药品质量研究与质量标准
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9.07g，加水1000ml使溶解，用无水磷酸氢二钠溶液（9.46g→1000ml）调节pH值至6.3，临用前稀释10倍 ］-乙腈-甲醇（36：11：3）为流动相，流速每分钟1.5ml；检测波长为200nm；柱温40℃。分别取前列地尔 对照品溶液、前列腺素A1和前列腺素B1杂质对照品溶液各适量，按（1：1：1）比例混合，摇匀，作为系统 适用性试验用溶液。取该溶液25μl注入液相色谱仪，调节色谱系统，使前列地尔峰的保留时间约为11～13分 钟，前列腺素A1峰与前列腺素B1峰的分离度应符合要求；同时调节检测灵敏度，使前列腺素B1峰的高度约为 满量程的10%。
HPLC方法的建立与验证
• 高效液相色谱法系用高压输液泵将规定的流动相泵入装有填充剂的色谱柱进行分离测定的色谱方法。注入的供 试品由流动相带入柱内，各成分在柱内被分离并依次进入检测器，由记录仪、积分仪或数据处理系统记录色谱 信号。
检测器的种类
荧光
紫外 电化学
示差折光
二极管 阵列
质谱
蒸发光 散射
色谱柱
4.降解产物：去克拉克定糖阿奇霉素A、去克拉克定糖氮红霉素、红霉素8， 9-脱水-6，9-半缩酮、红霉素6，9：9，12-螺缩酮
2010年版 药典中的杂质分析
• 附录 ⅩⅨ F 药品杂质分析指导原则 • 附录 ⅩⅨ A 药品质量标准分析方法验证
指导原则
ICH中的杂质分析
• Q3A－新原料药中的杂质 • Q3B－新制剂中的杂质
其他参考资料
• 《化学药物杂质研究的技术指导原则 》 • 《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则 》
有关物质检查的常用方法
TLC
HPLC
其他方法
主要用于没有紫外吸收 的杂质
（定性＋半定量）
适用多种 杂质
（定性＋定量）
适用不同的 特定杂质
（定性＋定量）
物理常数
有关物质检查的其他方法
紫外
容量滴定
•
- ICH对杂质的定义
杂质按活性分类 杂质
活性杂质
无活性杂质 （无毒无效）
毒性杂质 （有毒无效） （毒大效低）
有效杂质 （有效无毒） （高效低毒）
杂质按来源分类 杂质
有关物质 （related substances）
无关杂质
外源物质
1
有关物质 －起始原料 －中间体、副产物
异构体和聚合物 多晶型 －降解产物 异构体和聚合物 多晶型
溶液浓度
HPLC方法的建立
系统适应性 试验方法
检测波长
原பைடு நூலகம்法
在对已有方法比较的基础上确定最佳分析方法 新方法
分析方法的有效性（氨苄西林钠/舒巴坦钠） 中国抗生素杂志，2009，34：734
典型的HPLC方法测定有关物质
有关物质 照高效液相色谱法（附录Ⅴ D）测定。 • 色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲液（pH6.3）［取磷酸二氢钾
已确证了结构特 征的杂质
在质量标准中规定检 查并有自己限度标准 的杂质。已鉴定或未 鉴定
理论推测在生产或 贮藏过程中可能产 生的杂质实际产品 中不一定存在
存在于药品中的 所有杂质组成或 模式
新杂质的研究
－药物杂质的可能来源
阿奇霉素中可能存在的杂质：37种
1.原料：红霉素 A、红霉素 B、红霉素 C、红霉素D、红霉素 E、红霉素 F、 阿奇霉素B、阿奇霉素C、阿奇霉素E、阿奇霉素F 2.中间体：红霉素A肟（Z）、6，9-亚胺醚、氮红霉素A、红霉素A肟（E）、红霉素 C肟（E）、9，11-亚胺醚、红 霉素C 6，9-亚胺醚、红霉素A内酰胺 3.副产物：红霉素-N-氧化物、N-去甲基红霉素A、N-去甲基阿奇霉素A、 氨基阿奇霉素A、N-甲酰基-N去甲基阿奇霉素A、N-去甲基-N-苯磺酰基阿奇 霉素、阿奇霉素N-氧化物、3’-去（二甲氨基）- 3’,4’-去氢阿奇霉素、 O-甲苯 磺酰基红霉素肟、红霉素Z肟重排物、氮红霉素11，12-硼酸酯、 N，N-去 二甲基N-甲酰基阿奇霉素A、丙基阿奇霉素、3’-N， N-去二甲基氨基-酮 基阿奇霉素A、阿奇霉素11，12-硼酸酯
有有关关物物质质检检查查的的其其他他方方法法
• 原子吸收分光光度法： 检查金属杂质
• 毛细管电泳法：抑肽酶中检查去丙氨酸-去甘氨酸-抑
•
肽酶和去丙氨酸-抑肽酶两个特定杂质
• 气相色谱法：检查挥发性杂质
• 热分析法：检查不同晶型的杂质
• 拉曼光谱法、红外光谱法、X-射线粉末衍射
• 生物检定法、酶联免疫试剂盒（抗生素残留量）
•
• • 测定法 精密称取本品适量，用乙腈-水（9：1）溶解并定量稀释制成每1ml中约含1mg的溶液作为供试品溶液
；精密量取含量测定项下的对照品溶液适量，用乙腈-水（9：1）稀释制成每1ml中约含10μg的溶液，作为前 列地尔对照品溶液；另精密称取前列腺素A1和前列腺素B1杂质对照品各适量，用乙腈-水（9：1）分别溶解并 定量稀释制成每1ml中约含15μg和5μg的溶液作为前列腺素A1和前列腺素B1的杂质对照品溶液。精密量取供 试品溶液、前列腺素A1、前列腺素B1杂质对照品溶液和前列地尔对照品溶液各25μl,分别注入液相色谱仪，记 录供试品溶液的色谱图至主成分峰保留时间的4倍。前列腺素A1和前列腺素B1均按外标法计算，分别不得过 1.5%和0.5%；其他杂质按主成分自身对照法计算，单个最大杂质的峰面积不得过前列地尔对照品溶液的主峰 面积（1.0%）；杂质总量不得过2.0%（小于0.01%的色谱峰不计）。 •
其他方法
原子吸收
比色比浊 重量法
有有关关物物质质检检查查的的其其他他方方法法
• 物理常数测定法
•
旋光度- 检查具有光学活性的杂质
• 紫外分光光度法
•
杂质吸光度-在特定波长具有紫外吸收的杂质
• 容量滴定法
•
游离脂肪酸、过氧化物、还原糖
• 重量法
•
酸中不溶物、水中可溶物
• 比色比浊法
•
游离淀粉、碘化物、铁盐等；氯化物、硫酸盐
药品质量研究与质量标准
纯度控制
杂质控制
杂质谱 控制
杂质质控理念的变迁 第一次飞跃 第二次飞跃
杂质（Impurity）的定义与分类
• 任何影响药品纯度的物质均称为杂质。 • -《中国药典》2010年版附录对药品杂质的定义
• 原料药中：化学结构和该药品不一样的任何物质
• 制剂中： 除原料药和辅料外的任何其他成分
杂质来源
2
无关杂质 －试剂
配位体、无机 盐、溶剂 －重金属催化剂 －过滤介质、活 性炭
3
外源物质
－微生物 －污染异物 －非法添加
物
已鉴定杂质 Identified Impurity
特定杂质 Specified Impurity
潜在杂质 Potential Impurity
杂质谱 Impurity Profile
HPLC方法的建立与验证
• 高效液相色谱法系用高压输液泵将规定的流动相泵入装有填充剂的色谱柱进行分离测定的色谱方法。注入的供 试品由流动相带入柱内，各成分在柱内被分离并依次进入检测器，由记录仪、积分仪或数据处理系统记录色谱 信号。
检测器的种类
荧光
紫外 电化学
示差折光
二极管 阵列
质谱
蒸发光 散射
色谱柱
4.降解产物：去克拉克定糖阿奇霉素A、去克拉克定糖氮红霉素、红霉素8， 9-脱水-6，9-半缩酮、红霉素6，9：9，12-螺缩酮
2010年版 药典中的杂质分析
• 附录 ⅩⅨ F 药品杂质分析指导原则 • 附录 ⅩⅨ A 药品质量标准分析方法验证
指导原则
ICH中的杂质分析
• Q3A－新原料药中的杂质 • Q3B－新制剂中的杂质
其他参考资料
• 《化学药物杂质研究的技术指导原则 》 • 《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则 》
有关物质检查的常用方法
TLC
HPLC
其他方法
主要用于没有紫外吸收 的杂质
（定性＋半定量）
适用多种 杂质
（定性＋定量）
适用不同的 特定杂质
（定性＋定量）
物理常数
有关物质检查的其他方法
紫外
容量滴定
•
- ICH对杂质的定义
杂质按活性分类 杂质
活性杂质
无活性杂质 （无毒无效）
毒性杂质 （有毒无效） （毒大效低）
有效杂质 （有效无毒） （高效低毒）
杂质按来源分类 杂质
有关物质 （related substances）
无关杂质
外源物质
1
有关物质 －起始原料 －中间体、副产物
异构体和聚合物 多晶型 －降解产物 异构体和聚合物 多晶型
溶液浓度
HPLC方法的建立
系统适应性 试验方法
检测波长
原பைடு நூலகம்法
在对已有方法比较的基础上确定最佳分析方法 新方法
分析方法的有效性（氨苄西林钠/舒巴坦钠） 中国抗生素杂志，2009，34：734
典型的HPLC方法测定有关物质
有关物质 照高效液相色谱法（附录Ⅴ D）测定。 • 色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲液（pH6.3）［取磷酸二氢钾
已确证了结构特 征的杂质
在质量标准中规定检 查并有自己限度标准 的杂质。已鉴定或未 鉴定
理论推测在生产或 贮藏过程中可能产 生的杂质实际产品 中不一定存在
存在于药品中的 所有杂质组成或 模式
新杂质的研究
－药物杂质的可能来源
阿奇霉素中可能存在的杂质：37种
1.原料：红霉素 A、红霉素 B、红霉素 C、红霉素D、红霉素 E、红霉素 F、 阿奇霉素B、阿奇霉素C、阿奇霉素E、阿奇霉素F 2.中间体：红霉素A肟（Z）、6，9-亚胺醚、氮红霉素A、红霉素A肟（E）、红霉素 C肟（E）、9，11-亚胺醚、红 霉素C 6，9-亚胺醚、红霉素A内酰胺 3.副产物：红霉素-N-氧化物、N-去甲基红霉素A、N-去甲基阿奇霉素A、 氨基阿奇霉素A、N-甲酰基-N去甲基阿奇霉素A、N-去甲基-N-苯磺酰基阿奇 霉素、阿奇霉素N-氧化物、3’-去（二甲氨基）- 3’,4’-去氢阿奇霉素、 O-甲苯 磺酰基红霉素肟、红霉素Z肟重排物、氮红霉素11，12-硼酸酯、 N，N-去 二甲基N-甲酰基阿奇霉素A、丙基阿奇霉素、3’-N， N-去二甲基氨基-酮 基阿奇霉素A、阿奇霉素11，12-硼酸酯
有有关关物物质质检检查查的的其其他他方方法法
• 原子吸收分光光度法： 检查金属杂质
• 毛细管电泳法：抑肽酶中检查去丙氨酸-去甘氨酸-抑
•
肽酶和去丙氨酸-抑肽酶两个特定杂质
• 气相色谱法：检查挥发性杂质
• 热分析法：检查不同晶型的杂质
• 拉曼光谱法、红外光谱法、X-射线粉末衍射
• 生物检定法、酶联免疫试剂盒（抗生素残留量）
•
• • 测定法 精密称取本品适量，用乙腈-水（9：1）溶解并定量稀释制成每1ml中约含1mg的溶液作为供试品溶液
；精密量取含量测定项下的对照品溶液适量，用乙腈-水（9：1）稀释制成每1ml中约含10μg的溶液，作为前 列地尔对照品溶液；另精密称取前列腺素A1和前列腺素B1杂质对照品各适量，用乙腈-水（9：1）分别溶解并 定量稀释制成每1ml中约含15μg和5μg的溶液作为前列腺素A1和前列腺素B1的杂质对照品溶液。精密量取供 试品溶液、前列腺素A1、前列腺素B1杂质对照品溶液和前列地尔对照品溶液各25μl,分别注入液相色谱仪，记 录供试品溶液的色谱图至主成分峰保留时间的4倍。前列腺素A1和前列腺素B1均按外标法计算，分别不得过 1.5%和0.5%；其他杂质按主成分自身对照法计算，单个最大杂质的峰面积不得过前列地尔对照品溶液的主峰 面积（1.0%）；杂质总量不得过2.0%（小于0.01%的色谱峰不计）。 •
其他方法
原子吸收
比色比浊 重量法
有有关关物物质质检检查查的的其其他他方方法法
• 物理常数测定法
•
旋光度- 检查具有光学活性的杂质
• 紫外分光光度法
•
杂质吸光度-在特定波长具有紫外吸收的杂质
• 容量滴定法
•
游离脂肪酸、过氧化物、还原糖
• 重量法
•
酸中不溶物、水中可溶物
• 比色比浊法
•
游离淀粉、碘化物、铁盐等；氯化物、硫酸盐
药品质量研究与质量标准
纯度控制
杂质控制
杂质谱 控制
杂质质控理念的变迁 第一次飞跃 第二次飞跃
杂质（Impurity）的定义与分类
• 任何影响药品纯度的物质均称为杂质。 • -《中国药典》2010年版附录对药品杂质的定义
• 原料药中：化学结构和该药品不一样的任何物质
• 制剂中： 除原料药和辅料外的任何其他成分
杂质来源
2
无关杂质 －试剂
配位体、无机 盐、溶剂 －重金属催化剂 －过滤介质、活 性炭
3
外源物质
－微生物 －污染异物 －非法添加
物
已鉴定杂质 Identified Impurity
特定杂质 Specified Impurity
潜在杂质 Potential Impurity
杂质谱 Impurity Profile