复旦大学本科生专业课程
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郭宗儒， 药物化学总论 科学出版社 2010年9月
《药物设计学》教学大纲
• 应具备知识基础：药物化学 （分支学科）
• 课程特点：探索未知创新思维（ Nhomakorabea兴学科）
实践理论
培养创新思维与独立工作能力 （素质教育）
• 教学目的：了解药物发现的途径，掌握合 理药物设计的理论和知识；培养药物研究 中的创新思维和独立工作能力
生物体如何解决天然底物的多样性问题？
• 氨基酸代谢
NH2
HO
NH2
（羟基化，甲基化） HO
COOH
HO
• 激素样物质
（氧化还原） H3C OH
Tyrosine
Dopamine
Olive flies
H3C H3C OH （不对称）
O
O
HO
O
OH
HO
NH2
HO
Norepinephrine
O O
Estradiol Testosterone
结构多样性抑制剂与微管蛋白复合物的单晶衍射图
GDP
H3CO
H3CO H3CO
H N CH3 HO
O Colchicine
OCH3
GDP
GDP
Paclitaxel Bz
NH
O
H3C
HO
O CH3
CH3
OH
O OH
CH3
H
O
HO AcO
BzO
Vinblastine OH
N
CH3
N H H3COOC H3CO
求与不同靶点作用的药物结构必须存在多样性。（不同的
靶点要求与不同结构的药物产生相互作用；药物关键结构
的改变导致药物活性的改变）
生物体如何解决天然
底物的多样性问题？
• 药物靶点的结构复杂性：
药物靶点具有结构复杂性，可与各自的配体或底物发生特
异性结合，同时也有足够的结构空间容纳其他分子在相同 或不同的部位结合，这是不同结构类型的药物可竞争性和 非竞争性结合同一靶点的原因。（同一靶点可以与不同结 构的药物发生竞争性或非竞争性相互作用）
李炜 叶德泳 叶德泳
单周 周一上午一、二节8:00—9:40 a.m.；邯郸校区光华楼西辅楼501教室（生物技术） 单周 周二下午一、二节3:20—5:00 a.m.； 张江校区2102教室 （药 学）
《药物设计学》课程网站
http://10.108.0.74/s/84/main.jspy
《药物设计学》课程选用教材
N
CH3
N H
OAc OH
CH3 COOCH3
GDP结合部位周围三种结合口袋
H3CO
H3CO H3CO
H N CH3
H
O
Colchicine domain
Taxane site
Bz
NH
O
H3C
HO
O CH3
CH3
OH
O OH
CH3
H
O
HO AcO
BzO
GDP Site
O OCH3
Vinca domain
复旦大学本科生专业课程
药物设计学 导论
复旦大学药学院药物化学教研室 李炜
wei-li@
教学进度安排（2011.9）
课程内容
学时数 授课教师
药物设计学导论
2
李炜
先导化合物发现途径、基于 6 靶点和性质的药物设计
基于结构的药物发现与药物 6 发现的虚拟筛选方法
先导化合物优化与综合实例 4
• 定义：相似的化学结构具有相近或相关的 活性
• 经典药物化学的基石：生物电子等排、药
效团、构效关系、肽拟似物、过渡态类似
物、酶自杀性底物、优势结构……
OH O O
O CH3 OH O
HO
Aspirin
HO
HO
Dopamine
NH2
N N Piroxicam HO
S
N
H CH3
OO
Apomorphine
N CH3
“相似性”的paradox——如何解释以下现象？
相似结构具有不同的活性
HO
HO
N CH3 Apomorphine 多巴胺受体激动剂
HO
O
N CH3 Morphine
H
阿片受体激动剂
HO
HO
O
N CH3 Galantamine
乙酰胆碱酯酶抑制剂
HO
烟碱受体变构调节剂
不同结构具有相似的活性
O
N OH CH3
N H H3COOC H3CO
Nature Reviews Cancer, 2004, vol4, 253.
N
CH3
N H
OAc OH
CH3 COOCH3
同一靶点的同一口袋可与结构多样性的分子结合
H3CO H3CO
O
N
Donepezil
Phe330
NH2
N Tacrine
Phe330
面向21世纪课程教材
“十一五”国家级规划教材
1999
2008
补充阅读材料
入门 PRELIMINARY
第九部分
2011年2月 中国医药科技 出版社
进阶 ADVANCED
G. Patrick; Instant
Notes in Medicinal Chemistry (影印本) 科学出版社 2003年
第七部分 2010年1月 高等教育 出版社
N
H3CO
H3CO
Donepezil
NH2
Tacrine
N
CH3 NH O
H3C
NH2
Huperzine A
均为用于老年痴呆治疗
的胆碱酯酶抑制剂
药物设计的基本原理（四）—— 多样性原理
• 药物靶点的多样性：
药物靶点受体蛋白、酶或核酸都是生物大分子，结构复杂
多样、存在差异、功能各异，在药物作用专一性前提下要
• 定义：药物通过分子 间作用力（可逆）与 靶点相结合，某些药 物可形成共价键（不 可逆）。
• 键合类型：离子键、 氢键、范德华力、偶 极-偶极作用、共价键
普鲁卡因
H2N
CO
O
CH2CH2
H C2H5 N
C2H5
范德华力 偶极-偶极作用
静电引力
受体
疏水 相互作用
药物设计的基本原理（三）—— 相似性原理
药物设计的基本原理（一）——靶 点(Target)学说
• 一种有效的药物必须符合以下两个要求： 1. 与机体内的某一种或多种分子靶点发生 相互作用（药效学要求）； 2. 到达靶点（药动学要求）。
• 药物靶点的分类：受体、酶、离子通道、 细胞因子、核酸、脂质、糖蛋白….
药物设计的基本原理（二）—— 分子识别 (锁钥原理，互补性)
1ACJ
CH3 NH O
H3C
NH2
Huperzine A
1EVE Phe330
1VOT
相关学科领域的发展与药物发现
Diazepam
1900前
1950s
Attracts the males
• 不同序列的蛋白质、糖类、核酸
胰岛素、阿片肽、甲状腺素； P-糖蛋白；
t-RNA
• 具有不同解剖学分布的受体亚型
Attracts the females
胆碱能受体：M受体(腺体、胃肠平滑肌、瞳孔括约肌…)； N受体：神经肌肉接头与神经节
同一靶点含有多个结合口袋与 不同分子结合
《药物设计学》教学大纲
• 应具备知识基础：药物化学 （分支学科）
• 课程特点：探索未知创新思维（ Nhomakorabea兴学科）
实践理论
培养创新思维与独立工作能力 （素质教育）
• 教学目的：了解药物发现的途径，掌握合 理药物设计的理论和知识；培养药物研究 中的创新思维和独立工作能力
生物体如何解决天然底物的多样性问题？
• 氨基酸代谢
NH2
HO
NH2
（羟基化，甲基化） HO
COOH
HO
• 激素样物质
（氧化还原） H3C OH
Tyrosine
Dopamine
Olive flies
H3C H3C OH （不对称）
O
O
HO
O
OH
HO
NH2
HO
Norepinephrine
O O
Estradiol Testosterone
结构多样性抑制剂与微管蛋白复合物的单晶衍射图
GDP
H3CO
H3CO H3CO
H N CH3 HO
O Colchicine
OCH3
GDP
GDP
Paclitaxel Bz
NH
O
H3C
HO
O CH3
CH3
OH
O OH
CH3
H
O
HO AcO
BzO
Vinblastine OH
N
CH3
N H H3COOC H3CO
求与不同靶点作用的药物结构必须存在多样性。（不同的
靶点要求与不同结构的药物产生相互作用；药物关键结构
的改变导致药物活性的改变）
生物体如何解决天然
底物的多样性问题？
• 药物靶点的结构复杂性：
药物靶点具有结构复杂性，可与各自的配体或底物发生特
异性结合，同时也有足够的结构空间容纳其他分子在相同 或不同的部位结合，这是不同结构类型的药物可竞争性和 非竞争性结合同一靶点的原因。（同一靶点可以与不同结 构的药物发生竞争性或非竞争性相互作用）
李炜 叶德泳 叶德泳
单周 周一上午一、二节8:00—9:40 a.m.；邯郸校区光华楼西辅楼501教室（生物技术） 单周 周二下午一、二节3:20—5:00 a.m.； 张江校区2102教室 （药 学）
《药物设计学》课程网站
http://10.108.0.74/s/84/main.jspy
《药物设计学》课程选用教材
N
CH3
N H
OAc OH
CH3 COOCH3
GDP结合部位周围三种结合口袋
H3CO
H3CO H3CO
H N CH3
H
O
Colchicine domain
Taxane site
Bz
NH
O
H3C
HO
O CH3
CH3
OH
O OH
CH3
H
O
HO AcO
BzO
GDP Site
O OCH3
Vinca domain
复旦大学本科生专业课程
药物设计学 导论
复旦大学药学院药物化学教研室 李炜
wei-li@
教学进度安排（2011.9）
课程内容
学时数 授课教师
药物设计学导论
2
李炜
先导化合物发现途径、基于 6 靶点和性质的药物设计
基于结构的药物发现与药物 6 发现的虚拟筛选方法
先导化合物优化与综合实例 4
• 定义：相似的化学结构具有相近或相关的 活性
• 经典药物化学的基石：生物电子等排、药
效团、构效关系、肽拟似物、过渡态类似
物、酶自杀性底物、优势结构……
OH O O
O CH3 OH O
HO
Aspirin
HO
HO
Dopamine
NH2
N N Piroxicam HO
S
N
H CH3
OO
Apomorphine
N CH3
“相似性”的paradox——如何解释以下现象？
相似结构具有不同的活性
HO
HO
N CH3 Apomorphine 多巴胺受体激动剂
HO
O
N CH3 Morphine
H
阿片受体激动剂
HO
HO
O
N CH3 Galantamine
乙酰胆碱酯酶抑制剂
HO
烟碱受体变构调节剂
不同结构具有相似的活性
O
N OH CH3
N H H3COOC H3CO
Nature Reviews Cancer, 2004, vol4, 253.
N
CH3
N H
OAc OH
CH3 COOCH3
同一靶点的同一口袋可与结构多样性的分子结合
H3CO H3CO
O
N
Donepezil
Phe330
NH2
N Tacrine
Phe330
面向21世纪课程教材
“十一五”国家级规划教材
1999
2008
补充阅读材料
入门 PRELIMINARY
第九部分
2011年2月 中国医药科技 出版社
进阶 ADVANCED
G. Patrick; Instant
Notes in Medicinal Chemistry (影印本) 科学出版社 2003年
第七部分 2010年1月 高等教育 出版社
N
H3CO
H3CO
Donepezil
NH2
Tacrine
N
CH3 NH O
H3C
NH2
Huperzine A
均为用于老年痴呆治疗
的胆碱酯酶抑制剂
药物设计的基本原理（四）—— 多样性原理
• 药物靶点的多样性：
药物靶点受体蛋白、酶或核酸都是生物大分子，结构复杂
多样、存在差异、功能各异，在药物作用专一性前提下要
• 定义：药物通过分子 间作用力（可逆）与 靶点相结合，某些药 物可形成共价键（不 可逆）。
• 键合类型：离子键、 氢键、范德华力、偶 极-偶极作用、共价键
普鲁卡因
H2N
CO
O
CH2CH2
H C2H5 N
C2H5
范德华力 偶极-偶极作用
静电引力
受体
疏水 相互作用
药物设计的基本原理（三）—— 相似性原理
药物设计的基本原理（一）——靶 点(Target)学说
• 一种有效的药物必须符合以下两个要求： 1. 与机体内的某一种或多种分子靶点发生 相互作用（药效学要求）； 2. 到达靶点（药动学要求）。
• 药物靶点的分类：受体、酶、离子通道、 细胞因子、核酸、脂质、糖蛋白….
药物设计的基本原理（二）—— 分子识别 (锁钥原理，互补性)
1ACJ
CH3 NH O
H3C
NH2
Huperzine A
1EVE Phe330
1VOT
相关学科领域的发展与药物发现
Diazepam
1900前
1950s
Attracts the males
• 不同序列的蛋白质、糖类、核酸
胰岛素、阿片肽、甲状腺素； P-糖蛋白；
t-RNA
• 具有不同解剖学分布的受体亚型
Attracts the females
胆碱能受体：M受体(腺体、胃肠平滑肌、瞳孔括约肌…)； N受体：神经肌肉接头与神经节
同一靶点含有多个结合口袋与 不同分子结合