pH敏感和非pH敏感的抗肿瘤纳米载药体系的合成与研究

pH敏感和非pH敏感的抗肿瘤纳米载药体系的合成与研究

癌症是对人类生命健康最大的威胁之一,是世界上第二大死亡原因。化学治疗作为目前癌症治疗最有效的全身治疗手段,主要应用于中晚期癌症,然而常规抗肿瘤药物的一系列不良特性限制了其在临床中的应用,例如生物利用度低,稳定性和水溶性差等。

紫杉醇作为一种有效的常见化疗药物之一,具有优异的抗肿瘤活性,但其治疗功效因其溶解性差和缺乏选择性对细胞毒性大而受到影响。为了克服这些缺陷,本文针对性的设计并合成新型的纳米载药体系负载紫杉醇。

纳米技术虽然在上个世纪末才刚刚崛起,但已被广泛应用于药物输送和癌症治疗等生物医学领域。与传统的载药体系相比,纳米载药体系在很多领域具有更大的潜力,例如可以延长体内循环时间和实现药物全身控制释放等等。

在纳米载药体系中引入不同的刺激响应性是实现灵活给药的有效方式,由于肿瘤细胞代谢活跃,肿瘤组织相比于正常组织其微环境是高度酸性的,因此具有pH响应性的纳米载药体系是最常见的刺激响应性纳米载药体系之一,其可以通

过EPR效应在肿瘤部位聚集,实现在肿瘤部位快速释放药物,同时防止药物在血液循环中过早释放,降低药物毒性减少副作用,增强抗肿瘤效果。本文设计并成功合成的新型纳米载药体系以葡聚糖-聚乳酸-聚乙二醇聚合物为主要骨架结构,聚合物缩醛化后得到pH敏感的纳米载药体系ADPP,为了直接比较基于相同骨架的pH敏感和非pH敏感的纳米载药体系之间的药物输送效果,通过丙酸酐对聚合物改性获得非pH敏感的纳米载药体系PDPP,两者都可以在水中自组装形成稳定的球形纳米粒子。

随后将疏水性抗肿瘤药物紫杉醇负载到这两种纳米载体体系中,得到

ADPP-taxol NPs和PDPP-taxol NPs,两种纳米粒子尺寸在50纳米左右,具有较高的载药率和稳定性。通过一系列测试比较两者在不同酸性环境中的药物释放行为,结果发现具有pH响应性的ADPP-taxol NPs对酸性环境高度敏感,在酸性环境中缩醛键断裂造成纳米粒子破裂,从而快速大量释放紫杉醇,保证治疗效果;在中性环境两种纳米载药体系都可以稳定的以纳米粒子形态存在,药物不被释放,确保最低的毒副作用,从而实现给药灵活性。

同时本文从细胞和动物水平评估了两种纳米载药体系的毒性和安全性,结果证明两者都具有良好的生物相容性和生物降解性。聚合物载体结构中的葡聚糖、聚乳酸和聚乙二醇都是早已被FDA批准可用于人体内的材料,他们本身以及降解产物都是无毒且具良好的生物相容性和生物降解性,在生物医学领域应用非常广泛。

具有pH响应的ADPP-taxol NPs相比于PDPP-taxol NPs,因其可以将抗肿瘤药物集中释放在肿瘤部位,对肿瘤细胞具有更强的抗增殖作用,仅使用一半剂量紫杉醇就可以对肿瘤起到有效抑制作用,并明显降低了全身毒性。所以pH敏感的纳米载药体系ADPP是药物输送的理想载体,具有良好的临床应用前景。