阿尔茨海默病的发病机制研究进展
流行病学对神经系统疾病的研究进展
流行病学对神经系统疾病的研究进展近年来，神经系统疾病的发病率逐渐上升，对人们的健康和生活质量造成了严重威胁。
这些神经系统疾病包括阿尔茨海默病、帕金森病、脑卒中等，给患者和家庭带来了巨大的心理和经济压力。
因此，加强神经系统疾病的流行病学研究，既有助于了解其发病机制，又能为疾病的防治提供重要的科学依据。
本文将通过梳理近年来对神经系统疾病的流行病学研究进展，从不同角度探讨这一领域的最新进展。
一、阿尔茨海默病的流行病学研究进展阿尔茨海默病是一种常见的神经系统疾病，主要表现为逐渐进行性的认知功能损害。
近年来，随着人口老龄化的加剧，阿尔茨海默病的发病率呈上升趋势。
针对这一问题，大量的流行病学研究开展，以揭示阿尔茨海默病的危险因素和预防策略。
根据这些研究，高龄、家族史、心理因素等被认为是阿尔茨海默病的危险因素。
此外，一些环境因素如高血压、糖尿病等也与阿尔茨海默病的发病有关。
这些研究为阿尔茨海默病的早期诊断和干预提供了指导。
二、帕金森病的流行病学研究进展帕金森病是一种以静止性震颤、肌肉僵硬和运动减少为主要症状的神经系统疾病。
目前，帕金森病的病因尚不明确，但一些流行病学研究无疑为我们提供了重要线索。
研究发现，农药和重金属等环境因素可能与帕金森病的发病相关。
此外，年龄、遗传因素和生活方式等也被认为是帕金森病的危险因素。
最近的一些研究还探讨了微生物群落与帕金森病之间的关系，为帕金森病的发病机制提供了新的思路。
三、脑卒中的流行病学研究进展脑卒中是指脑部血液供应不足引起的一类疾病，包括缺血性脑卒中和出血性脑卒中。
在过去的几十年中，脑卒中一直是危害人类健康的重要疾病。
随着对脑卒中流行病学研究的深入，我们对脑卒中的危险因素有了更全面的认识。
高血压、高血脂、糖尿病、吸烟和饮酒等因素被认为是导致脑卒中的主要原因。
此外，年龄、性别、遗传因素和环境因素也对脑卒中的发病具有重要影响。
通过这些研究可以提供有效的预防和治疗策略，减少脑卒中的发病率和死亡率。
阿尔茨海默病研究进展及未来展望
阿尔茨海默病研究进展及未来展望阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种以认知障碍为主要表现的慢性进行性神经系统退行性疾病。
目前全球约有5000万人患有该病，而该数字每年都在不断增长。
阿尔茨海默病的发病机制目前仍未完全清楚，但已知β淀粉样蛋白聚集和Tau蛋白异常磷酸化是重要的发病因素。
虽然目前还没有根治阿尔茨海默病的方法，但关于其治疗方面的研究已经取得了很多突破。
一些药物，如乙酰胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂，可用于改善症状。
植物性化合物和微量元素也被认为可以对AD有一定的治疗效果。
此外，脑刺激和康复训练也被视为一种非常重要的治疗方式。
基于目前的研究成果，未来治疗阿尔茨海默病的关键是改善β淀粉样蛋白代谢，减少Tau蛋白的磷酸化，促进神经细胞生成，并恢复神经元的代谢稳态。
目前的研究方向主要包括：免疫治疗、抗β淀粉样蛋白治疗、抗Tau治疗和基因治疗等。
近年来国际上也进行了不少与以上研究方向相关的临床试验和药物研发，这些新技术和新药物的不断涌现或许为阿尔茨海默病治疗提供希望。
另一个重要的研究方向是早期诊断和预防。
因为目前许多治疗方案在疾病晚期使用效果显著较低，因此对于阿尔茨海默病的早期诊断和预防比治疗同样重要。
目前主推的早期预防策略包括保持锻炼、保持社交活动、以及控制食物摄入等。
同时，痴呆症的临床特征和生物学机制的研究也将促进AD的早期诊断。
综上所述，尽管阿尔茨海默病治疗和预防方面仍需更多的研究来获取更好的治疗方式，但当前的研究对于该病的理解已经有所改进。
未来，相信人们会在各种领域取得更多的突破，并对这一疾病的治疗和预防产生更为深远的影响。
阿尔茨海默病研究论文
阿尔茨海默病研究论文摘要阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种神经退行性疾病，通常发生在老年人。
AD的主要症状是记忆力丧失和认知功能下降。
本文综述了关于AD的研究进展，包括AD的病因、危险因素、诊断和治疗方法。
病因AD的病因至今还不完全清楚，但已知的是该疾病与β-淀粉样蛋白（β-amyloid protein）的积累有关。
β-淀粉样蛋白是一种多肽蛋白，它会在脑内聚集形成斑块，导致神经元死亡和脑萎缩。
此外，tau蛋白的异常磷酸化也与AD的发生有关，这会导致tau蛋白脱离微管，并在神经元质膜内聚集形成神经原纤维缠结。
危险因素AD的危险因素包括基因、环境和生活方式因素。
一些基因突变会增加AD的发生风险，例如APOE基因ε4等。
环境因素如空气污染、重金属、杀虫剂等也与AD的发生有关。
此外，生活方式习惯也会影响AD的发生风险，如不健康的饮食、缺乏运动、抽烟等均会加速AD的发展。
诊断AD的早期诊断十分重要，因为越早诊断越有利于治疗和延缓病情进展。
目前，AD的诊断主要是通过症状和神经心理评估进行的。
磁共振成像（MRI）和正电子发射断层扫描（PET）等影像学检查也有助于AD的诊断。
治疗目前AD的治疗方法主要是通过药物治疗和非药物治疗来缓解病情。
药物治疗包括乙酰胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂等。
非药物治疗包括认知训练、心理治疗和艺术疗法等，这些治疗方法能够缓解AD患者的丧失机能和情感紊乱等症状。
结论AD是一种复杂的神经退行性疾病，其发病机制、风险因素和治疗方法都需要深入研究。
对于仍处于早期阶段的AD，现有的治疗方法能够缓解症状和延缓病情进展。
未来的治疗方法需要更加精准和个体化，针对患者的病情和基因特征进行个性化治疗。
这将为AD患者提供更好的治疗效果和生活品质。
阿尔茨海默病的发病机制及治疗研究进展
阿尔茨海默病的发病机制及治疗研究进展标签：阿尔茨海默病；病机；中西医治疗；综述阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种中枢神经系统的退行性疾病，以进行性的记忆和行为障碍为主要临床表现，其与衰老显著相关，患病率随年龄的增长而攀升，病情呈进行性加重。
AD 的临床症状主要为认知功能障碍。
认知功能障碍根据疾病的发生和发展，可分为轻度、中度和重度。
轻度以近记忆障碍和人格改变常为首发最明显症状，其情绪不稳，思维缓慢，对周围人较冷淡。
到达重度时，记忆力、思维及其他认知功能皆严重受损，常伴有高级皮层功能受损，如失语、失认和失用及非认知性精神症状。
据流行病学研究表明，该病的发病阶段与年龄有着一定的联系，在65岁及以上的AD患者占人群中的54%，值得注意的是，在85岁及以上老年人群中，AD患病率超过了50%[1]。
而随着人类寿命的延长，人类社会进入老龄化社会，老年性痴呆已经成为一种对人民健康危害严重的疾病[2]。
有调查显示，目前AD 已经成为导致老年人死亡的三大原因之一，2010年全球由AD造成的经济支出为6040亿美元，远高于人们治疗癌症和心脏病的经济支出[3]。
1阿尔茨海默病的发病机制11阿尔茨海默病的现代医学发病机制普遍认为AD为多因素影响的综合征，已有研究提示[4-8]，AD 可能由以下病因引起：①年龄增长；②家族史；③不良的生活方式，如吸烟酗酒、不合理饮食、缺乏锻炼、与社会交流少；④低教育水平；⑤脑血管疾病史、头部创伤史、糖尿病、冠心病、愤怒情志。
AD 通常起病隐匿，为进行性病程，逐渐加重，起病到死亡病程约6～10 年，但也有些患者认知功能障碍症状发展缓慢，病程可持续约15 年以上。
患者的年龄和家族史为最大致病危险因素。
AD的发病机制非常复杂，迄今尚未完全明确。
目前研究认为可能在AD的发生和进程中起一定作用发病机制主要集中在：神经元活动/代谢低下、神经元应激和损伤、炎症以及遗传等几方面的因素。
神经退行性疾病发病机制研究进展
神经退行性疾病发病机制研究进展神经退行性疾病是一类以神经元或其周围神经系统萎缩为特征的疾病，包括阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病等多种疾病。
这些疾病不仅给患者带来了生理和心理上的极大痛苦，同时也给社会造成了严重负担。
因此，研究神经退行性疾病的发病机制成为了医学界的一项重要任务。
1. 阿尔茨海默病的发病机制阿尔茨海默病是神经退行性疾病中最常见的一种。
它的主要病理特征是β淀粉样蛋白斑块和tau蛋白神经原纤维缠结体的大量沉积。
近年来，科学家们主要关注以下三个方面的研究：（1）β淀粉样蛋白的沉积与清除β淀粉样蛋白沉积是阿尔茨海默病的主要病理特征之一。
研究表明，β淀粉样蛋白沉积是由于β淀粉样前体蛋白被不正确酶解而产生的。
β淀粉样蛋白清除通路相对复杂，有多种酶以及自噬和胶质细胞等多种机制参与，科学家们致力于深入研究这些清除机制以及它们之间的相互作用。
（2）tau蛋白异常聚集tau蛋白是一种存在于神经元轴突的蛋白质，它的异常聚集是阿尔茨海默病的另一个主要病理特征之一。
科学家们发现，tau蛋白聚集与细胞内丝裂素-依赖性蛋白激酶（CDK5）和允许核糖核酸释放的蛋白质（TDP-43）的异常激活有关，但具体机制仍需进一步研究。
（3）炎症反应的作用炎症反应已经被发现可以在阿尔茨海默病的发病中起到一定的作用。
众所周知，罹患各种慢性疾病如自身免疫性疾病、心血管疾病等，也会使炎症反应不断干扰细胞和组织功能的正常运作。
然而，这种疾病与炎症的关系是否具有因果性、如何影响中老年人的认知功能、怎样预防和治疗阿尔茨海默病都是有待进一步研究的问题。
2. 帕金森病的发病机制帕金森病是一种典型的运动神经元退行性疾病，主要病理特征是黑质多巴胺能神经元死亡。
关于帕金森病的发病机制，科学家们目前主要探索以下两个方面：（1）自噬的作用帕金森病的病理特征之一是黑质多巴胺能神经元的线粒体功能受损。
研究表明，线粒体运输受自噬调节，但帕金森病患者的自噬通路存在障碍。
胆碱与阿尔茨海默病发生机制的关联研究进展
胆碱与阿尔茨海默病发生机制的关联研究进展胆碱（acetylcholine，Ach）是一种在中枢神经系统和周围神经系统中起重要作用的化学物质。
阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种进行性退化性疾病，主要表现为记忆力减退、认知能力下降和行为异常等症状。
多年来，研究人员一直在探索胆碱与阿尔茨海默病之间的关联，并且取得了一系列重要的研究进展。
本文将重点介绍胆碱与阿尔茨海默病发生机制的关联研究进展。
胆碱假说（cholinergic hypothesis）是最早提出的关于阿尔茨海默病发病机制的假说之一。
该假说认为，阿尔茨海默病患者的脑内胆碱含量显著降低，导致大脑中胆碱能神经元功能异常，从而引发病理变化。
进一步研究发现，胆碱能神经元的退化与阿尔茨海默病的认知损害程度密切相关。
因此，提高脑内胆碱含量和改善胆碱能神经元功能，成为阿尔茨海默病治疗的重要策略之一。
胆碱酯酶抑制剂（acetylcholinesterase inhibitors，AChEI）是目前临床上常用的阿尔茨海默病治疗药物。
AChEI能够阻断胆碱酯酶的活性，从而抑制胆碱的降解，增加胆碱在突触间隙的浓度，提高胆碱能神经元的兴奋性。
通过临床试验发现，AChEI可有效改善阿尔茨海默病患者的认知能力、行为症状和生活质量。
然而，长期应用AChEI后，患者的病情逐渐恶化，表明AChEI并不能治愈阿尔茨海默病。
近年来，研究人员逐渐深入探索胆碱与阿尔茨海默病之间的关联，并提出了其他可能的发病机制。
炎症反应在阿尔茨海默病的发生和发展中具有重要作用。
一些研究发现，炎症反应会引起胆碱能神经元的损伤和胆碱释放的异常，进而导致阿尔茨海默病的发生。
此外，胆碱还与淀粉样蛋白β（amyloid-β，Aβ）的代谢和清除有关。
研究显示，Aβ沉积会导致胆碱能神经元受损，而胆碱能神经元的退化又会进一步促进Aβ的沉积，形成恶性循环。
因此，研究胆碱与Aβ之间的相互作用对阿尔茨海默病的治疗具有重要意义。
阿尔茨海默病的可能药物靶点和临床治疗研究进展
阿尔茨海默病的可能药物靶点和临床治疗研究进展一、本文概述阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease，AD）是一种慢性神经退行性疾病，主要表现为记忆、思维、行为和日常生活能力的进行性下降。
随着全球老龄化趋势的加剧，AD的发病率逐年上升，已成为严重影响老年人生活质量的重大疾病。
目前，尽管AD的发病机制尚未完全明确，但众多研究表明，该病与多种因素有关，包括遗传、环境、生活方式等。
因此，寻找有效的药物靶点和治疗方法对于AD的防控和治疗具有重要意义。
本文旨在综述近年来AD可能的药物靶点和临床治疗研究进展，通过对相关文献的梳理和分析，总结当前AD治疗领域的研究热点和前沿进展。
文章首先介绍了AD的流行病学特征和发病机制，然后重点阐述了目前认为具有潜力的药物靶点，包括乙酰胆碱酯酶抑制剂、NMDA受体拮抗剂、β-淀粉样蛋白（Aβ）相关药物靶点、炎症反应相关药物靶点等。
接着，文章对近年来AD的临床治疗研究进展进行了总结，包括已上市药物的疗效评价、新型治疗方法的临床试验结果等。
文章对AD的未来研究方向进行了展望，以期为AD的治疗提供新的思路和方法。
二、阿尔茨海默病的发病机制阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease，AD）是一种慢性神经退行性疾病，主要影响大脑中的神经元，导致记忆、思维和行为能力逐渐下降。
其发病机制复杂，涉及多种生物学过程和分子机制。
β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积：AD的一个关键病理特征是β-淀粉样蛋白在大脑中的异常积累和形成神经毒性斑块。
Aβ是由淀粉样前体蛋白（APP）经过连续酶切产生的，其沉积可能导致神经元死亡和突触功能障碍。
神经元内钙离子稳态失衡：钙离子在神经元功能中起着重要作用，而AD患者的大脑中常出现钙离子稳态失衡。
这种失衡可能导致线粒体功能障碍、氧化应激和神经元死亡。
神经炎症：AD患者的大脑中存在慢性神经炎症，这可能由Aβ沉积和其他病理过程触发。
神经炎症可进一步加剧神经元损伤和死亡。
阿尔茨海默病发病机制及治疗研究进展
ｌ １ ４ 中枢 胆碱 能 损 伤 胆 碱 能 神 经 递 质 是 脑 组 织 中 的 重 ＿．
要 化 学 物 质 ，ＡＤ 患 者 的脑 区 胆 碱 能 神 经 元 减 少 ， 导致 乙 酰
胆 碱 合 成 、 存 和 释 放 减 少 ， 学 说 已 经 尸 检 证 明 。胆 碱 酯 储 此 酶 （ ｈ ｌ ｅｔａ ｅ Ｃ Ｅ 功 能 主 要 为 水 解 兴 奋 性 神 经 递 质 乙 ｃ ｏｉ ｓｅ ｓ ， ｈ ） ｎ
多 态 性 与 ＡＤ 有 密 切 联 系 ， 响 星 形 胶 质 细 胞 和 神 经 元 对 影 ＡＧ的 清 除 ， 而 影 响 淀 粉 样 蛋 白的 形成 和 沉 积 。Ａｐ Ｅ￣ 从 ｏ ４等
位 基 因在 ＡＤ病 人 中呈 现 高 频 率 分 布 ， 着 该 等 位 基 因 数 目 随
增 多， ＡＤ 的 发 病 年 龄 提 前 ， 存 期 缩 短 。 何 淑 蓉 等［。对 生 １ 。
要 的 作 用 ， 它 们 的 水 解 底 物 ＡＣ 且 ｈ缺 失 的 严 重 程 度 与 痴 呆
密 切 相 关 。在 ＡＤ病 人 脑 中 老 年 斑 中 以 及 其 周 围 Ｃ Ｅ 活 性 ｈ
是 升高的 ， 能促进 Ａ 其 ８的 聚 集 、 速 其 沉 淀 ， 成 不 可 溶 的 加 形
淀 粉样 斑 块 。
文 就 中西 医对 阿尔 茨海 默 病 的 发 病 机 制 及 治 疗 做 一 综 述 。
ＡＤ尸 检 材 料 应 用 免 疫 组 织 化 学 Ｓ Ｐ法 和 ＡＢ 法 免 疫 组 织 Ｃ 化 学 双 标 技 术 检 测 Ａ￣ Ａｐ Ｅ 在 Ａ 脑 中 的 表 达 ， 为 ／ ｏ Ｄ 认 Ａｐ Ｅ ４等 位 基 因 是 ＡＤ 发 病 的 重 要 危 险 因 素 ， ＡＤ 脑 组 ｏ ￣ 与
阿尔茨海默病的发病机制及药物治疗的进展
ｓ ｕｍｏ ｓｃｌ ｃｒｉｏ ［ ］ ｗｏ１ ｏ ｒａ ｆＧａｔｏｎｅｏｏ ｙ ｑ ａ ｕ ｅ ａｃｎ ｍａ Ｊ ． ｒ Ｊｕｎ １ｏ ｓｒｅｔｒｌ ． ｌ ｄ ｇ
ｖ ｓｕａ ｎ ｏ ｈ ｌ ｌｇｒ ｗ ｈ ａ ｔ ｒＣ ｉ ｈ ｍａ ｓ ｐ ａ ｅ ｌ ａ ｅ ａ ｃ ｌｒ ｅ ｄ ｔ ｅｉ ｏ ａ ｔ ｆｃｏ － ｎ ｕ ｎ ｅ ｏ ｈ ｇ ａ ｃｎｃｒ
此种相关性 。据此我们 可以推测 ， Ｅ Ｃ Ｖ ＧＦＣ可通过促 在 Ｓ Ｃ， Ｅ － 进 肿瘤组织 中淋 巴管 的生成 而在肿 瘤的外 周侵犯 中扮演重 要 角色 ； 但在腺癌 中其 可能不具有此 能力 。这一 发现将有助 于我 们理解 和阐释 Ｅ Ｃ３ ＳＡ 和食 管腺癌在 淋 巴结 转移 和外侵 等生 物
３ Ｋａ ｓ ｔ ｉ ｋ Ｍ ｉａ ｈｔ ａ ａ Ｍ ａ ｎ ｉｏ ｈ ， ｔａ．Ｃｏ ｒ ｌ－ ｔｕａ Ｍ ｗａ ｏ， ｙ ｓ ｉ Ｍ ｓ ｏ， ｋｉｏ Ｈ ｒ ｓ ｉ ｅ １ ａ ｒｅａ
ｔ ｆｈ ｐ ｘ ａ ｉ ｄｕ ｉ ｌ ａ ｔ ｒ ｌ ｌ ｈ ｔ ｙ ｐ ａ ｉ ｔ ｓ ａ ｉ ｉ ｉ ｏ ｙ ｏ ｉ ｎ ｃ ｂ ｅ ｆ ｃ ｏ － ａ ｐ ａ ｗｉｈ ｌ ｍ ｈ ｔ ｍｅ ａ ｔ ｓｓ ｖ ａ ｏｎ ｃ
ＫＤ Ⅵ． ＦＲ ２ ｒｃｐｏ ｙｏ ｉｅｋｎ ｓｓ Ｊ ． ＭＢ Ｊ １ ９ ， ５ Ｒ（ ＝ Ｇ ＿） ｅｅｔｒｔｒｓ ｉａｅ ［ ］ Ｅ Ｏ ，９ ６ １ ｎ
（ ）： ９ — ２ ８ ２ ２０ ９．
阿尔兹海默病的发病机制、早期干预和治疗研究进展
阿尔兹海默病的发病机制、早期干预和治疗研究进展
杨李厂
【期刊名称】《生物医学工程学进展》
【年(卷),期】2024(45)1
【摘要】阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease,AD)是一种神经退行性疾病,病因尤其复杂。
随着全球人口老龄化程度的加深,AD发病率越来越高,但发病机制尚不明确。
特别是近几年来,新型冠状病毒(COVID-19)肆虐全球,感染病毒后的老年人患AD的风险提高了50%以上^([1])。
目的对AD的传统致病假说、致病机理最新研究、上市药物和最新治疗方法等进行系统性总结。
方法整理了AD的发病机制、各种治疗方法,包括早期干预和治疗结果的研究成果,使其研究成果体系化和全面化。
结果与结论随着发病机制、影像学研究和临床治疗不断有新的重要发现和成果,针对AD这一全球性难题不断涌现出新思路和新方法,如RNAi治疗方法和TRIM11基因治疗方法等。
创新之处该文章总结了最新理论和研究方法,如患者脉络丛的变化、血液诊断、基因治疗和细胞治疗等,为AD研究提供了更多理论参考。
【总页数】7页(P14-20)
【作者】杨李厂
【作者单位】上海药明康德新药开发有限公司
【正文语种】中文
【中图分类】R9;R74
【相关文献】
1.阿尔兹海默病发病机制及其免疫治疗的研究进展
2.阿尔兹海默病的发病机制及药物治疗研究进展
R3在阿尔兹海默病发病机制中的作用研究进展
4.自噬功能异常与阿尔兹海默病发病机制的研究进展
5.脂联素受体1调控小胶质细胞参与阿尔兹海默病发病机制的研究进展
因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
阿尔兹海默病因及发病机制分析
阿尔兹海默病因及发病机制分析阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是一种常见的中老年人神经退行变性疾病，主要表现为记忆力、思维能力、情感和行为的逐渐减退，严重影响患者的生活质量和社会功能。
其主要致病因素包括：遗传因素、老年退行性变、神经元炎症反应、脑内中毒物质积累等。
遗传因素是导致AD形成的重要因素之一。
其中，常见的遗传因素主要包括三类：APOE 基因、PSEN1基因和PSEN2基因。
APOE基因编码载脂蛋白E，其在大脑细胞膜和细胞外基质中有重要的定位和功能，研究表明，APOEε4等位基因是AD的遗传风险因素之一。
PSEN1基因和PSEN2基因分别编码PS1和PS2，是γ-分泌酶的主要组成部分之一。
γ-分泌酶是β-淀粉样蛋白（Aβ）前体的代谢酶，其中APP在γ-分泌酶的作用下被分解成Aβ蛋白质。
PSEN1和PSEN2基因突变与AD的发生密切相关。
老年退行性变和神经元炎症反应也被认为是导致AD的重要因素之一。
老年退行性变是一种常见的中老年人疾病，主要表现为神经细胞功能逐渐下降，造成大脑体积减小。
而神经元炎症反应是一种免疫细胞和神经细胞相互作用的过程。
多项研究发现，在AD患者中，慢性神经炎症反应被认为是导致大脑神经元病变和功能失调的主要机制之一。
此外，脑内神经毒素的积累也可能是导致AD的重要因素之一。
μ-淀粉样蛋白（Aβ）的聚集是导致AD发展的主要机制之一，其形成是因为Aβ前体经过γ-分泌酶的作用，形成Aβ单体，然后通过其与其他蛋白质的交互作用，形成Aβ密集斑块。
此外，tau蛋白的异常聚集也可能是导致AD的另一个重要机制，该蛋白的聚集不仅会导致神经元的损害，还可能影响正常的神经元功能。
综上所述，阿尔茨海默病的主要致病因素包括遗传因素、老年退行性变、神经元炎症反应和脑内毒素积累等，各种因素之间相互交织，共同导致神经细胞的严重损伤和功能障碍，最终造成AD的发展和进展。
因此，在AD的预防和治疗中，应综合考虑多种因素，采取多种治疗措施，以提高治疗效果，改善AD患者的生活质量。
阿尔茨海默病的分子病理学机制和治疗新进展
阿尔茨海默病的分子病理学机制和治疗新进展阿尔茨海默病，简称AD，是一种脑部退化性疾病，此疾病会剥夺患者的记忆、思维和行为能力。
近年来，全球范围内老年人口日益增多，因此AD的研究也在不断深入。
在遗传学、药理学和化学等领域其他领域进行的一系列研究，有望开辟新的治疗方案。
1. 分子病理学机制在分子病理学机制方面，AD表现为两种主要的神经元变化：淀粉样斑和神经原纤维缠结。
其中，淀粉样斑的指标是β-淀粉样蛋白(Aβ) 的异常聚集形成的蛋白质沉积，而神经元原纤维缠结是一种由Tau蛋白异常形成的细丝和缠结的聚集。
此外，炎症反应和细胞凋亡也被认为是AD的相应表现。
炎症反应具体表现为神经胶质病变和神经胶质细胞激活，而细胞凋亡则可能是由于最终电极定位神经元的死亡引起的。
最终，基于现有的证据，AD的发生是由于多种不同的因素相互作用而导致的。
另外，关于年龄、遗传和环境三个因素的联合作用，在导致 AD 发生方面的作用也被广泛地研究。
2. 治疗新进展目前，阿尔茨海默病缺乏有效的治疗方法。
然而，一系列新的治疗策略正在被研究和试验。
以下是目前已知的最前沿的 AD 治疗方法:2.1. 免疫疗法基于目前阿尔茨海默病发病机制的认识，以及高水平的动物研究证据的支持，针对Aβ的免疫疗法被认为是治疗阿尔茨海默病的最有希望的方法之一。
关于针对Aβ的免疫疗法已经进行了大量的研究，目前的结果亦表明，它是一种高度有吸引力的治疗方法之一。
通过针对Aβ蛋白的抗体，此方法被认为可以有效地清除异常聚集，并阻止它们与神经元发生互作用并进一步发生吸收以进一步带来神经元变性。
2.2. Tau 蛋白靶向治疗关于 Tau 蛋白结缔，有证据表明同样类似前所述Aβ的表现。
由于 Tau 蛋白在太祖亦细胞中的表现，因此可以考虑 Tau 蛋白的靶向治疗。
随着 Tau 蛋白细胞内磷酸化程度最近成为了一个已知的对象，以及神经原纤维缠结的减少和缓解在各个临床研究领域中成为一种新的治疗方法，因此 Tau 蛋白靶向治疗也成为了一种畅销品。
2023阿尔茨海默病发病机制与治疗进展全文
2023阿尔茨海默病发病机制与治疗进展（全文）阿尔茨海默病的发病机制阿尔茨海默病（简称，AD）严重危害中老年健康，患病率高、对生活质量影响大1o因此，阿尔茨海默病患者急需有效的药物与治疗方式。
对于阿尔茨海默病发病机制的探索是阿尔茨海默病的治疗与药物研发的基础。
本期，我们请来了中国人民解放军总医院老年医学研究所的贾建军教授为我们讲解——阿尔茨海默病发病机制。
AD起病隐匿、呈进行性发展AD是一种起病隐匿、呈进行性发展的神经系统退行性疾病,主要临床特征包括日常生活能力下降、精神行为症状、认知功能损害2。
AD是一个连续的疾病谱，包括临床前的AD,AD源性的MQ（轻度认知障碍），与AD源性的轻度，中度与重度痴呆3。
临床实践中通常使用日常生活能力量表确定AD的症状4o近年来AD患病数稳步上升，疾病负担沉重近年来，AD患病人数急剧上升给家庭和社会造成沉重的经济负担。
2019年,全世界约有5,162万AD患者2050年的时候预期增长至1.4亿5-6o2019年，AD全球支出约2.8万亿美元，预计到21世纪中叶，这个数字将变成17万亿美元7o特别地,2019年中国AD患病人数在1,000万左右1,本世纪中叶预期超过3z000万8oAD以老年斑、神经原纤维缠结为主要病理改变阿尔茨海默病是以老年斑跟神经元纤维缠结为主要病理改变的一种疾病。
从宏观病理改变上，阿尔茨海默病会引起脑部结构的改变，表现为大脑内侧的颍叶系统萎缩跟海马体积的缩小9-10。
微观病理上,可以观测到β淀粉样蛋白（Aβ）沉积形成的细胞外神经炎性斑块和过度磷酸化tau蛋白聚集形成的细胞内神经原纤维缠结（NFTS）10。
AD发病机制存在多种假说，主要指向A陌tau两种生物标志物目前AD发病机制有6种假说：Aβ假说，Tau蛋白假说，胆碱能假说，神经炎症假说，线粒体功能障碍和氧化应激假说11。
其中主流的两种假说为Aβ假说与tau蛋白假说12。
Aβ假说认为，切割异常的Aβ过量产生或清除过慢，可导致细胞外的AB异常沉积，形成淀粉样蛋白斑块，导致神经元凋亡10。
阿尔茨海默病发病机制与炎症研究进展
综 ห้องสมุดไป่ตู้
Ｍ Ⅱ ｝ ＡＬ 矾 Ｆ Ｉ ＡＴＤ Ｎ Ｄ Ｎｏ ９ ２ ０ ０１ ２６ ４９
阿尔茨海默病发病机制与炎症研究进展
刘 畅 享 日涵 固星
１ 中国医 科大学七年制九十二期一班 ， 辽宁 沈阳 １０ １２ ０ 中国医 １０ 科大学七年制九十五期一班 ， 辽宁 沈阳 １００ ０１ １ ３ 中国医 科大学七 年制九十四期 九班 ， 辽宁 沈阳 １００ １ １ ０
陆要 】 阿尔茨海默病 （ ｚｅ ｅ＇ｄｓ ｓ，Ｄ） Ａｌ ｉ ｒ ｉａｅＡ 是一种 常见的 以进 行性认 知障碍和 记忆损害 为主要 临床特征 的神经退 行性疾 病 ， ｈｎ ｓ ｅ 以神 经元纤维 缠结 （ｅ， ｂｉａ ａｇ Ｎ兀）神经炎性斑块 （ｅｒ ｃ ｌ ｕ， ） 组织 萎缩 、 沉积 、 ｎｕｏ ｒｌｙｔ ｌ， ｉ ｆ ｌｌ ｎ ｅ ｓ 、 ｎｕ ｔ ａ ｅ ｉ ｐ ｑ ＮＰ 、 ｉ 脑 Ａ日 神经元缺失为主要病理特征 。目前 ， 许多学者认 为 ，Ｄ可能 是一种 Ａ 慢性的 中枢神经系统炎症反应 。本文就 Ａ Ｄ与炎症反应的关系进行综述 。 陕 键词 】 阿尔茨海默病 症反应 粉样蛋 白， 炎症介质 ｄ ｉ１ ９ ９ １ｉ￣ １０ ｏ ０ ３ ６ ／ ｓｔ ０ ６—１５． ０ ０ ｏ ２ ： ｓ ９ ９ ２ １． ９ ４ ９ 文章编号 ： ０ ６— ９９ ２ １ ）一 ９— ６ ９ ２ １０ １ ５ （ ０ ０ ０ ２ ４ —０ 阿尔茨海默病 （ ｚｅ ｅ＇ｄｓａｅ Ｄ） Ｉ Ａｌ ｉ ｒ ｉ ｓＡ 是ｇ起老 年人痴呆 的最 常见原 ｈｎ ８ ｅ ， 因， 目前 ，Ｄ已成为ｇ起人类死亡 的第 四大疾病 ， 影响老年人 的身心健 Ａ Ｉ 严重 康与生命质量 。Ａ Ｄ是一种进行性发展 的致死性神 经退 行性疾病 ， 表现 临床 为认知和记忆功能不断恶化 ， 日常生活能力进行性减退 ， 并有各种神 经精 神 症状和行为障碍 。多起病于老年 期 ， 隐起 病 ， 潜 病程缓 慢且不 可逆 ， 临床上 以智能损害为主 。Ａ Ｄ的病 因和发病机制 至今仍然不 清楚 。多数学者 认为 Ａ Ｄ的病理改变主要为 ： 弥漫性萎缩 ， 回增宽 ， 室扩大 ， 皮质 沟 脑 神经元 大量 减少 ， 并可见淀粉样蛋 白 Ａ 聚集 形成老年斑 （ｅｉ ｈ ｕ Ｓ）神 经元 内 日 ｓｎｅ ｑｅ，Ｐ ， ｌｐ ｓ ｔｌ ａ蛋白异 常聚集形成神经原纤维结 （ｅｌｆｒｌｙｉ ｇ ｓ Ｔｓ ｌ ｎｕｏｂｉａ ｎｌ ， ｉ ｌｌ ＇ ｅ ＮＦ ） ａ 等病变 ， 胆 碱乙酰化酶及乙酰胆碱含量显著减少 。脑皮质细胞有不 同程度 的减少 以及 星形胶质细胞的增生及肥大 ， 动脉和 小动脉 出现血管淀 粉样变性 。随 皮层 着近年对 Ａ Ｄ发病机制的研究 浒 多学者认为 墒 内慢性炎 症反 应可能 是其 重要病理特征之一 而提出了 Ａ Ｄ的炎症学说 。下文主要介绍一下阿尔茨 海默病与炎症的关系 。 ３２ 星形胶 质细胞的作用 。星形胶质细胞 是 哺乳动物脑 内分布 最广 泛 的一类细胞 ， 也是胶质细胞 中体积最大 的一种 。星形胶质细胞 能合 成分 泌多种神经递质 、 激素及神 经营 养因子受体 雉 持着 神经元 内外环境 、 免疫 调节 、 信号转导等功能 。星型胶质细胞通过释放细胞 因子介导炎症反 应 症可激 活星型胶质细胞 ， 表现为 细胞肥大 、 肿胀 、 突起 增多 以及胶 质纤 维酸 性蛋 （Ｆ ） ＧＡＰ增强 。这些被徽活后 的星形胶 质细胞 能够产生诱导 Ａ日 神经毒 性 的 Ｒ Ｓ ｒａｔｅ ｘｇｎｓｅｉ）加速了细胞 的凋亡 。 Ａ Ｏ （ｅｃｉ ｙｅ ｃ ， ｖｏ ｐ ｅ ｓ 在 Ｄ患者 的脑 内 发现有明显的胶质细胞反应 ， 老年斑周 围有大量 星形胶 质细胞包裹 ， 妨碍了 小胶 质细胞对 邯 的自然清 除功能 。激活 的星形胶 质细胞 释放 的 Ｌ 一１ 可以加速神经纤维缠结的形成 ， 这在 Ａ Ｄ的病理进展上发挥着重要作用 。 ４Ａ Ｄ与抗炎治疗 目前 对 于 Ａ Ｄ的治疗绝大多数是从某一 环节或病理 现象着手 ， 尚无特 效治疗手段和特效药物 。抗炎的应用是 基于 Ａ Ｄ与炎症反 应 的关 系 。流行 病学调查发现 ， 长期使用非甾体类抗炎药 可以降低 Ａ Ｄ的患病风险 缓 发 病 。非甾体类抗炎药通过抑制环氧 酶 （Ｏ ） Ｅ Ｃ Ｘ来从基 因水平上介 导炎症介 １ Ｄ与炎症 Ａ ＯＸ一２ 可在 炎症部位 起到抗 炎作用 ， 而不 影 炎症反应在 Ａ Ｄ发生中的作用一直备受关注 ，Ｄ病人脑 内持续存在 着 质的基 因表达 。选择性抑制 Ｃ Ａ 慢性炎症反应并可能是其他病理特征形成和发展 的诱 因。流行病学研 究发 响非炎症区域正常的前列腺素产生 。Ｃ ＯＸ一２ 抑制剂能够抑制 Ｐ８ ３ＭＡＰ Ｉ ￣ 而减少小胶质细胞徽活起到 保护作用 。吲哚美辛作 为 ∞ ｘ的 现， 长期服用非甾体类抗炎药 （ ｅ） ＮＳ 的人群 中 ，Ｄ的发病 率明显降低 …。 路的磷 酸化 ， Ｍ Ａ Ａ Ｄ患者 的炎性反应可能是一种脑 内慢性 炎症 ， 因为 Ａ Ｄ患 者没有急性 炎症 非选择性抑制剂 ， 能够减少 Ａ目 的生成和胶 质细胞 的活化 和增殖 。阿司匹林 ａ ｕ 同时 特有的红肿热痛的症状 ， 但是却在 Ａ Ｄ患者脑 内发现了急性反 应蛋 白及炎性 可减少 ｔ 蛋 白的磷酸化 。但 由于 目前 的临床研 究多为 回顾性 研究 ， 细胞 因子 。 免疫学研究发现 ， 大量补体 存在 于 Ａ Ｄ的病灶 内 ， 但正 常血液 ＮＳ Ｄ本身具有一 定 的副作 用 ， ｅ Ｋ 因此 Ｎ Ｄ用于 Ａ Ｄ的 临床 治疗 还有 待
阿尔茨海默病研究：现状与未来
阿尔茨海默病研究：现状与未来摘要：阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种神经退行性疾病，其主要症状包括认知能力下降、记忆力减退和行动能力受损等。
该疾病的发病率和死亡率呈逐年上升的趋势，目前尚无有效的治疗方法。
本文将介绍阿尔茨海默病研究的现状和取得的进展，同时展望未来可能的研究方向和治疗手段。
一、阿尔茨海默病研究现状阿尔茨海默病的病因和发病机制是当前研究的热点之一。
研究表明，该病的发生与β-淀粉样蛋白的异常沉积和神经元突触失活有关，而老年人黄斑变性可能与AD有关。
目前，对于阿尔茨海默病的治疗还没有明确有效的手段。
主要的治疗方法包括药物治疗和非药物治疗，但其效果主要表现在缓解症状、改善日常生活能力等方面，不能治愈该病。
因此，有效的治疗手段依然需要通过不断的研究不断完善。
二、未来阿尔茨海默病研究的方向随着科技的不断发展，阿尔茨海默病研究未来可能的方向如下：1. 疾病早期诊断：早期诊断是针对阿尔茨海默病治疗的首要问题，因此，研究人员可以通过人工智能和生物学方式进一步发展和改进诊断和标志物。
2. 疾病发病机制研究：进一步了解阿尔茨海默病的发病机制和病理生理学特征，研究相关的基因和蛋白质，以寻找如何干预疾病发展的方法。
3. 新药研发：目前，阿尔茨海默病的治疗尚未疗效显著。
因此，寻找更有效的药物来治疗该病是目前的研究重点。
在研究过程中还应重点关注药物的安全性和副作用，以确保患者的健康和生命安全。
同时，新药研发对疾病基本机制和病因的研究也起到了重要作用。
4. 综合治疗：阿尔茨海默病的病因和病理生理学特征复杂，因此，采用综合治疗的方法或多或少会产生积极成果。
结论：阿尔茨海默病研究一直是医学领域的热点之一，目前尚未发现痛治其根本原因的药物。
细胞治疗方法或许是未来的研究方向，这样就可以达到治疗与预防的目的。
同时，在未来的研究中，多学科的合作和技术的不断创新对于研究的成功也有着重要的作用。
阿尔茨海默病的新研究进展及治疗方法
阿尔茨海默病的新研究进展及治疗方法阿尔茨海默病是一种神经退行性疾病，主要表现为记忆力、思维能力、情感反应、语言能力等功能的丧失。
随着人口老龄化现象的日益严重，该疾病也越来越受到关注。
近年来，科学家们在阿尔茨海默病的研究领域有了新的突破，为该疾病的治疗提供了新的希望。
一、诊断方法的改进阿尔茨海默病的诊断目前仍然依赖于临床观察和脑影像学检查等手段，但这些方法的准确性仍有待提高。
最近，一项研究表明，通过观察病人眼球运动的特点，可以更准确地诊断出患有阿尔茨海默病的患者。
这项研究结果可能为该疾病的早期诊断带来新的思路。
二、药物治疗的进展目前，对于阿尔茨海默病的治疗，主要以一些镇定剂和抗抑郁药为主，其效果有限。
最近，一种名为Aducanumab的药物被证实可以有效地去除患者大脑中的β淀粉样蛋白，这为阿尔茨海默病的治疗带来了新的希望。
不过，这种药物的价格较高，并且还需要进一步的临床试验来验证其疗效和安全性。
三、非药物治疗的研究除了药物治疗外，科学家们还在探索一些非药物治疗方法。
例如，一项最近的研究表明，使用人工智能辅助的认知训练可以帮助阿尔茨海默病患者重建其失去的记忆网络，提高其认知能力。
此外，锻炼和健康饮食等健康生活方式也被认为可以有效地预防和缓解阿尔茨海默病。
四、基础研究的进展阿尔茨海默病的发病机制十分复杂，尚未完全清楚。
近年来，一些基础研究的进展为该疾病的治疗提供了新的方向。
例如，一项最新的研究发现，在患有阿尔茨海默病的病人大脑中，神经元与非神经元细胞之间的相互作用可能存在问题，阻碍了神经元信息的传递。
这项研究的结果可能为开发新的治疗方法提供了思路。
综上所述，阿尔茨海默病虽然是一种难以治愈的疾病，但是随着科学家们的不断探索和研究，其治疗方法也在不断地得到进步。
未来，我们有理由相信，在多学科的合作下，我们一定会找到更加有效的治疗方法，为广大阿尔茨海默病患者带来新的希望。
阿尔茨海默病
透射电子显微镜显示这种球聚体具有球状结构，直 径为 7 ～ 8 nm ． 侧链流动性分析显示从 N 端到 C 端结构的有序性逐渐增加 ． 在 14 个氨基酸残 基位点进行分子间距离测量显示， C 端残基在 Gly-29-Val-40 形成了一个紧密的核心 ．
Aβ球聚体可以改变 P/Q 型和 N 型钙离子通道半数 激活电位导致其超极化 ( 达 11.5 和7.5 mV) ，使 用非聚集状态的 Aβ则没有影响 ． 用多肽特异性地 阻断 P/Q 型和 N 型钙离子通道可以完全逆转 A β 球聚体引起的谷氨酸能神经传递过程的损伤，而阻 断 L 型钙离子通道不能逆转Aβ球聚体引起的损 伤．
不同聚集状态的 Aβ寡聚体在 阿尔茨海默病发生中的作用机 制研究进展
邓唯慧，戴悦
阿尔茨海默病 (Alzheimer ’ s disease ， AD) 是一种以智力损害和 认知障碍为主要临床表现的神经退行 性疾病 ． AD 的发病因素和发病机制 十分复杂，国际上对 AD 多年的研究 提出几种假说，其中以 β淀粉样蛋白 (β -amyloid ， Aβ ) 为 AD 主要致 病因子的 Aβ假说一直占据重要地位
然而二聚体的来源问题仍然只是推测 。在对脑中 淀粉样蛋白斑块染色实验中发现，二聚体和老年 斑共定位 ． 采用甲酸提取脑内蛋白的实验发现， 二聚体存在于非可溶性蛋白质部分而不是可溶性 蛋白质部分，于是推测 Aβ二聚体与纤维状 Aβ彼 此相关，很可能是构成老年斑的最主要成分 ．
最新的研究表明， A β二聚体是形成 Aβ纤维的核心 和基础结构 ．
Aβ二聚体还能够通过激活糖原合成激酶 3β(glycogen synthase kinase -3β， GSK3β)诱 发 tau 蛋白的过度磷酸化以及 tau 依赖的细胞骨架 的畸形 ． 研 究 表 明 ， Aβ 二 聚 体 可 以 引 起 tau 蛋 白 在Ser202/Ser205(AT8 位点 ) 、 Ser262 (12E8 位点 ) 和Thr181 (AT270 位点 ) 而不是其他位点 的磷酸化显著增加 ． tau 蛋白的过度磷酸化修饰 会降低其与微管结合能力，从而导致细胞骨架的稳 定性降低，进而引起细胞骨架畸形
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
美国诊断Alzheimer病的标准
患者年龄
老年斑数 （×200/mm2）
神经原纤维缠结 2～5
＞2～5
≤60
＞8
＞2～5
≤75
＞10
＞2～5
＞75
＞15
有或无
三、 Alzheimer病的发病机制
阿尔茨海默病发病机制假说
Aβ毒性学说（老年斑） Tau蛋白代谢异常（NFTs） 神经炎症学说 代谢综合征学说 心脑级联学说 胆碱能缺乏（安理申） 兴奋性氨基酸毒性（美金刚） 钙超载学说 自由基损伤学说 ······
(2)神经原纤维缠结（NFTs）
神经原纤维增粗扭曲形成缠结，在HE染色中往往较模糊，呈 淡蓝色，而银染色最为清楚。多见于较大的神经元，尤以海马、 杏仁核、颞叶内侧、额叶皮质的锥体细胞最为多见。是神经元 趋向死亡的标志
(3) Alzheimer病的病理诊断
由于Alzheimer病的病理变化均非特异性，故必须根据老年斑 和神经原纤维缠结的数目及部位，结合患者的年龄和临床表 现才能作出判断。参考美国诊断标准，并除外其它引起痴呆 的原因，如血管源性痴呆以及其它变性疾病等，方可作出诊 断
European europsychopharmacology (2014) 24, 1954–1960
Molecular Basis of Disease, 2014(9), 1693–1706
Lancet Neurol 2016; 15: 56–64
谢谢观赏！
2020/11/5
27
阿尔茨海默病的发病机制研究进展
一、 概述
Alzheimer’s disease, AD：一种以进行性认知障碍和记 忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。
临床表现: 进行性精神状态衰变，包括 记忆、智力、定向、判断能力、情感 障碍和行为失常甚至发生意识模糊等。
Alois Alzheimer
我国老年痴呆症患者数量已达600多万， 并正以每20年翻一番的速度递增。
Guerreiro R (2013). Cell 155:968–968
淀粉样蛋白假说
多
Aβ级联假说
与AD相关基因APP，PS-1，PS-2基因突变 AΒ产生和堆积增多
AΒ42寡聚作用和纤（维PL化A作QU用E沉）积呈现弥散性斑块 AΒ寡聚体对突触有轻微的效应 激活小胶质细胞和星形胶质细胞 渐进性突触和神经轴索损伤
全球每7秒钟就有一个人被确诊为AD。
全世界65岁以上人口中有5000多万人患 有不同种类的痴呆症。据预测，到2020年痴 呆症病人的总数将翻番，2050年患AD病人过 亿。
在美国，直接或间接用于护理阿尔茨海 默氏病患者的费用已达到 1000 亿美元。根据 阿尔茨海默氏病协会统计，平均每个 AD 患 者一生的开支约为 174,000 美元。
老年痴呆正逐渐年轻化， 提前十年！
• 用脑过度导致记忆认知障碍 •压力太大 •慢性病提前
(二)Alzheimer病的病理变化
1.肉眼观: 脑萎缩明显，脑回窄、 脑沟宽，以额叶、顶叶及颞叶最显 著，切面见代偿性脑室扩张
2.镜下观
(1)老年斑
最多见于内嗅区皮质、海马CA-1区，其次为额叶和顶叶皮质。 银染色显示，斑块中心为一均匀的嗜银团，刚果红染色呈阳性 反应，提示其中含淀粉样蛋白。中心周围有空晕环绕，外围有 不规则嗜银颗粒或丝状物质
神经元离子平衡发生改变：氧化损伤 激酶/磷酸酯酶活性改变（→缠结TANGLE） 广泛的神经元/神经轴索功能障碍，并具有介质缺
损的细胞死亡 老年性痴呆
图a、b：成年小鼠上矢状窦（sinus）和硬脑膜血管（blood vesseld）的低倍图像，CSF区域为脑脊液。红色荧光标记一条 显示窦旁的淋巴管。图c、d为该区域的冠状面，可见该充斥着 Nature 523, 337– 脑脊液的管道。
341 (16 July 2015)
VOLUME 16 NUMBER 3 MARCH 2015 NATURE IMMUNOLOGY
Ageing Research Reviews 18 (2014) 41–52
Journal of Internal Medicine, 2015, 277; 406–425