血栓形成及其治疗概要

凝血系统 修订(新的）的凝血模式
凝血系统 自身性血栓与接触性血栓
• 自身性血栓包括生理性止血血栓、动脉和静脉系统的病理性血栓， 而接触性血栓是指血液与身体以外的异物接触所形成的血栓，例 如体外循环时血液与管路接触时所形成的微血栓、介入治疗中鞘 管与血液接触所形成的血栓等。 • 无论是动脉还是静脉系统的自身性血栓，其形成的触发点均来自 于内皮的损伤，内皮损伤后暴露出组织因子（又称III因子），组 织因子与血液循环中的VIIa因子结合形成组织因子-VIIa因子复 合物可激活凝血系统最终形成血栓，我们把该途径称之为自身性 血栓途径。 • 接触性血栓是从XII因子激活开始的，与自身性血栓形成机制不 同。XII因子又称为接触激活因子，由该因子所启动的血栓形成 过程，我们称之为接触性血栓途径。 • 因为Ⅻ因子不参与人体自身性血栓形成，只参与接触性血栓的形 成。因此XII因子缺乏的患者生理性止血功能不会受到影响，不 会出现出血倾向。
凝血系统 传统的凝血模式
凝血系统 修订(新的）的凝血模式
III因子（组织因子）及Ⅻ因子分别是内源性和外源性凝血途径的启动因 子。组织因子缺乏可以导致严重的出血，研究显示利用基因敲除技术使 动物完全缺乏组织因子，大多数在胚胎期即死亡。在上世纪中后期发现 了先天性Ⅻ因子缺乏的患者，理论上讲，Ⅻ因子缺乏也会像组织因子缺 乏一样会导致严重出血，但缺乏因子Ⅻ的所有个体均没有出血表现，反 而不同程度出现血栓形成倾向，由此人们对传统的凝血瀑布学说开始产 生怀疑。 目前认为XII因子对体内血栓形成作用不大，无论是动脉系统血栓还是静 脉系统血栓均起始于内皮损伤，内皮损伤后暴露的组织因子启动了外源 性凝血途径，随后生成了少量的凝血酶（Ⅱa因子），这些早期生成的 Ⅱa因子由于局部浓度低，并不直接激活纤维蛋白原成纤维蛋白，而是 首先大量激活了血小板，为进一步血栓形成提供了更多的平台，随后又 激活了Ⅴ因子、Ⅷ因子，最后激活了Ⅺ因子。以血小板的磷脂表面为反 应平台，Ⅺa因子进一步激活IX因子生成IXa，IXa因子在VIIIa因子的 辅助下大量激活X因子生成Xa，而Xa在VIIIa的辅助下大量激活凝血酶 原生成凝血酶（IIa）,这样早期生成的微量的IIa经过几级放大产生了庞 大数量的IIa，迅速大量激活纤维蛋白原为纤维蛋白，最终形成血栓。
血栓治疗进展
• 血栓性疾病防治的目的在于改善高凝状态、再疏通或 重建血流通路，以防止组织缺血、坏死。 • 在制定抗血栓形成的治疗策略时，首先要注意受累的 部位是静脉或是动脉循环系统；血管受累的程度与部 位；血栓形成的扩展，栓塞或复发的危险性；以及抗 血栓形成治疗与出血的相对利弊。 • 动脉血栓治疗侧重抗血小板治疗，应用抗血小板药如 阿司匹林、氯吡格雷等可减少动脉血栓的发生；而静 脉血栓形成主要为血液瘀滞和高凝所致，因此应增加 活动和使用抗凝血药如华法林、肝素，而且应该注意 有无易栓症。 • 由于血栓形成后随着时间的迁延纤维蛋白向结缔组织 转化，因此溶栓药的使用愈早愈好。
抗凝系统
组织因子途径抑制物(tissue factor pathway inhibitor,TFPI)
• 人体最主要的抗凝系统包括：组织因子途径抑制物 (tissue factor pathway inhibitor,TFPI)，属于 库尼(Kunitz)型丝氨酸蛋白酶抑制剂家族蛋白，分为 组织因子途径抑制因子-1(TFPI-1)和组织因子途径抑 制因子-2(TFPI-2)。 • TFPI-1以抗凝血作用为主，主要由血管内皮细胞合成, 是体内最强的生理性抗凝物质。TFPI-1有276个氨基 酸，由N端，3个重复的Kunitz结构域(K1、K2和 K3)和c端组成。 • 研究显示，TFPI-1的Kl结构域与VⅡa因子结合，K2 结构域与因子（Xa）结合，K3结构域没有直接抑制 蛋白酶的功能，但它和C端对于肝素和细胞表面的结 合是必需的。TFPI-1的K2结构域与因子Xa结合，形 成TFPI-Xa复合物；TFPI-1 K1结构域与因子VⅡa 相互作用，最后形成TF-FVⅡa-TFPI-Xa四聚体，从 而中断外源性凝血途径级联反应。
抗凝血药
• 抗凝血药有肝素、低分子肝素、华法林 、水蛭素(凝血酶的直接 抑制剂) 、重组水蛭素、硫酸皮肤素、fondaparinux sodium 和Ximelagatran等。 • 其中重组水蛭素、fondaparinux sodium 和Ximelagatran 为近年发展的新型抗凝药。在体内，fondaparinux选择性与抗 凝血酶Ⅲ(ATⅢ) 上的戊聚糖结合位点结合，使得ATⅢ的构象发 生不可逆改变, 使其抗Xa因子的活性增强300倍。Xa因子是内 源性和外源性凝血途径的交汇点，fondaparinux对Xa因子的 选择性抑制作用使凝血反应在其核心步骤被阻断，从而防止了血 栓的形成和发展。Ximelagatran是与凝血酶活性位点直接结合 并产生抑制作用的前体药物，经小肠吸收后迅速被转化为美拉加 群（Melagatran），美拉加群与凝血酶结合，阻止纤维蛋白原 转变成纤维蛋白。Ximelagatran抗凝反应的可预测性良好,不 需要凝血监测。
血栓分类
根据部位分： 白色血栓：发生于血流速度较快的部位（如动脉、心室），主要 由血小板组成，纤维素和红细胞含量相对较少； 红色血栓：发生在血流极度缓慢或者停止之后，由纤维蛋白和红 细胞组成； 混合血栓：常表现为一个血栓不断形成的过程。在二尖瓣狭窄和 心房纤维颤动时，左心房内形成的血栓就是混合血栓； 透明血栓：主要由纤维素构成，这种血栓发生于微循环小血管内，wenku.baidu.com只能在显微镜下见到，故又称微血栓。 按血管种类分： 动脉性、静脉性及毛细血管性血栓。 按照机制的不同分： 自身性血栓和接触性血栓。
凝血系统 传统的凝血模式
• 通常分为内源性和外源性凝血途径。 • 凝血系统由多种凝血因子组成，多数凝血因子是在肝脏合成，并 以酶原的形式存在于血浆中。凝血因子包括：凝血因子I（FI）、 Ⅱ (FⅡ)、Ⅲ (FIII)、Ca2+ (曾称为FⅣ)、V（FV）、Ⅶ(FⅦ)、 Ⅷ(FⅧ)、Ⅸ(FⅨ)、X (FⅩ)、Ⅺ(FⅪ)、 Ⅻ(FⅫ)、ⅩⅢ(FXIII)。 其中FIII也称组织因子，来源于组织细胞。 • 外源性凝血途径是指从组织因子激活至Ⅹ因子激活的过程。内皮 损伤后,暴露的Ⅲ因子(组织因子)立即与Ⅶ因子结合而启动外源性 凝血系统。 • 内源性凝血途径是指从Ⅻ因子激活至Ⅹ因子激活的过程。当血管 壁发生损伤后,内皮下组织暴露,带负电荷的内皮下胶原纤维激活 Ⅻ因子而启动内源性凝血系统。 • Ⅷ因子和Ⅴ因子充当“放大器”的作用。在Ⅷ因子帮助下,Ⅸa因 子激活Ⅹ因子的速度增加10万~100万倍,在V因子帮助下,Ⅹa因 子激活Ⅱ因子的速度可提高30万倍。
抗血小板药
• 抗血小板药可抑制血小板粘附聚集功能，从而 产生抗血栓的效应。根据其作用机制分为2类： 抑制血小板代谢类药物和血小板膜糖蛋白 (GP)Ⅱb/ Ⅲa 受体拮抗剂。 • 临床上常用的抗血小板药有阿司匹林、 氯吡格 雷、糖蛋白（GP）Ⅱb /Ⅲa受体抑制剂，这 是目前为止作用最强的一类抗血小板药，如阿 昔单抗、埃替非巴肽及替罗非班等。 • 西洛他唑，是一种磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂,通过抑 制磷酸二酯酶活性和阻碍cAMP降解，导致 cAMP 浓度在血小板和血管内上升,具有抑制 血小板聚集及血管扩张作用,防止血栓形成和血 管阻塞。
血栓形成机制----微血管血栓
• 由微血管内皮细胞表达组织因子或血循 环中出现促凝物质引起，如DIC。
• 也可由血小板被激活形成聚集体引起， 如血栓性血小板减少性紫瘢，肝素引起 的血小板减少。 • 表现为微血管内形成透明血栓。
凝血与抗凝系统
• 机体凝血系统包括凝血和抗凝两个方面， 两者间的动态平衡是正常机体维持体内 血液流动状态和防止血液丢失的关键。 • 机体的正常止（凝）血，主要依赖于完 整的血管壁结构和功能，有效的血小板 质量和数量，正常的血浆凝血因子活性。 • 其中，血小板和凝血因子是生理性止 （凝）血的重要成分。
血栓形成的过程
• 血管内皮损伤后裸露的胶原表面，血小板粘附， 粘附的血小板释出二磷酸腺苷(ADP)和血栓素 A2 ( TX A2)促使更多的血小板粘附、聚集形 成血小板血栓(血栓头部); • 血管内皮损伤激活内、外源性凝血系统，在血 小板小梁之间形成纤维蛋白析出，纤维蛋白网 之间网络大量红细胞，形成血栓体部， • 最后局部血流停止、血液凝固，形成血栓尾部。
抗凝系统 抗凝血酶Ⅲ
• 抗凝血酶Ⅲ是血浆中一种丝氨酸蛋白酶抑制物 （serine protease inhibitor），因子Ⅱa、 Ⅶ、Ⅸa、Xa、Ⅻa的活性中心均含有丝氨酸 残基，都属于丝氨酸蛋白酶（serine protease）。 • 抗凝血酶Ⅲ分子上的精氨酸残基，可以与这些 酶活性中心的丝氨酸残基结合，这样就“封闭” 了这些酶的活性中心而使之失活。 • 在血液中，每一分子抗凝血酶Ⅲ，可以与一分 子凝血酶结合形成复合物，从而使凝血酶失活。
血栓形成及其治疗 进展
周浦医院心内科 张湘
血栓形成概念
• 血栓形成 (thrombosis) ：是指在一定 条件下，循环血液中有形成分在血管内 形成栓子，造成血管部分或完全堵塞,相 应部位血供障碍的病理过程。 • 血栓形成引起的急性事件：急性心肌梗 死， 缺血性脑卒中， 肺栓塞和弥散性血 管内凝血(DIC) 等。
血栓形成机制----动脉血栓
动脉血压大、流速高，故凝血酶 不易在局部积蓄到有效浓度，只有在 动脉粥样硬化斑块上粘附，聚集血小 板使局部动脉管腔狭窄，才使凝血酶 积蓄达到有效浓度，使纤维蛋白原转 变成纤维蛋白，而网络血细胞形成血 栓。
血栓形成机制----静脉血栓
静脉血栓形成于血液高凝和淤血，主要由纤维 蛋白和血细胞构成的混合血栓。 血液高凝状态目前也被称为易栓症，其原因可 分先天性和继发性。 先天性易栓症缺乏抗凝血酶、蛋白C和蛋白S， 有抗活化的蛋白C等特点。 继发性高凝可见于恶性肿瘤，先天性心脏病， 口服避孕药，肾病综合征和抗磷脂抗体综合征 等， 长期卧床、大手术后、肥胖和静脉曲张也是静 脉血栓形成的诱因。
凝血系统 组织因子
• 组织因子（tissue factor，TF），即凝血因子Ⅲ （factorⅢ），是唯一不存在于正常人血浆中的凝血 因子。它存在于血管内皮细胞、单核细胞、巨噬细胞 上，其中脑、肺、胎盘中含量丰富。 • 炎症、感染、内毒素、免疫复合物等可促使组织因子 合成和表达，并可释放到血浆中。各种原因引起组织 因子活性的升高将会导致血管内血栓形成，从而引发 多种疾病。 • DIC、血栓性疾病、内毒素血症、恶性肿瘤时，血浆 组织因子水平升高，反映凝血系统的激活。TF 不仅参 与血栓形成的始动过程, 而且还参与血栓的不断增大以 及血栓形成的整个过程, 即血栓形成是循环中的TF 不 断覆盖在血栓表面, 反复启动凝血, 最终使血栓不断增 加的过程。
抗凝系统 蛋白C系统
• 蛋白C系统是体内另一重要的生理性抗凝物, 分子量为62000，它由肝合成，并有赖于维生 素K的存在。 • 蛋白质C以酶原形式存在于血浆中，凝血酶与 凝血酶调节蛋白结合使蛋白C激活成为活化的 蛋白C(APC)。 • 激活的蛋白质C具有多方面的抗凝血、抗血栓 功能，主要的作用包括：灭活凝血因子Ⅴ和Ⅷ， 限制因子Χa与血小板结合，增强纤维蛋白的 溶解。
抗凝系统
组织因子途径抑制物(tissue factor pathway inhibitor,TFPI)
• TFPI-2是丝氨酸蛋白酶抑制物, 由脉管 系统细胞（内皮细胞、平滑肌细胞、成 纤维细胞）合成，并沉积在这些细胞的 细胞外基质里。 • TFPI-2通过结合并灭活TF/Ⅶa复合物 减少凝血酶的生成，同时也抑制Ⅹa因子， 而且这些作用可以被肝素大大增强。 • TFPI-2对动脉粥样硬化斑有保护作用。