药物化学-抗肿瘤药 ppt
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药物化学-7抗肿瘤药【优质PPT】
pH>7发生水解，失活，故制成盐酸 盐，使pH在3.0~5.0
临床应用：主要治疗淋巴肉瘤和何杰金氏病
缺点：抗瘤谱窄，毒性大，不能口服，选择 性差。
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一、氮芥类
作用机制： 氮芥类化合物分子由两部分组成 ❖ 烷基化部分是抗肿瘤的功能基 ❖ 载体部分的改变可改善药物在体
内的药代动力学性质 ❖ 根据载体的不同可分为脂肪氮芥
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三、亚硝基脲类
5.氯脲霉素
链佐星的N位甲基取代成为β-氯乙基，
活性相似，毒副作用更小，尤其对骨髓的抑制
副作用更小
OH
HO
O
HO
Cl
HN OH
NN O
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O
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四、甲磺酸酯及多元醇类
❖ 非氮芥类烷化剂
❖ 特点：甲磺酸酯易离去，生成碳正离子
1.白消安（又名马利兰）*代表药
❖ 也称烷化剂，抗肿瘤药中使用最早的一类。 作用机理： ❖ 在体内形成缺电子活泼中间体，及其它有活泼亲电
基团的化合物，与生物大分子（DNA，RNA或酶） 中含有丰富电子的基团，亲电共价结合，使大分子 失活，阻碍其正常生理功能。 缺点： ❖ 烷化剂属细胞毒作用，故而对其它增生较快的正常 细胞也产生抑制，产生严重的副反应。 ❖ 易产生耐药性
物理性质：白色结晶，乙醇中易溶，水中溶解度 不大，且不稳定，遇热易分解
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一、氮芥类
设计原理：引入环状磷酰胺内酯，有两个考虑
1. 肿瘤细胞内的磷酰胺酶的活性高于正常细胞， 利用前体药物起到靶向作用。
2. 磷酰基吸电子作用，降低N 上电子云密度， 从而降低烷基化能力。
药物化学13-抗肿瘤药PPT课件
个性化治疗
根据患者的基因组、表型等特征 ，选择最合适的治疗方案，实现 个体化精准治疗。
基因治疗与免疫治疗在抗肿瘤领域的应用
基因治疗
通过修改或调控肿瘤细胞的基因表达 ，抑制肿瘤生长、扩散或诱导细胞凋 亡。
免疫治疗
利用免疫系统激活剂或调节剂，增强 机体对肿瘤的免疫应答，控制肿瘤生 长。
THANKS.
抗肿瘤药的疗效与副
04
作用
抗肿瘤药的疗效评估
01020304临床试验通过对照实验的方式，比较抗 肿瘤药治疗组与对照组的疗效
差异。
生存率
评估患者接受抗肿瘤药治疗后 生存时间的延长情况。
肿瘤缩小率
观察抗肿瘤药对肿瘤的抑制作 用，以肿瘤体积缩小程度为指
标。
症状改善
评估抗肿瘤药对患者症状的改 善程度，提高患者生活质量。
抗肿瘤药的制备工艺
化学合成法
通过一系列化学反应，将原料转 化为目标药物。工艺流程长、技
术难度高，但成本较低。
生物工程技术
利用基因工程和细胞工程技术， 在微生物或细胞中表达目标蛋白 或抗体，再通过分离纯化得到药 物。工艺相对简单，但成本较高。
天然产物提取法
从天然资源中提取具有抗肿瘤活 性的化合物，再进行分离纯化和 结构修饰。成本低，但产量有限。
抗肿瘤药的质量控制
杂质控制
对抗肿瘤药物中的杂质 进行严格控制，确保药 物的安全性和有效性。
稳定性研究
研究药物的稳定性，确 保药物在储存和运输过 程中不会发生降解或变
质。
质量标准制定
制定严格的质量标准， 对抗肿瘤药物的各项指
标进行检测和控制。
生产过程监控
对药物的生产过程进行 实时监控，确保生产出 的药物符合质量要求。
根据患者的基因组、表型等特征 ，选择最合适的治疗方案，实现 个体化精准治疗。
基因治疗与免疫治疗在抗肿瘤领域的应用
基因治疗
通过修改或调控肿瘤细胞的基因表达 ，抑制肿瘤生长、扩散或诱导细胞凋 亡。
免疫治疗
利用免疫系统激活剂或调节剂，增强 机体对肿瘤的免疫应答，控制肿瘤生 长。
THANKS.
抗肿瘤药的疗效与副
04
作用
抗肿瘤药的疗效评估
01020304临床试验通过对照实验的方式，比较抗 肿瘤药治疗组与对照组的疗效
差异。
生存率
评估患者接受抗肿瘤药治疗后 生存时间的延长情况。
肿瘤缩小率
观察抗肿瘤药对肿瘤的抑制作 用，以肿瘤体积缩小程度为指
标。
症状改善
评估抗肿瘤药对患者症状的改 善程度，提高患者生活质量。
抗肿瘤药的制备工艺
化学合成法
通过一系列化学反应，将原料转 化为目标药物。工艺流程长、技
术难度高，但成本较低。
生物工程技术
利用基因工程和细胞工程技术， 在微生物或细胞中表达目标蛋白 或抗体，再通过分离纯化得到药 物。工艺相对简单，但成本较高。
天然产物提取法
从天然资源中提取具有抗肿瘤活 性的化合物，再进行分离纯化和 结构修饰。成本低，但产量有限。
抗肿瘤药的质量控制
杂质控制
对抗肿瘤药物中的杂质 进行严格控制，确保药 物的安全性和有效性。
稳定性研究
研究药物的稳定性，确 保药物在储存和运输过 程中不会发生降解或变
质。
质量标准制定
制定严格的质量标准， 对抗肿瘤药物的各项指
标进行检测和控制。
生产过程监控
对药物的生产过程进行 实时监控，确保生产出 的药物符合质量要求。
《药物化学》专科课件-第15章 抗肿瘤药
S
P N
N N
13
O
P N
N N
精选课件ppt
三、亚硝基脲类
结构特征： 1. 具有β-氯乙基亚硝基脲的结构单元 2. β-氯乙基的较强亲脂性，使之易通过血脑屏
障进入脑脊液，适于脑瘤，中枢神经系统肿 瘤等 3. 具有最广谱的抗肿瘤作用 4. N-亚硝基的存在，使得N与相邻C=O之间的 键不稳定，生理条件下就分解成亲核试剂， 与DNA的组分发生烷基化
二溴甘露醇
二溴卫矛醇
脱水卫矛醇 R=-H DADAG R=-A
H
OH H
OH
Br
Br Br
H
OH H
OH
Oห้องสมุดไป่ตู้
Br
H OH H OH
H OHH OH
H H OR
O HOR
体内通过脱去溴化氢，形成 疗效更强，能通过血
双环氧化物，产生烷化作用 脑屏障，DADAG毒性
更低
22
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五、金属铂配合物
H3N
美法仑 溶肉瘤素
氮甲*
HO O N
用其钠盐，水溶 性好，易吸收
Cl
O
HO
Cl
H NH2
N
引入氨基酸，以 期达到靶向作用
O
HO
Cl
H NH
Cl
O
降低毒性
提高作用选择性
7
精选课件ppt
Cl N
Cl
一、氮芥类
5.环磷酰胺（癌得星1 ）*
O2 O
P N
NH
Cl
·H2O
Cl
命名：P-[N，N-双(β-氯乙基)]-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P氧化物一水合物
抗肿瘤药(药物化学)ppt课件
病例，其中死亡人数将达到400万。
2
恶性肿瘤的治疗
手术治疗
放射治疗
化学治疗（药物治疗）
3
肿瘤化疗里程碑
1. 1946年Gilman和Philips用氮芥来治疗淋巴瘤(
化疗开端)
2. 1957年Amold合成了环磷酰胺, Duschinsky
合成了氟尿嘧啶
3. 70年代初进入临床的顺铂和阿霉素
抑制、死亡
11
烷化剂分类-化学结构
氮芥类
乙撑亚胺类
甲磺酸酯及多元醇类
亚硝基脲类
肼类等
12
一、氮芥类（双β-氯乙胺）
（一）结构
分类：P182
C
H
C
H
C
l
C
H
C
H
C
l
2
2
2
2
S
R
H
N
C
H
C
H
C
l
C
H
C
H
C
l
2
2
2
2
芥子气
载体部分
C
H
C
H
C
l
2
2
N
C
H
C
H
C
l
2
2
烷基化部分
载体部分：改善药物在体内的吸收与分布；
N上电子云密度高，烷化能力
强 ，毒性 大
16
（三）结构改造
目的：提高选择性，降低毒性
CH2CH2Cl
1、N上引入O
CH3 N
HCl
CH2CH2Cl
2、R为芳环
H
O
O
2
恶性肿瘤的治疗
手术治疗
放射治疗
化学治疗（药物治疗）
3
肿瘤化疗里程碑
1. 1946年Gilman和Philips用氮芥来治疗淋巴瘤(
化疗开端)
2. 1957年Amold合成了环磷酰胺, Duschinsky
合成了氟尿嘧啶
3. 70年代初进入临床的顺铂和阿霉素
抑制、死亡
11
烷化剂分类-化学结构
氮芥类
乙撑亚胺类
甲磺酸酯及多元醇类
亚硝基脲类
肼类等
12
一、氮芥类（双β-氯乙胺）
（一）结构
分类：P182
C
H
C
H
C
l
C
H
C
H
C
l
2
2
2
2
S
R
H
N
C
H
C
H
C
l
C
H
C
H
C
l
2
2
2
2
芥子气
载体部分
C
H
C
H
C
l
2
2
N
C
H
C
H
C
l
2
2
烷基化部分
载体部分：改善药物在体内的吸收与分布；
N上电子云密度高，烷化能力
强 ，毒性 大
16
（三）结构改造
目的：提高选择性，降低毒性
CH2CH2Cl
1、N上引入O
CH3 N
HCl
CH2CH2Cl
2、R为芳环
H
O
O
药物化学课件第七章抗肿瘤药PPT课件
常见的免疫治疗药物包括免疫 检查点抑制剂、细胞因子、免 疫细胞治疗等。
免疫治疗药物的优点是疗效持 久、副作用较小，但价格较高， 且部分患者可能对免疫治疗不 敏感。
03
抗肿瘤药的未来发展方向
个体化治疗
总结词
个体化治疗是一种根据患者的基因、分子特征和疾病状态，为其量身定制的治疗方案。
详细描述
随着基因组学和分子生物学的发展，越来越多的肿瘤相关基因和分子标记物被发现，这 为个体化治疗提供了基础。通过检测患者的基因和分子特征，可以预测他们对不同药物 的反应，从而选择最有效的药物进行治疗。个体化治疗有助于提高治疗效果，减少副作
骨髓抑制副作用
白细胞减少
抗肿瘤药物可能引起白细 胞减少，这可能导致感染 的风险增加。
血小板减少
一些抗肿瘤药物可能导致 血小板减少，这可能导致 出血的风险增加。
贫血
一些抗肿瘤药物可能导致 贫血，这可能导致疲劳和 呼吸困难等症状。
心脏毒性副作用
心律失常
一些抗肿瘤药物可能导致心律失 常，这可能引起心悸、气短等症
状。
心力衰竭
一些抗肿瘤药物可能引起心力衰竭， 这可能导致疲劳、呼吸急促和水肿 等症状。
心肌病
一些抗肿瘤药物可能引起心肌病， 这可能导致心脏扩大和心力衰竭等 症状。
其他常见副作用
过敏反应
一些抗肿瘤药物可能导致过敏反应，这可能引起皮疹、呼吸困难等症状。
神经系统副作用
一些抗肿瘤药物可能引起神经系统副作用，这可能引起头痛、失眠、嗜睡等症 状。
05
抗肿瘤药的合理使用与注 意事项
适应症与禁忌症
适应症
抗肿瘤药主要用于治疗各种癌症，如 肺癌、乳腺癌、结直肠癌等。
禁忌症
抗肿瘤药—抗肿瘤抗生素(药物化学课件)
H
N
N
HO
O
OH
O
H O
H H HO H O O
N NH
OH
H CH3 S
OH H NH N
S
O O
OH
OH OH
O
NH2
R
O N
H N Bleomycin A2 R= H Bleomycin B2 R= N
H Bleomycin A5 R= N
Bleomycin
R=HBiblioteka NCH3S+ CH3 X NH
N HH
NH2
N
NH2
H
N CH3
博来霉素（弱碱性混合物）
主要用于鳞状上皮细胞癌、宫颈癌和脑癌都有效，常与 放射治疗合并应用。
多柔比星：乳腺癌、甲状腺癌、肺癌、卵巢癌等 柔红霉素：急性粒细胞白血病 表柔比星：白血病
H
N
OH O HN
OH
HCl
OH O HN
OH
N
H
米托蒽醌
是人工合成的蒽醌类衍生物，其抗癌活性是多柔比星的 5倍，心脏毒性较小；主要用于治疗晚期乳腺癌和成人 急性非淋巴细胞白血病复发。
抗肿瘤抗生素
抗肿瘤抗生素
抗肿瘤抗生素是由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质。 ①多肽类抗肿瘤抗生素：直接作用于肿瘤细胞的DNA 博来霉素、平阳霉素、放线菌素D （更生霉素） ②蒽醌类抗肿瘤抗生素： 阿霉素（多柔比星） 柔红霉素、表柔比星 ③其他类别抗肿瘤抗生素：丝裂霉素C
L-Pro
Sar
D-Val
谢谢！
L- Meval L-Thr O
OO
N
L-Pro
D-Val
Sar
药物化学 抗肿瘤药 医学课件
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31
二、乙撑亚胺类
氮芥类由于转变为乙撑 亚胺发挥作用，因此合成了 一系列乙撑亚胺衍生物。
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32
N
N
N
NN
N
N
N
N
NN
N
三乙撑亚胺
六甲嘧胺
O N PN
N
替哌（主要用于治疗
白血病）
S N PN
N
噻替哌（认为是治疗实体
肿瘤的首选药物，如膀胱癌）
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苯醌类化合物
O
R
N
N
R1
10、低头要有勇气，抬头要有低气。2021/5/ 182021/5/182021/5/185/18/2021 5:46:22 PM
11、人总是珍惜为得到。2021/5/182021/5/182021/5/18May -2118- May-21
12、人乱于心，不宽余请。2021/5/182021/5/ 182021/5/18T uesday , May 18, 2021
OH
N 6 CH3
多潘
OH
N
N C H 2C H 2C l C H 2C H 2F
氟多潘
OH
N
CH3
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OH
N
O
OH N
N (C H 2C H 2C l)2
嘧啶苯芥
OH N OH N
C H 2N (C H 2C H 2C l)2
胸腺嘧啶
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胸嘧啶芥
24
运用潜效化设计化合物
环状的双-（ β -氯乙基） 磷酰胺脂类药物
R NH2 OO S
O
NR
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抗肿瘤药
◆增殖周期中的细胞分期 G1期： DNA合成前期； S期： DNA合成期； G2期： 分裂前期； M期： 分裂期。
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抗肿瘤药
细胞增殖周期及10 药物作用示意图
抗肿瘤药
❖ 细胞周期非特异性药物 ▪ 可杀灭各期细胞 ▪ 作用快、强 ▪ 剂量反应曲线接近直线
❖ 细胞周期特异性药物 ▪ 对某一期细胞敏感 ▪ 作用慢、弱 ▪ 剂量反应曲线为渐进线
❖ 新方向
▪ 生物治疗：免疫治疗 ▪ 基因治疗：将目的基因、抑癌基因导入靶细胞
根据肿瘤性质、发展程度和全身状态 选择合适的治疗方法
7
抗肿瘤药
抗肿瘤药的分类
一、按细胞增殖周期分类 细胞增殖周期（cell cycle of proliferation）
细胞从一次分裂结束起到下一次细胞分裂完 成止叫细胞的增殖周期。
生物烷化剂
◆ 1935年，合成氮芥。 ◆ 氮芥类是β-氯乙胺类化合物的总称。
通式：
R
载体部分
CH2CH2Cl N
CH2CH2Cl
烷基化部分
R=脂烃基，称为脂肪氮芥 R=芳烃基，18 称为芳香氮芥
氮芥类药物作用机制 I
鸟嘌呤 乙撑亚铵正离子
交联DNA
鸟嘌呤
R=脂烃基
◆脂肪氮芥的氮原子碱性较强， 在游离状态和生理pH（7.4）时， 易和β位的氯原子作用生成高度 活泼的乙撑亚铵正离子 （aziridinium ion）。乙撑亚铵 正离子为亲电性的强烷化剂， 极易与细胞中的亲核中心起烷 化反应。
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抗肿瘤药
恶性肿瘤与癌症
▪ 全世界每年新发病例约1000万，死亡 者高达700万；
▪ 我国每年新发病例约200万，死亡将 近140万人，且男性比女性高65％ ；
▪ 多集中在胃、肝、肺、食管、子宫和 乳腺（女）等部位
6
抗肿瘤药
肿瘤的临床治疗方法
❖ 传统治疗手段
▪ 外科治疗 ▪ 放射治疗 ▪ 化学治疗（药物治疗） ▪ 中医治疗
HCl ◆芥子气又称硫芥，是糜烂性毒剂，它能直接
损伤组织细胞，引起局部炎症，吸收后能导致 全身中毒。正常条件下，仅0.2毫克／升的浓度 就可使人受到毒害，在神经性毒剂出现之前， 它有“毒剂王”之称。
◆对淋巴癌有治疗作用。但由于对人的毒性太 大，不可能作为药用而在此基础上发展出氮芥 类抗肿17 瘤药。
14
生物烷化剂
作用机制
生物烷化剂在体内能形成碳正离子或其他具 有活泼的亲电性基团的化合物，进而与细胞中的 生物大分子（DNA、RNA、酶）中含有丰富电 子的基团（如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基 等）发生共价结合，使其丧失活性或使DNA分子 发生断裂，导致肿瘤细胞死亡。
抗肿瘤活性强，选择性低。 为细胞周期非特异性药物。
药物化学
主讲教师：孙薇
第二十九讲
-
学时：56
第七章
抗肿瘤药
吉林大学药学院 药物化学教研室
抗肿瘤药
肿瘤
★ 肿瘤是机体在各种致癌因素作用下，局 部组织的细胞异常增生而形成的新生物， 常表现为局部肿块。肿瘤细胞具有异常的 形态、代谢和功能。它生长旺盛，常呈持 续性生长。
3
抗肿瘤药
致癌因素
1. 电离辐射 2. 热辐射 3. 机械刺激
物理因素
化学因素
致癌 因素
1、多环芳烃 2、亚硝胺类 3、其他化学物质 (染料 、
黄曲霉毒素 )
生物因素
4
1.病毒 2.细菌 3.霉菌
抗肿瘤药
★医学家根据肿瘤对人体的危害程度将其分 成两大类：良性肿瘤和恶性肿瘤。 ★来源于上皮组织的恶性肿瘤叫"癌"，来源 于间叶组织（包括结缔组织和肌肉）的恶性 肿瘤叫"肉瘤"。通常所讲的"癌症"指的是所 有的恶性肿瘤，包括"癌"与"肉瘤"等。
三、按作用原理和来源分类
抗肿瘤药
1.生物 烷化剂
6.激素 及其他
2.抗肿瘤金属 铂类配合物
5.抗肿瘤植物 药有效成分
3.抗代谢物
及其衍生物
4.抗肿瘤
抗生素
13
生物烷化剂
第一节 生物烷化剂 （Bioalkylating Agents）
使用最早的一类抗肿瘤药物，能 在体内与生物大分子发生烷基化反应， 属于细胞毒类药物。
◆芳香氮芥的烷化历程为SN1反 应，反应速率取决于烷化剂的浓 度。
交联DNA
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◆芳香氮芥氮原子碱性较弱，烷 基化能力较低，抗肿瘤活性较弱， 毒性较低。
生物烷化剂
氮芥类药物的化学合成途径
氮芥类药物中都含有β-氯乙胺结构，一般都是通过由二乙 醇胺为原料进行氯代而合成得到。
C H 2 C H 2 O H
23
生物烷化剂
理化性质
1.稳定性 在水溶液中很不稳定。在pH7以上的水溶液
发生水解而失活。
Cl N
Cl
H2O pH >7
100
细 胞 数 （ ％0 ）
CCNSA
剂量
100
细 胞 数 （ ％0 ）
CCSA
剂量
骨髓干细胞
11
淋巴瘤细胞
抗肿瘤药
二、按照作用靶点和作用机制分类
1.破坏DNA结构和功能的药物 2.干扰核酸生物合成的药物 3.嵌入DNA干扰转录RNA的药物 4.影响蛋白质合成的药物 5.影响体内激素平衡的药物
12
RN
C H 2 C H 2 O H
S O C l2
C H 2 C H 2 C l
RN
C H 2 C H 2 C l
21
生物烷化剂
氮芥类生物烷化剂的代表药物
22
生物烷化剂
结构和命名
CH2CH2Cl
H3C
N
1
2
CH2CH2Cl
HCl
N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺盐酸盐
N-Methyl-N-(2-chloroethyl)-2-chloroethyl amine hydrochloride
15
按化学结构分类
生物烷化剂
氮芥类
乙撑亚胺类
甲磺酸酯及 多元醇类
亚硝基脲类
三嗪16 和肼类
生物烷化剂
1.1 氮芥类生物烷化剂
（Nitrogen mustards）
氮芥类药物的发现 ◆ 1822年，发现芥子气。一战后期，德国首先
作为化学武器使用。
CH2CH2Cl S
CH2CH2Cl
芥子气
◆在纯液态时是一种略带甜味的无色油状液体， 但工业品呈黄色或深褐色，并有芥末味。
◆脂肪氮芥的烷化历程为SN2 反应，反应速率取决于烷化剂 和亲核中心的浓度。
◆脂肪氮芥为强烷化剂，抗瘤 谱广，选择性差，毒性大。
19
氮芥类药物作用机制II
碳正离子 鸟嘌呤
鸟嘌呤
R=芳烃基
◆芳香氮芥由于氮原子的孤对电 子和苯环产生共轭作用，使氮原 子碱性较弱，不能象脂肪氮芥那 样生成环状乙撑亚铵正离子，而 是失去氯离子生成碳正离子中间 体，再与细胞中的亲核中心起烷 基化反应。
抗肿瘤药
◆增殖周期中的细胞分期 G1期： DNA合成前期； S期： DNA合成期； G2期： 分裂前期； M期： 分裂期。
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抗肿瘤药
细胞增殖周期及10 药物作用示意图
抗肿瘤药
❖ 细胞周期非特异性药物 ▪ 可杀灭各期细胞 ▪ 作用快、强 ▪ 剂量反应曲线接近直线
❖ 细胞周期特异性药物 ▪ 对某一期细胞敏感 ▪ 作用慢、弱 ▪ 剂量反应曲线为渐进线
❖ 新方向
▪ 生物治疗：免疫治疗 ▪ 基因治疗：将目的基因、抑癌基因导入靶细胞
根据肿瘤性质、发展程度和全身状态 选择合适的治疗方法
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抗肿瘤药
抗肿瘤药的分类
一、按细胞增殖周期分类 细胞增殖周期（cell cycle of proliferation）
细胞从一次分裂结束起到下一次细胞分裂完 成止叫细胞的增殖周期。
生物烷化剂
◆ 1935年，合成氮芥。 ◆ 氮芥类是β-氯乙胺类化合物的总称。
通式：
R
载体部分
CH2CH2Cl N
CH2CH2Cl
烷基化部分
R=脂烃基，称为脂肪氮芥 R=芳烃基，18 称为芳香氮芥
氮芥类药物作用机制 I
鸟嘌呤 乙撑亚铵正离子
交联DNA
鸟嘌呤
R=脂烃基
◆脂肪氮芥的氮原子碱性较强， 在游离状态和生理pH（7.4）时， 易和β位的氯原子作用生成高度 活泼的乙撑亚铵正离子 （aziridinium ion）。乙撑亚铵 正离子为亲电性的强烷化剂， 极易与细胞中的亲核中心起烷 化反应。
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抗肿瘤药
恶性肿瘤与癌症
▪ 全世界每年新发病例约1000万，死亡 者高达700万；
▪ 我国每年新发病例约200万，死亡将 近140万人，且男性比女性高65％ ；
▪ 多集中在胃、肝、肺、食管、子宫和 乳腺（女）等部位
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抗肿瘤药
肿瘤的临床治疗方法
❖ 传统治疗手段
▪ 外科治疗 ▪ 放射治疗 ▪ 化学治疗（药物治疗） ▪ 中医治疗
HCl ◆芥子气又称硫芥，是糜烂性毒剂，它能直接
损伤组织细胞，引起局部炎症，吸收后能导致 全身中毒。正常条件下，仅0.2毫克／升的浓度 就可使人受到毒害，在神经性毒剂出现之前， 它有“毒剂王”之称。
◆对淋巴癌有治疗作用。但由于对人的毒性太 大，不可能作为药用而在此基础上发展出氮芥 类抗肿17 瘤药。
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生物烷化剂
作用机制
生物烷化剂在体内能形成碳正离子或其他具 有活泼的亲电性基团的化合物，进而与细胞中的 生物大分子（DNA、RNA、酶）中含有丰富电 子的基团（如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基 等）发生共价结合，使其丧失活性或使DNA分子 发生断裂，导致肿瘤细胞死亡。
抗肿瘤活性强，选择性低。 为细胞周期非特异性药物。
药物化学
主讲教师：孙薇
第二十九讲
-
学时：56
第七章
抗肿瘤药
吉林大学药学院 药物化学教研室
抗肿瘤药
肿瘤
★ 肿瘤是机体在各种致癌因素作用下，局 部组织的细胞异常增生而形成的新生物， 常表现为局部肿块。肿瘤细胞具有异常的 形态、代谢和功能。它生长旺盛，常呈持 续性生长。
3
抗肿瘤药
致癌因素
1. 电离辐射 2. 热辐射 3. 机械刺激
物理因素
化学因素
致癌 因素
1、多环芳烃 2、亚硝胺类 3、其他化学物质 (染料 、
黄曲霉毒素 )
生物因素
4
1.病毒 2.细菌 3.霉菌
抗肿瘤药
★医学家根据肿瘤对人体的危害程度将其分 成两大类：良性肿瘤和恶性肿瘤。 ★来源于上皮组织的恶性肿瘤叫"癌"，来源 于间叶组织（包括结缔组织和肌肉）的恶性 肿瘤叫"肉瘤"。通常所讲的"癌症"指的是所 有的恶性肿瘤，包括"癌"与"肉瘤"等。
三、按作用原理和来源分类
抗肿瘤药
1.生物 烷化剂
6.激素 及其他
2.抗肿瘤金属 铂类配合物
5.抗肿瘤植物 药有效成分
3.抗代谢物
及其衍生物
4.抗肿瘤
抗生素
13
生物烷化剂
第一节 生物烷化剂 （Bioalkylating Agents）
使用最早的一类抗肿瘤药物，能 在体内与生物大分子发生烷基化反应， 属于细胞毒类药物。
◆芳香氮芥的烷化历程为SN1反 应，反应速率取决于烷化剂的浓 度。
交联DNA
20
◆芳香氮芥氮原子碱性较弱，烷 基化能力较低，抗肿瘤活性较弱， 毒性较低。
生物烷化剂
氮芥类药物的化学合成途径
氮芥类药物中都含有β-氯乙胺结构，一般都是通过由二乙 醇胺为原料进行氯代而合成得到。
C H 2 C H 2 O H
23
生物烷化剂
理化性质
1.稳定性 在水溶液中很不稳定。在pH7以上的水溶液
发生水解而失活。
Cl N
Cl
H2O pH >7
100
细 胞 数 （ ％0 ）
CCNSA
剂量
100
细 胞 数 （ ％0 ）
CCSA
剂量
骨髓干细胞
11
淋巴瘤细胞
抗肿瘤药
二、按照作用靶点和作用机制分类
1.破坏DNA结构和功能的药物 2.干扰核酸生物合成的药物 3.嵌入DNA干扰转录RNA的药物 4.影响蛋白质合成的药物 5.影响体内激素平衡的药物
12
RN
C H 2 C H 2 O H
S O C l2
C H 2 C H 2 C l
RN
C H 2 C H 2 C l
21
生物烷化剂
氮芥类生物烷化剂的代表药物
22
生物烷化剂
结构和命名
CH2CH2Cl
H3C
N
1
2
CH2CH2Cl
HCl
N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺盐酸盐
N-Methyl-N-(2-chloroethyl)-2-chloroethyl amine hydrochloride
15
按化学结构分类
生物烷化剂
氮芥类
乙撑亚胺类
甲磺酸酯及 多元醇类
亚硝基脲类
三嗪16 和肼类
生物烷化剂
1.1 氮芥类生物烷化剂
（Nitrogen mustards）
氮芥类药物的发现 ◆ 1822年，发现芥子气。一战后期，德国首先
作为化学武器使用。
CH2CH2Cl S
CH2CH2Cl
芥子气
◆在纯液态时是一种略带甜味的无色油状液体， 但工业品呈黄色或深褐色，并有芥末味。
◆脂肪氮芥的烷化历程为SN2 反应，反应速率取决于烷化剂 和亲核中心的浓度。
◆脂肪氮芥为强烷化剂，抗瘤 谱广，选择性差，毒性大。
19
氮芥类药物作用机制II
碳正离子 鸟嘌呤
鸟嘌呤
R=芳烃基
◆芳香氮芥由于氮原子的孤对电 子和苯环产生共轭作用，使氮原 子碱性较弱，不能象脂肪氮芥那 样生成环状乙撑亚铵正离子，而 是失去氯离子生成碳正离子中间 体，再与细胞中的亲核中心起烷 基化反应。