第9章 细胞信号转导(1)

受体酪氨酸激酶及RTK-Ras蛋白信号通路



受体酪氨酸激酶（Receptor tyrosine kinase,RTK)又称 酪氨酸蛋白激酶受体。迄今已鉴定有50多种，包含7个 亚族。 RTK的N端位于胞外，是配体结合结构域，C端位于胞 内，具有酪氨酸激酶结构域，并具有自磷酸化位点。 大多数RTK是单体跨膜蛋白，配体结合导致受体二聚 化，形成同源或异源二聚体。 胞外配体是可溶性或膜结合的多肽或蛋白类激素，包 括多种生长因子、胰岛素和胰岛素样生长因子。 RTK的主要功能是控制细胞生长、分化而不是调控细 胞中间代谢。
NO参与的信号途径


NO是一种具有自由基性质的脂溶性气体分子，能够 透过细胞膜迅速扩散 NO在细胞内极其不稳定，半衰期2-30s，被氧化后以 NO3-和NO2-形式存在细胞外液中 NO只能在组织中局部扩散，对邻近的靶细胞发挥作 用 血管内皮细胞，神经细胞时NO的生成细胞，以精氨 酸为底物
细胞因子受体与JAK-STAT信号通路
3 其它细胞表面受体介导的信号通路


Wnt受体和Hedgehog受体介导的信号通路：通 过配体与受体结合引发胞质内多蛋白复合物去 装配，从而释放转录因子，在转位到核内调控 基因表达。 NF-B和Notch信号通路涉及到抑制物或受体本 身蛋白切割作用，从而释放活化的转录因子， 再转位到核内调控基因表达。
cAMP-PKA信号通路


cAMP为第二信使，激活蛋白激酶A（Protein kinase A, PKA）。 无活性PKA含有两个调节亚基（R）和2个催化亚基组 （C）成的四聚体，每个R亚基有2个cAMP结合位点。
cAMP-PKA信号通路对肝细胞和肌细胞糖原代谢的调节 GS:糖原合成酶 PKA：蛋白激酶A IP：磷蛋白磷酸酶抑制蛋白 PP：磷蛋白磷酸酶 G-1-P: 葡萄糖-1-磷酸 GPK:糖原磷酸化酶激酶 GP：糖原磷酸化酶


细胞内受体：存在于 细胞质基质或核基质 中，识别并结合脂溶 性信号分子 细胞表面受体：识别 并结合亲水性信号分 子，包括离子通道偶 联受体；G蛋白偶联 受体；酶联受体
离子通道偶联受体 G蛋白偶联受体
酶联受体
受体的特征

结构：两个结构域，结合配体的功能结构域和 产生效应的功能结构域 功能：识别与结合；信号转导；产生相应的生 物学效应。

指一个信号产生细胞发出的信息通过介质（又称配体 ）传递到另一个靶细胞并与相应的受体相互作用，通 过信号转导产生靶细胞一系列生理生化变化，最终表 现为靶细胞整体的生物学效应的过程。
细胞通讯方式

接触依赖性通讯

间隙依赖性通讯——间隙连接（动物） 胞间连丝（植物） 分泌化学信号——普遍方式

旁分泌
蛋白质模式结合域及其结合基序特异性
细胞内信号蛋白复合物的装配
9.2 信号转导途径

胞内受体介导的信号途径

胞外受体介导的信号途径
9.2.1胞内受体介导的信号途径

细胞核内受体及其对基因表达的调控


类固醇激素(steroid hormone) 视黄酸 (retinoic acid) 维生素D (vitamine D) 甲状腺素 (thyriod hormone)

心肌细胞M乙酰胆碱受体 视杆细胞的光敏感受体
视杆细胞中Gt蛋白偶联的 光受体（视紫红质）诱导 的阳离子通道的关闭
心肌细胞上M 型乙酰胆碱受 体活化与效应 器K+通道开启 的工作模式
②激活或抑制腺苷酸化酶的G蛋白偶联受体 信号通路
腺苷酸环化酶（AC）

相对分子质量15kDa,多次跨膜蛋白，胞质侧有2个大而 相似的催化结构域，跨膜区有2个整合结构域。 在Mg2+或Mn2+存在条件下，催化ATP生成cAMP，使细 胞内cAMP水平增高。 环腺苷酸二磷脂酶（PDE)，降解cAMP生成5’-AMP,使 细胞内cAMP水平下降。
RTK-Ras蛋白信号通路

Ras蛋白在RTK介导的信号通路中是一个关键组分。 Ras（21 kDa）是小的单体GTP结合蛋白，具有 GTPase活性，分布在质膜胞质一侧。结合GTP时为活 化状态，结合GDP时为失活状态。
RTK-Ras-MAPK信号通路
配体-RTK-Ras-Raf-Mek-Erk-进入细胞核-其它激酶或基 因调控蛋白（转录因子）的磷酸化修饰
作用机制

NO激活靶细胞内具有鸟苷环化酶（G-cyclase）活性的 NO受体 鸟苷环化酶激活，导致细胞内cGMP水平增高 cGMP依赖的蛋白激酶G（PKG）活化


NO在血管平滑肌舒张中的作用
9.2.2胞外受体介导的信号途径

1 G蛋白偶联受体 介导的信号转导 2 酶联受体介导的 信号转导 3 其它细胞表面受 体介导的信号通 路
③激活磷脂酶C（PLC),以IP3和DAG做为双 信使的G蛋白偶联受体信号通路

磷脂酰肌醇(PI) 代谢

PLC被活化的G 蛋白激活，致使 质膜上的PIP2被 水解成IP3和 DAG
IP3-Ca2+ 和DAG-PKC（蛋白激酶C)信号途径
IP3刺激细胞内质网释放Ca2+ 进入细胞质基质，使胞内 Ca2+浓度升高， Ca2+与钙调蛋白（clamodulin，CaM） 结合，形成Ca2+ -CaM复合体，然后再与靶蛋白酶结合并 将其活化。DAG激活PKC，活化的PKC进一步使底物蛋 白质磷酸化进而激活下游信号分子。
内分泌
自分泌
突触分泌
分泌化学信号——通讯方式
①
② ③ ④
⑤
⑥
信号细胞合成并释放信号分子 转运信号分子至靶细胞 信号分子与靶细胞受体特异性结合并导致受 体激活 活化受体启动靶细胞内一种或多种信号转导 途径 引发细胞代谢、功能或基因表达的改变 信号的解除并导致细胞反应终止
9.1 信号分子与受体
信号分子（signal molecule）：细胞的信息 载体，包括各种化学信号如各类激素、局部介 质和神经递质等，以及物理信号如声、光、电 和温度变化等。
1 G蛋白偶联受体介导的信号转导

G蛋白偶联受体：7个疏水肽段形成的跨膜螺旋区，N端 在胞外，C端在胞质侧。

蛋白质或肽类激素受体，局部介质受体，神经递质受体 ，氨基酸或脂肪酸衍生物等的受体，哺乳动物嗅觉、味 觉受体和视觉光激活受体（视紫红质）
G 蛋白

是三聚体GTP结合调节蛋白（Trimeric GTP-binding regulatory protein)的简称。 由G ,G ,G 三个亚基组成， G和G亚基以异二聚体 形式存在， G和G 亚基分别通过共价结合的脂分子 锚定在质膜。

激活离子通道的G蛋白偶联受体 激活或抑制腺苷酸化酶（Adenylyl cyclase, AC)，以cAMP为 第二信使的G蛋白偶联受体 激活磷脂酶C（phospholipase C,PLC),以IP3和DAG做为双信 使的G蛋白偶联受体
①激活离子通道的G蛋白偶联受体的信号通路

受体与配体结合被激活后，通过偶联G蛋白， 调控跨膜离子通道的开启与关闭，进而调节靶 细胞的活性
蛋白激酶和磷酸水解酶（protein kinase and protein phosphatase）：蛋白激酶使靶蛋白磷 酸化，磷酸水解酶使靶蛋白去磷酸化，从而调 节靶蛋白的活性

GEF:guanine nucleotide-exchange factor (鸟苷酸交换因子) GAP: GTPase-accelerating protein (GTPase 促进蛋白) RGS: Regulator of G protein-signaling (G蛋白信号调节子） GDI: guanine nucleotide dissociation inhibitor (鸟苷酸解离抑制蛋白）
信号蛋白

细胞信号转导系统是由多种行使不同功能的信 号蛋白所组成的信号传递链。 信号蛋白的相互作用是靠蛋白质模式结合域（ modular binding domain）特异性介导的。

模式结合域：

由40-120个氨基酸组成 一侧有较浅凹陷的球形结构域，不具酶活性 能识别特定基序或蛋白质特定修饰位点 与识别对象亲和性较弱，利于快速和反复进行 精细的组合式网络调控


G亚基本身具有GTPase活性。当配体与受体结合，三 聚体G蛋白解离，并发生GDP与GTP交换。游离的GGTP活化，结合并激活效应蛋白。 G-GTP水解形成G-GDP时，处于失活状态，终止信 号传递并导致三聚体G蛋白重新装配，恢复系统进入 静息状态。
哺乳动物三聚体G蛋白主要种类及其效应器

由细胞分泌到胞外的各种化学信号分子又称作 第一信使。
化学性质

疏水性信号分子：甾类激素和甲状腺素 亲水性信号分子：神经递质、局部介质和大多 数蛋白类激素 气体性信号分子：NO和CO源自信号分子受 体
是一类能够识别和选择性结合某种配体（信号分子） 的大分子，多为糖蛋白，少数为糖脂或糖蛋白和糖脂 组成的复合物。

cAMP, cGMP, Ca2+, DAG(1,2 diacylglycerol,二酰甘油), IP3(1,4,5-inosito trisphophate, 肌醇-1,4,5-三磷酸), PIP3(3,4,5-三磷酸磷脂酰肌醇）
分子开关（molecular switch）

GTPase超家族：三聚体GTP结合蛋白和单体 GTP结合蛋白。结合GTP时，活化状态；结合 GDP时，失活状态。
思考题


何为信号转导中的分子开关机制？举例说明。 如何理解细胞信号系统及其功能。 试举例说明G蛋白偶联受体介导的信号通路的 组成、特点及其主要功能。 概述受体酪氨酸激酶介导的信号通路组成、特 点及其主要功能。