第三十二章 核苷酸代谢
合集下载
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
HGPRT
+ PRPP
IMP or GMP + PPi
APRT
腺嘌呤 + PRPP
AMP + PPi
嘧啶核苷酸的从头合成
合成前体：
– – – – Gln CO2 Asp 需要 ATP
嘧啶环先独立合成，然后转移到PRPP （类似于补救途径） 先合成UMP
UMP的从头合成
嘧啶核苷酸合成的补救途径
H
脱氧核苷酸
核苷酸
如何除去2´-位的氧？
核苷酸还原酶
催化脱氧核苷酸的形成
受到高度调节
调节细胞内dNTP的水平 在DNA复制之前被激活 受反馈抑制
脱氧核苷酸的合成
NDP还原酶的作用机理
wenku.baidu.com
大肠杆菌核苷酸还原酶
核苷酸还原酶的自由基作用机制
NDP的还原
TTP的合成（难题）
HN O C
核苷单磷酸激酶对碱基有特异性
腺苷酸激酶 AMP + ATP 2ADP
鸟苷酸激酶 GMP + ATP GDP + ADP
脱氧核苷酸的合成
HOCH2 O 碱基 OH 5´ H H 1´ 4´ H 3´ HO
2´
HOCH2 O 碱基 OH 5´ H 1´ 4´ H
H 3´ 2´ H 核苷酸还原酶 HO OH H
别嘌呤醇治疗痛风的机理
Lesch-Nyhan综合征
是一种隐性的性连锁遗传性 疾病，因此患者几乎都是男 性，女性仅为携带者。该病 的病因是由于HGPRT有缺 陷造成的。 主要症状包括：高尿酸血症、 肌强直、智力迟钝和自残等。
ADA 的缺陷对DNA 复制的影响
抗核酸代谢类药物
除了可用于治疗癌症以外，还经常用作抗病毒 的药物。 （1）叶酸类似物 （2）谷氨酰胺类似物 （3）碱基类似物 （4）核苷类似物
核苷酸还原酶的调节
别构调节
– – 总活性: + ATP, -dATP 底物特异性:
① ② ③ ④ ATP刺激CDP,UDP还原 (d)TTP刺激GDP还原 (d)TTP抑制CDP,UDP还原 dGTP刺激ADP还原, 抑制GDP, CDP, UDP还原
大肠杆菌的核苷酸还原酶的结构模型
核苷酸还原酶活性的调节机制
类似于嘌呤核苷酸的补救合成，由嘧啶 磷酸核糖转移酶催化。 核苷激酶
UTP/CTP的合成（容易解决）
O C N H
HN O C
C C
CH3 H
ATP
ATP
核苷二磷酸激酶
ATP + Gln
NH2 C H N C C C N H H
O
胞苷酸的合成
特殊的激酶催化NMP转变成NDP
核苷单磷酸激酶
胸苷酸的合成
脱氧嘧啶核苷酸的形成
嘌呤核苷酸合成的调节
嘌呤核苷酸的从头合成途径之中受到调节的 酶有：PRPP合成酶、谷氨酰胺:PRPP氨基转 移酶、腺苷酸琥珀酸合成酶和次黄苷酸脱氢 酶，其中谷氨酰胺:PRPP氨基转移酶为限速 酶。 IMP、AMP和GMP既能反馈抑制PRPP合成 酶的活性，还能抑制谷氨酰胺:PRPP氨基转 移酶的活性。而作为底物的PRPP激活谷氨 酰胺:PRPP氨基转移酶的活性，从而直接启 动了嘌呤核苷酸的从头合成途径。
O C N H
C C
CH3 H
胸苷酸合酶
HN O C
O C N H
C C
CH3 H
CH3
甲基供体为N5,N10-亚甲基四氢叶酸。 N5,N10-亚甲基四氢叶酸供出亚甲基以后而转变为二氢叶 酸，二氢叶酸被NADPH还原成四氢叶酸，四氢叶酸则在 丝氨酸转羟甲基酶的催化下，与丝氨酸反应重新转变为 N5,N10-亚甲基四氢叶酸。
第三十二章 核苷酸代谢
杨荣武 生物化 学原理 第二版
提纲
一、核苷酸的合成
1. 2. 3. 4. 5. 核苷酸的从头合成 核苷酸的补救合成 核苷二磷酸和核苷三磷酸的合成 脱氧核苷酸的合成 胸苷酸的合成
二、核苷酸合成的调节 三、核苷酸的分解 四、几种与核苷酸代谢相关的疾病 五、常见的抗核酸代谢药物
合成途径
嘌呤核苷酸的降解
序列反应 灵长类的终产物是尿酸
其他物种还会进一步代谢
从尿里排出
黄嘌呤 氧化酶
嘌呤核苷酸的分解代谢
尿酸的进一步分解
嘧啶核苷酸的分解
常见的几种与核苷酸代谢相关的疾病
痛风——尿酸产生过多引起 严重联合免疫缺陷病（SCID）——腺苷脱氨酶 （ADA）单个基因突变引起 Lesch-Nyhan综合征 乳清酸尿症
谷氨酰胺的类似物
嘌呤类似物
嘧啶类似物
核苷类似物
– – – – – Asp Gly Gln CO2 N10-甲酰-四氢叶酸
还需要消耗
– 4 ATP’s
嘌呤环上各原子的来源
嘌呤核苷酸从头合成的前两步反应
IMP的从头合成
嘌呤核苷酸的从头合成
多步反应（不必记）
ATP
反馈抑制
GTP
从IMP合成AMP和GMP
嘌呤核苷酸的补救合成
次黄嘌呤 或 鸟嘌呤
1. 从头合成——从最简单的小分子，如CO2和氨基酸 等开始，经过多步反应，消耗更多的能量，最后生 成核苷酸的过程 。 2. 补救途径——指核苷酸降解的中间产物（包括核苷 和碱基）被循环利用，重新转变成核苷酸的过程。
从头合成
补救途径
嘌呤核苷酸的从头合成
嘌呤是在核糖环上合成的 先合成IMP 嘌呤环原子来自:
嘌呤核苷酸合成的调节
嘧啶核苷酸合成的调节
细菌 细菌嘧啶核苷酸合成的限速酶为天冬氨酸转氨甲酰基 酶，其中CTP和UTP为它的反馈抑制剂，ATP为别构激 活剂。 哺乳动物 哺乳动物嘧啶核苷酸合成的限速酶是CPS-II。UDP或 UTP抑制它的活性，PRPP则激活它的活性。EGF能够 诱导CPS-II的磷酸化，使其降低对UTP抑制的敏感性， 但增强了对PRPP激活的敏感性。 此外，乳清苷酸脱羧酶也是一个调节位点，其活性受 到UMP的抑制
+ PRPP
IMP or GMP + PPi
APRT
腺嘌呤 + PRPP
AMP + PPi
嘧啶核苷酸的从头合成
合成前体：
– – – – Gln CO2 Asp 需要 ATP
嘧啶环先独立合成，然后转移到PRPP （类似于补救途径） 先合成UMP
UMP的从头合成
嘧啶核苷酸合成的补救途径
H
脱氧核苷酸
核苷酸
如何除去2´-位的氧？
核苷酸还原酶
催化脱氧核苷酸的形成
受到高度调节
调节细胞内dNTP的水平 在DNA复制之前被激活 受反馈抑制
脱氧核苷酸的合成
NDP还原酶的作用机理
wenku.baidu.com
大肠杆菌核苷酸还原酶
核苷酸还原酶的自由基作用机制
NDP的还原
TTP的合成（难题）
HN O C
核苷单磷酸激酶对碱基有特异性
腺苷酸激酶 AMP + ATP 2ADP
鸟苷酸激酶 GMP + ATP GDP + ADP
脱氧核苷酸的合成
HOCH2 O 碱基 OH 5´ H H 1´ 4´ H 3´ HO
2´
HOCH2 O 碱基 OH 5´ H 1´ 4´ H
H 3´ 2´ H 核苷酸还原酶 HO OH H
别嘌呤醇治疗痛风的机理
Lesch-Nyhan综合征
是一种隐性的性连锁遗传性 疾病，因此患者几乎都是男 性，女性仅为携带者。该病 的病因是由于HGPRT有缺 陷造成的。 主要症状包括：高尿酸血症、 肌强直、智力迟钝和自残等。
ADA 的缺陷对DNA 复制的影响
抗核酸代谢类药物
除了可用于治疗癌症以外，还经常用作抗病毒 的药物。 （1）叶酸类似物 （2）谷氨酰胺类似物 （3）碱基类似物 （4）核苷类似物
核苷酸还原酶的调节
别构调节
– – 总活性: + ATP, -dATP 底物特异性:
① ② ③ ④ ATP刺激CDP,UDP还原 (d)TTP刺激GDP还原 (d)TTP抑制CDP,UDP还原 dGTP刺激ADP还原, 抑制GDP, CDP, UDP还原
大肠杆菌的核苷酸还原酶的结构模型
核苷酸还原酶活性的调节机制
类似于嘌呤核苷酸的补救合成，由嘧啶 磷酸核糖转移酶催化。 核苷激酶
UTP/CTP的合成（容易解决）
O C N H
HN O C
C C
CH3 H
ATP
ATP
核苷二磷酸激酶
ATP + Gln
NH2 C H N C C C N H H
O
胞苷酸的合成
特殊的激酶催化NMP转变成NDP
核苷单磷酸激酶
胸苷酸的合成
脱氧嘧啶核苷酸的形成
嘌呤核苷酸合成的调节
嘌呤核苷酸的从头合成途径之中受到调节的 酶有：PRPP合成酶、谷氨酰胺:PRPP氨基转 移酶、腺苷酸琥珀酸合成酶和次黄苷酸脱氢 酶，其中谷氨酰胺:PRPP氨基转移酶为限速 酶。 IMP、AMP和GMP既能反馈抑制PRPP合成 酶的活性，还能抑制谷氨酰胺:PRPP氨基转 移酶的活性。而作为底物的PRPP激活谷氨 酰胺:PRPP氨基转移酶的活性，从而直接启 动了嘌呤核苷酸的从头合成途径。
O C N H
C C
CH3 H
胸苷酸合酶
HN O C
O C N H
C C
CH3 H
CH3
甲基供体为N5,N10-亚甲基四氢叶酸。 N5,N10-亚甲基四氢叶酸供出亚甲基以后而转变为二氢叶 酸，二氢叶酸被NADPH还原成四氢叶酸，四氢叶酸则在 丝氨酸转羟甲基酶的催化下，与丝氨酸反应重新转变为 N5,N10-亚甲基四氢叶酸。
第三十二章 核苷酸代谢
杨荣武 生物化 学原理 第二版
提纲
一、核苷酸的合成
1. 2. 3. 4. 5. 核苷酸的从头合成 核苷酸的补救合成 核苷二磷酸和核苷三磷酸的合成 脱氧核苷酸的合成 胸苷酸的合成
二、核苷酸合成的调节 三、核苷酸的分解 四、几种与核苷酸代谢相关的疾病 五、常见的抗核酸代谢药物
合成途径
嘌呤核苷酸的降解
序列反应 灵长类的终产物是尿酸
其他物种还会进一步代谢
从尿里排出
黄嘌呤 氧化酶
嘌呤核苷酸的分解代谢
尿酸的进一步分解
嘧啶核苷酸的分解
常见的几种与核苷酸代谢相关的疾病
痛风——尿酸产生过多引起 严重联合免疫缺陷病（SCID）——腺苷脱氨酶 （ADA）单个基因突变引起 Lesch-Nyhan综合征 乳清酸尿症
谷氨酰胺的类似物
嘌呤类似物
嘧啶类似物
核苷类似物
– – – – – Asp Gly Gln CO2 N10-甲酰-四氢叶酸
还需要消耗
– 4 ATP’s
嘌呤环上各原子的来源
嘌呤核苷酸从头合成的前两步反应
IMP的从头合成
嘌呤核苷酸的从头合成
多步反应（不必记）
ATP
反馈抑制
GTP
从IMP合成AMP和GMP
嘌呤核苷酸的补救合成
次黄嘌呤 或 鸟嘌呤
1. 从头合成——从最简单的小分子，如CO2和氨基酸 等开始，经过多步反应，消耗更多的能量，最后生 成核苷酸的过程 。 2. 补救途径——指核苷酸降解的中间产物（包括核苷 和碱基）被循环利用，重新转变成核苷酸的过程。
从头合成
补救途径
嘌呤核苷酸的从头合成
嘌呤是在核糖环上合成的 先合成IMP 嘌呤环原子来自:
嘌呤核苷酸合成的调节
嘧啶核苷酸合成的调节
细菌 细菌嘧啶核苷酸合成的限速酶为天冬氨酸转氨甲酰基 酶，其中CTP和UTP为它的反馈抑制剂，ATP为别构激 活剂。 哺乳动物 哺乳动物嘧啶核苷酸合成的限速酶是CPS-II。UDP或 UTP抑制它的活性，PRPP则激活它的活性。EGF能够 诱导CPS-II的磷酸化，使其降低对UTP抑制的敏感性， 但增强了对PRPP激活的敏感性。 此外，乳清苷酸脱羧酶也是一个调节位点，其活性受 到UMP的抑制