COC研究新进展
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COC的研发新进展
1
C目录 ONTENTS 1 COC的发展和优思悦（YAZ）的诞生 2 优思悦独特的药理特性和给药方案 3 优思悦（YAZ）的临床应用
2
COC作用机制
（-）
（-）
（-）
（-） （-）
孕激素（主） 雌激素（辅）
抑制LH-抑制排卵 宫颈粘液变稠 抑制子宫内膜
抑制FSH-协同抑制排卵 支持子宫内膜
3.Contraception 1996; 54(2): 71–7
12
雌激素含量发展历程：更低剂量雌激素，安全放心
COC的进步伴随着更低的雌激素含量1,2,3,减少雌激素相关不良事件4
1960s
1970s
1980s 1990s 2000s 2006
首个150微克 ≥100微克
50微克
≤30微克
20微克
多中心、前瞻性、对照、主动监测、非干预性队列研究，n=85,109
VTE = venous thromboembolism,静脉血栓 *对停用口服避孕药的受试者在随访期间采用列队研究 **由于所用产品的多样性，所以未采用95%置信区间
1.Dinger J, et al. Contraception 2014; 89: 253–63;
屈螺酮
左炔诺孕酮 睾酮
孕酮
降低雌激素剂量
改进给药方案
选择孕激素
ENOVID
——《复方口服避孕药临床应用中国专家共识》
10
C目录 ONTENTS 1 COC的发展和优思悦（YAZ）的诞生 2 优思悦独特的药理特性和给药方案 3 优思悦（YAZ）的临床应用
11
优思悦®中国首个采取突破性24+4给药方案的复方口服避孕药
服用21/7天给药的口服避孕药，与21天给药期比较，不良反应症 状在7天的HFI中发生更多
80
不
良 反
60
应
发 生
40
率
（
%
20 ）
0
服用活性药物(21 days)
无激素间期(7 days)
*
*
*
*
*
盆腔疼
头疼
乳房涨痛 *p<0.001
腹胀
应用止疼药物
Sulak P, et al. Obstet Gynecol 2000;95:261–6
18
24+4给药方案服用更方便，不易漏服
24+4给药方案，每日1片，无需中间停药，不易漏服 若漏服1片活性药片：在想起来时尽快服用漏服的药片，不需采用额外避孕措施
19
上市后大型真实生活INAS-OC研究显示： 优思悦®具有更高的避孕有效性
使用口服避孕药过程中 未发生妊娠的人群比例 使用口服避孕药过程中 未发生妊娠的人群比例
3. Muhn P, et al. Ann N Y Acad Sci 1995; 761:311-35
14
24+4给药方案：每个周期提供额外3天屈螺酮药理活性1-4
1. Krattenmacher R. Contraception 2000; 62: 29–38.
2. Blode H, et al. Eur J Contracept Reprod Health Care 2000; 5(4): 256–64
多中心、前瞻性、对照、主动监测、非干预性队列研究，n=85,109
美国地区（n=52,218)
欧洲地区（n=32,891）
1.00 0.98 0.96 0.94 0.92 0.90 0.88
0
12 24 36 48 使用时长(月)
屈螺酮24天
屈螺酮21天
1.00
0.98
0.96
0.94
0.92
0.90
抗雄激素 活性
抗盐皮质激 素活性
糖皮质激 素活性
孕酮
+
–
±
+
–
屈螺酮
+
–
+
+
–
炔诺酮（第1代）
+
±
–
–
-
左炔诺孕酮（第2代）
+
±
–
–
–
孕二烯酮（第3代）
+
±
–
±
–
诺孕酯（第3代）
+
±
–
–
–
去氧孕烯（第3代）
+
±
–
–
–
地诺孕素
+
–
+
-
–
醋酸环丙孕酮
+
–
+
–
±
±治疗剂量下活性可忽略
7
ＣＯＣ的发展历史
里程碑 4
额外增加3天屈 螺酮活性
有效治疗中度 寻常痤疮
-
首个采用24+4 给药方案
1.Rosenberg MJ, et al. Contraception. 1999;60:321-329；26(6): 1338–474.
2.Cochrane Database Syst Rev 2005(3): CD0046955.
23
使用优思悦对血脂代谢没有不良影响
一项开放性、随机对照研究（n=59），“24+4”EE20ug/DRSP3mg(n=29)和 EE20ug/DSG150g(n=30),结果显示2：
从基线到治疗第7个周期，应用两者后的HDL和 LDL的变化是相似的。两者的HDL胆固醇
均略有增加EE/DRSP vs. EE/DSG=（16％ vs 11％），LDL胆固醇均略有下降（-18％ vs -10
里程碑 1
1962年首 个COC问世
里程碑 2
70年代 EE剂量降低
到20-35ug
里程碑 3
左炔诺孕酮 应用于COC
新型孕激素（第 三代）的应用
8
目前常用的COC
类别
雌激素
成分 孕激素
单相片
第一代
炔雌醇(EE) <50µg
炔诺酮、甲地孕酮、氯地孕酮
妈富隆
第
三
达英-35
代
敏定偶
系肿
泌骨肿
系神管
生系
统瘤
骼瘤
统 经系
殖统
系
系统
系
统
统
统
*COC：Combined Oral Contraceptives 复方口服避孕药
Dinger J, et al. Contraception 2014; 89: 253–63;
21
INAS-OC研究显示：优思悦®发生VTE风险与其他COC无差异
复方口服避孕药研发趋势
降低雌激素 剂量
Fra Baidu bibliotek
减少雌激素相关不良事件1 浮肿，乳房胀痛，恶心 脑血管意外，静脉血栓 （VTE），心血管疾病
开发新的孕 更强活性的孕激素成分
降低孕激素的雄激素作用
激素
更多额外获益
缩短无激素 间期
更好的抑制排卵2 减少激素波动水平2 减少激素撤退相关症状的发生3
代表产品
每日雌激素剂 量降到20微克
通过阻断醛固酮受体增加钠和水的排泄 屈螺酮与盐皮质激素受体的亲和力约为醛 固酮5倍2
卵巢 皮肤 肾脏
FSH 卵泡刺激素 LH 黄体生成素 SHBG 性激素结合球蛋白
1.Krattenmacher R. Contraception 2000; 62: 29–38.
2.Wolfgang Oelkers. Molecular and Cellular Endocrinology 217 (2004)255-261
3
复方口服避孕药(COC)
1960年 第一粒COC诞生
口服避孕药50年 实现女性独立自主的革新性突破
4
雌激素的变化
剂量降低
乙炔雌二醇剂量从开始的 150ug降低到目前的20-30ug
药物变更
天然雌激素(戊酸雌二醇)的使用
减轻消化道反应 降低VTE的发生
• 第一例COC相关血栓于1967报道 • 1970年EE剂量降至30-35ug
％）
HDL-C水平
LDL-C水平
EE20ug/DRSP3mg
EE20ug/DRSP 3mg
DSG = desogestrel; EE = ethinylestradiol; HDL = high-density lipoprotein; LDL = low-density lipoprotein
24
减少合成雌激素对代谢的影响,适合 年龄大的妇女使用
200
150
100
50
0 1960
1965
1970
1975
1980
1985
1990
1995 年
5
口服避孕药中孕激素发展
04
屈螺酮
03
地索高诺酮，孕二烯酮 炔诺圬酯
02
左炔诺孕酮
01
炔诺酮；甲地孕酮
6
孕激素不同，活性不同
孕激素
孕激素活性 雄激素活性
0.88 0
12 24 36 48 使用时长(月)
不含屈螺酮的口服避孕药
屈螺酮24天：含屈螺酮的复方口服避孕药24+4给药方案 屈螺酮21天：含屈螺酮的复方口服避孕药21/7给药方案
Dinger J, et al. International Active Surveillance Study of Women Taking Oral Contraceptives (INAS-OC) Final Study Report, May 2013
2.Dinger J, et al. International Active SurveillanceStudy of Women Taking Oral Contraceptives (INAS-OC)
Final Study Report, May 2013
22
优思悦®不影响使用者的血压
前瞻性研究1，n=71
另有开放性、多中心、非对照的研究指出（n=1,027），接受13周期优 思悦® 治疗，优思悦® 对血压没有不良影响2。
1. Giribela CR, et al. Contraception. 2012 Jul;86(1):35-41.
2.Bachmann G, et al. Contraception 2004; 70(3): 191 8;
开放、干预性研究，n=58
1.Sullivan H, et al. Fertil Steril. 1999;72:115–120;
2.Mishell DR, Jr. Contraception. 2005;71:304–305
16
24+4给药方案：维持体内平稳的激素水平
雌二醇水平(pg/mL)
双盲、随机，平行组，对照研究。n=104
1. Klipping C and Marr J. Contraception 2005; 71(6): 40916
优思悦®不会引起具有临床意义的血糖代谢变化
非盲、随机、对照研究，n=59
OGTT, oral glucose tolerance test,口服葡萄糖耐量实验
β-环糊精包合物
13
屈螺酮独特的药理学性质带来的临床获益1-3
屈 螺 酮
01 孕激素机制
通过抑制促性腺激素(FSH,LH)来抑 制卵巢
02 抗雄激素机制
阻断皮肤(皮脂腺和毛囊)雄激素受体 不会阻止雄激素与SHBG的结合 不会对抗雌激素诱导的肝脏SHBG合成 抑制卵巢雄激素的生成
03 抗盐皮质激素机制
三相片
特居乐
炔雌醇(30, 40, 30µg)
左炔诺孕酮(50, 75, 125µg)
9
复方口服避孕药的现状
COC上市50年并不断发展，主要体现在三个方面
20 µg EE 30-35µg EE
50 µg EE 150µg EE
24/4days 21/7 days
28 days
孕二烯酮 去氧孕烯 诺孕酯
3 Sulak PJ et al. American journal of obstetrics and gynecology 2002 Jun; 186(6):1142-9.
4. G. Bachmann et al. Contraception 70 (2004) 191–198
15
24+4天给药方案：提供更好的卵巢抑制
40
30
20
10
0 35
8
11
14
17
20
23
26
Yasminelle® （20μg炔雌醇/3mg屈螺酮，21天给药方案） 优思悦® （20μg炔雌醇/3mg屈螺酮，24+4给药方案）
Klipping C, et al. Contraception 2008;78:16–25
17
24+4天给药方案：减少无激素间隔期不良反应天数
炔雌醇(EE)30µg 炔雌醇(EE)35µg 炔雌醇(EE)30µg
去氧孕烯(DSG)150ug 环丙孕酮2mg
孕二烯酮(GSD)70ug
美欣乐
炔雌醇(EE)20µg
去氧孕烯(DSG)150ug
含新型
优思明
孕激素 优思悦（24+4）
炔雌醇(EE)30µg 炔雌醇(EE)20µg
屈螺酮(DRSP)3mg 屈螺酮(DRSP)3mg
20
INAS-OC研究显示：优思悦®不良反应与其他COC*相似
多中心、前瞻性、对照、主动监测、非干预性队列研究，n=85,109
屈螺酮24天
屈螺酮21天
不含屈螺酮的口服避孕药
80
不 70 良 60 事 件 50
40
/10,000
30
妇 20
女 年
10
0
眼耳造良皮内肌恶感呼中心外泌消
血性肤分肉性染吸枢血伤尿化
优思悦®—雌激素日剂量降到20微克，并采用更先进的制剂工艺3
β-环糊精包合物配方提高炔雌醇在小剂量时的稳定性； 延长优思悦有效期达5年
炔雌醇的结构式
1. Malta Medical Journal 2006，18(4):14-18； 2. Lancet 2008, 371: 303-14； 3. Contraception 2008；77(3): 171-6， 4. Rosenberg MJ, et al. Contraception. 1999;60:321-329；26(6): 1338–474.
1
C目录 ONTENTS 1 COC的发展和优思悦（YAZ）的诞生 2 优思悦独特的药理特性和给药方案 3 优思悦（YAZ）的临床应用
2
COC作用机制
（-）
（-）
（-）
（-） （-）
孕激素（主） 雌激素（辅）
抑制LH-抑制排卵 宫颈粘液变稠 抑制子宫内膜
抑制FSH-协同抑制排卵 支持子宫内膜
3.Contraception 1996; 54(2): 71–7
12
雌激素含量发展历程：更低剂量雌激素，安全放心
COC的进步伴随着更低的雌激素含量1,2,3,减少雌激素相关不良事件4
1960s
1970s
1980s 1990s 2000s 2006
首个150微克 ≥100微克
50微克
≤30微克
20微克
多中心、前瞻性、对照、主动监测、非干预性队列研究，n=85,109
VTE = venous thromboembolism,静脉血栓 *对停用口服避孕药的受试者在随访期间采用列队研究 **由于所用产品的多样性，所以未采用95%置信区间
1.Dinger J, et al. Contraception 2014; 89: 253–63;
屈螺酮
左炔诺孕酮 睾酮
孕酮
降低雌激素剂量
改进给药方案
选择孕激素
ENOVID
——《复方口服避孕药临床应用中国专家共识》
10
C目录 ONTENTS 1 COC的发展和优思悦（YAZ）的诞生 2 优思悦独特的药理特性和给药方案 3 优思悦（YAZ）的临床应用
11
优思悦®中国首个采取突破性24+4给药方案的复方口服避孕药
服用21/7天给药的口服避孕药，与21天给药期比较，不良反应症 状在7天的HFI中发生更多
80
不
良 反
60
应
发 生
40
率
（
%
20 ）
0
服用活性药物(21 days)
无激素间期(7 days)
*
*
*
*
*
盆腔疼
头疼
乳房涨痛 *p<0.001
腹胀
应用止疼药物
Sulak P, et al. Obstet Gynecol 2000;95:261–6
18
24+4给药方案服用更方便，不易漏服
24+4给药方案，每日1片，无需中间停药，不易漏服 若漏服1片活性药片：在想起来时尽快服用漏服的药片，不需采用额外避孕措施
19
上市后大型真实生活INAS-OC研究显示： 优思悦®具有更高的避孕有效性
使用口服避孕药过程中 未发生妊娠的人群比例 使用口服避孕药过程中 未发生妊娠的人群比例
3. Muhn P, et al. Ann N Y Acad Sci 1995; 761:311-35
14
24+4给药方案：每个周期提供额外3天屈螺酮药理活性1-4
1. Krattenmacher R. Contraception 2000; 62: 29–38.
2. Blode H, et al. Eur J Contracept Reprod Health Care 2000; 5(4): 256–64
多中心、前瞻性、对照、主动监测、非干预性队列研究，n=85,109
美国地区（n=52,218)
欧洲地区（n=32,891）
1.00 0.98 0.96 0.94 0.92 0.90 0.88
0
12 24 36 48 使用时长(月)
屈螺酮24天
屈螺酮21天
1.00
0.98
0.96
0.94
0.92
0.90
抗雄激素 活性
抗盐皮质激 素活性
糖皮质激 素活性
孕酮
+
–
±
+
–
屈螺酮
+
–
+
+
–
炔诺酮（第1代）
+
±
–
–
-
左炔诺孕酮（第2代）
+
±
–
–
–
孕二烯酮（第3代）
+
±
–
±
–
诺孕酯（第3代）
+
±
–
–
–
去氧孕烯（第3代）
+
±
–
–
–
地诺孕素
+
–
+
-
–
醋酸环丙孕酮
+
–
+
–
±
±治疗剂量下活性可忽略
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ＣＯＣ的发展历史
里程碑 4
额外增加3天屈 螺酮活性
有效治疗中度 寻常痤疮
-
首个采用24+4 给药方案
1.Rosenberg MJ, et al. Contraception. 1999;60:321-329；26(6): 1338–474.
2.Cochrane Database Syst Rev 2005(3): CD0046955.
23
使用优思悦对血脂代谢没有不良影响
一项开放性、随机对照研究（n=59），“24+4”EE20ug/DRSP3mg(n=29)和 EE20ug/DSG150g(n=30),结果显示2：
从基线到治疗第7个周期，应用两者后的HDL和 LDL的变化是相似的。两者的HDL胆固醇
均略有增加EE/DRSP vs. EE/DSG=（16％ vs 11％），LDL胆固醇均略有下降（-18％ vs -10
里程碑 1
1962年首 个COC问世
里程碑 2
70年代 EE剂量降低
到20-35ug
里程碑 3
左炔诺孕酮 应用于COC
新型孕激素（第 三代）的应用
8
目前常用的COC
类别
雌激素
成分 孕激素
单相片
第一代
炔雌醇(EE) <50µg
炔诺酮、甲地孕酮、氯地孕酮
妈富隆
第
三
达英-35
代
敏定偶
系肿
泌骨肿
系神管
生系
统瘤
骼瘤
统 经系
殖统
系
系统
系
统
统
统
*COC：Combined Oral Contraceptives 复方口服避孕药
Dinger J, et al. Contraception 2014; 89: 253–63;
21
INAS-OC研究显示：优思悦®发生VTE风险与其他COC无差异
复方口服避孕药研发趋势
降低雌激素 剂量
Fra Baidu bibliotek
减少雌激素相关不良事件1 浮肿，乳房胀痛，恶心 脑血管意外，静脉血栓 （VTE），心血管疾病
开发新的孕 更强活性的孕激素成分
降低孕激素的雄激素作用
激素
更多额外获益
缩短无激素 间期
更好的抑制排卵2 减少激素波动水平2 减少激素撤退相关症状的发生3
代表产品
每日雌激素剂 量降到20微克
通过阻断醛固酮受体增加钠和水的排泄 屈螺酮与盐皮质激素受体的亲和力约为醛 固酮5倍2
卵巢 皮肤 肾脏
FSH 卵泡刺激素 LH 黄体生成素 SHBG 性激素结合球蛋白
1.Krattenmacher R. Contraception 2000; 62: 29–38.
2.Wolfgang Oelkers. Molecular and Cellular Endocrinology 217 (2004)255-261
3
复方口服避孕药(COC)
1960年 第一粒COC诞生
口服避孕药50年 实现女性独立自主的革新性突破
4
雌激素的变化
剂量降低
乙炔雌二醇剂量从开始的 150ug降低到目前的20-30ug
药物变更
天然雌激素(戊酸雌二醇)的使用
减轻消化道反应 降低VTE的发生
• 第一例COC相关血栓于1967报道 • 1970年EE剂量降至30-35ug
％）
HDL-C水平
LDL-C水平
EE20ug/DRSP3mg
EE20ug/DRSP 3mg
DSG = desogestrel; EE = ethinylestradiol; HDL = high-density lipoprotein; LDL = low-density lipoprotein
24
减少合成雌激素对代谢的影响,适合 年龄大的妇女使用
200
150
100
50
0 1960
1965
1970
1975
1980
1985
1990
1995 年
5
口服避孕药中孕激素发展
04
屈螺酮
03
地索高诺酮，孕二烯酮 炔诺圬酯
02
左炔诺孕酮
01
炔诺酮；甲地孕酮
6
孕激素不同，活性不同
孕激素
孕激素活性 雄激素活性
0.88 0
12 24 36 48 使用时长(月)
不含屈螺酮的口服避孕药
屈螺酮24天：含屈螺酮的复方口服避孕药24+4给药方案 屈螺酮21天：含屈螺酮的复方口服避孕药21/7给药方案
Dinger J, et al. International Active Surveillance Study of Women Taking Oral Contraceptives (INAS-OC) Final Study Report, May 2013
2.Dinger J, et al. International Active SurveillanceStudy of Women Taking Oral Contraceptives (INAS-OC)
Final Study Report, May 2013
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优思悦®不影响使用者的血压
前瞻性研究1，n=71
另有开放性、多中心、非对照的研究指出（n=1,027），接受13周期优 思悦® 治疗，优思悦® 对血压没有不良影响2。
1. Giribela CR, et al. Contraception. 2012 Jul;86(1):35-41.
2.Bachmann G, et al. Contraception 2004; 70(3): 191 8;
开放、干预性研究，n=58
1.Sullivan H, et al. Fertil Steril. 1999;72:115–120;
2.Mishell DR, Jr. Contraception. 2005;71:304–305
16
24+4给药方案：维持体内平稳的激素水平
雌二醇水平(pg/mL)
双盲、随机，平行组，对照研究。n=104
1. Klipping C and Marr J. Contraception 2005; 71(6): 40916
优思悦®不会引起具有临床意义的血糖代谢变化
非盲、随机、对照研究，n=59
OGTT, oral glucose tolerance test,口服葡萄糖耐量实验
β-环糊精包合物
13
屈螺酮独特的药理学性质带来的临床获益1-3
屈 螺 酮
01 孕激素机制
通过抑制促性腺激素(FSH,LH)来抑 制卵巢
02 抗雄激素机制
阻断皮肤(皮脂腺和毛囊)雄激素受体 不会阻止雄激素与SHBG的结合 不会对抗雌激素诱导的肝脏SHBG合成 抑制卵巢雄激素的生成
03 抗盐皮质激素机制
三相片
特居乐
炔雌醇(30, 40, 30µg)
左炔诺孕酮(50, 75, 125µg)
9
复方口服避孕药的现状
COC上市50年并不断发展，主要体现在三个方面
20 µg EE 30-35µg EE
50 µg EE 150µg EE
24/4days 21/7 days
28 days
孕二烯酮 去氧孕烯 诺孕酯
3 Sulak PJ et al. American journal of obstetrics and gynecology 2002 Jun; 186(6):1142-9.
4. G. Bachmann et al. Contraception 70 (2004) 191–198
15
24+4天给药方案：提供更好的卵巢抑制
40
30
20
10
0 35
8
11
14
17
20
23
26
Yasminelle® （20μg炔雌醇/3mg屈螺酮，21天给药方案） 优思悦® （20μg炔雌醇/3mg屈螺酮，24+4给药方案）
Klipping C, et al. Contraception 2008;78:16–25
17
24+4天给药方案：减少无激素间隔期不良反应天数
炔雌醇(EE)30µg 炔雌醇(EE)35µg 炔雌醇(EE)30µg
去氧孕烯(DSG)150ug 环丙孕酮2mg
孕二烯酮(GSD)70ug
美欣乐
炔雌醇(EE)20µg
去氧孕烯(DSG)150ug
含新型
优思明
孕激素 优思悦（24+4）
炔雌醇(EE)30µg 炔雌醇(EE)20µg
屈螺酮(DRSP)3mg 屈螺酮(DRSP)3mg
20
INAS-OC研究显示：优思悦®不良反应与其他COC*相似
多中心、前瞻性、对照、主动监测、非干预性队列研究，n=85,109
屈螺酮24天
屈螺酮21天
不含屈螺酮的口服避孕药
80
不 70 良 60 事 件 50
40
/10,000
30
妇 20
女 年
10
0
眼耳造良皮内肌恶感呼中心外泌消
血性肤分肉性染吸枢血伤尿化
优思悦®—雌激素日剂量降到20微克，并采用更先进的制剂工艺3
β-环糊精包合物配方提高炔雌醇在小剂量时的稳定性； 延长优思悦有效期达5年
炔雌醇的结构式
1. Malta Medical Journal 2006，18(4):14-18； 2. Lancet 2008, 371: 303-14； 3. Contraception 2008；77(3): 171-6， 4. Rosenberg MJ, et al. Contraception. 1999;60:321-329；26(6): 1338–474.