动力学参数进行临床给药方案设计是药代动力学研究的基本作用，但由于中药整体药代动力学的研究思路与技术体系的缺乏，中药药代动力学研究在中药临床给药方案设计中的作用尚未得以实现。

1.2中药有效组分体内外ADME特征与机制与化学药物药代动力学研究相同，阐明中药所含主要有效组分在生物体内外的ADME特性与机制，是中药药代动力学所面临的关键科学问题之一。由于在中医药理论、中药资源等方面的优势，创新中药研发将成为我国创新药物研发的主体模式，而在创新中药研发早期，通过药代动力学研究手段，对有苗头的候选成分进行体内外ADME研究，将极大提高创新中药研发的成功率与效率，这一点与药代动力学在化学药物研发中的作用相似[4]。

与化学药物不同的是，中药组分ADME研究还应注重多组分共存时各主要成分的ADME特性研究，并应通过“构动关系”(QSPR) 研究，揭示各类有效成分尤其是结构相似/相关成分的体内外ADME 共性规律，这对于现代组分中药的研发具有重要意义。

1.3中药体内药效物质基础尽管中药通过调节肠道菌群等途径在肠道发挥药效作用近年来受到了关注，但多数情况下中药有效成分需要吸收入血、到达靶器官并作用于相应靶点后才能发挥整体药效作用。实质上，许多中药成分尽管在药材中含量较高，但由于生物利用度低、代谢消除迅速等原因难以在体内达到有效浓度。相应的，中药成分可能在生物体内通过广泛代谢转化生成活性代谢产物而发挥药效作用，中药发挥药效作用的物质基础应是在生物体内具有适宜动力学特征的原形成分组及活性代谢物组，因而, 中药药代动力学研究对于揭示中药体内复杂药效物质基础具有重要作用。