药物化学-抗肿瘤药 ppt

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生物烷化剂
理化性质
1.稳定性 在水溶液中很不稳定。在pH7以上的水溶液
发生水解而失活。
Cl N
Cl
H2O pH >7
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抗肿瘤药
◆增殖周期中的细胞分期 G1期： DNA合成前期； S期： DNA合成期； G2期： 分裂前期； M期： 分裂期。
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抗肿瘤药
细胞增殖周期及10 药物作用示意图
抗肿瘤药
❖ 细胞周期非特异性药物 ▪ 可杀灭各期细胞 ▪ 作用快、强 ▪ 剂量反应曲线接近直线
❖ 细胞周期特异性药物 ▪ 对某一期细胞敏感 ▪ 作用慢、弱 ▪ 剂量反应曲线为渐进线
三、按作用原理和来源分类
抗肿瘤药
1.生物 烷化剂
6.激素 及其他
2.抗肿瘤金属 铂类配合物
5.抗肿瘤植物 药有效成分
3.抗代谢物
及其衍生物
4.抗肿瘤
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抗生素
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生物烷化剂
第一节 生物烷化剂 （Bioalkylating Agents）
使用最早的一类抗肿瘤药物，能 在体内与生物大分子发生烷基化反应， 属于细胞毒类药物。
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按化学结构分类
生物烷化剂
氮芥类
乙撑亚胺类
甲磺酸酯及 多元醇类
亚硝基脲类
三嗪16 和肼类
生物烷化剂
1.1 氮芥类生物烷化剂
（Nitrogen mustards）
氮芥类药物的发现 ◆ 1822年，发现芥子气。一战后期，德国首先
作为化学武器使用。
CH2CH2Cl S
CH2CH2Cl
芥子气
◆在纯液态时是一种略带甜味的无色油状液体， 但工业品呈黄色或深褐色，并有芥末味。
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抗肿瘤药
恶性肿瘤与癌症
▪ 全世界每年新发病例约1000万，死亡 者高达700万；
▪ 我国每年新发病例约200万，死亡将 近140万人，且男性比女性高65％ ；
▪ 多集中在胃、肝、肺、食管、子宫和 乳腺（女）等部位
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抗肿瘤药
肿瘤的临床治疗方法
❖ 传统治疗手段
▪ 外科治疗 ▪ 放射治疗 ▪ 化学治疗（药物治疗） ▪ 中医治疗
物理因素
化学因素
致癌 因素
1、多环芳烃 2、亚硝胺类 3、其他化学物质 (染料 、
黄曲霉毒素 )
生物因素
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1.病毒 2.细菌 3.霉菌
抗肿瘤药
★医学家根据肿瘤对人体的危害程度将其分 成两大类：良性肿瘤和恶性肿瘤。 ★来源于上皮组织的恶性肿瘤叫"癌"，来源 于间叶组织（包括结缔组织和肌肉）的恶性 肿瘤叫"肉瘤"。通常所讲的"癌症"指的是所 有的恶性肿瘤，包括"癌"与"肉瘤"等。
◆芳香氮芥的烷化历程为SN1反 应，反应速率取决于烷化剂的浓 度。
交联DNA
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◆芳香氮芥氮原子碱性较弱，烷 基化能力较低，抗肿瘤活性较弱， 毒性较低。
生物烷化剂
氮芥类药物的化学合成途径
氮芥类药物中都含有β-氯乙胺结构，一般都是通过由二乙 醇胺为原料进行氯代而合成得到。
C H 2 C H 2 O H
生物烷化剂
◆ 1935年，合成氮芥。 ◆ 氮芥类是β-氯乙胺类化合物的总称。
通式：
R
载体部分
CH2CH2Cl N
CH2CH2Cl
烷基化部分
R=脂烃基，称为脂肪氮芥 R=芳烃基，18 称为芳香氮芥
氮芥类药物作用机制 I
鸟嘌呤 乙撑亚铵正离子
交联DNA
鸟嘌呤
R=脂烃基
◆脂肪氮芥的氮原子碱性较强， 在游离状态和生理pH（7.4）时， 易和β位的氯原子作用生成高度 活泼的乙撑亚铵正离子 （aziridinium ion）。乙撑亚铵 正离子为亲电性的强烷化剂， 极易与细胞中的亲核中心起烷 化反应。
RN
C H 2 C H 2 O H
S O C l2
C H 2 C H 2 C l
RN
C H 2 C H 2 C l
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生物烷化剂
氮芥类生物烷化剂的代表药物
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生物烷化剂
结构和命名
CH2CH2Cl
H3C
N
1
2
CH2CH2Cl
HCl
N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺盐酸盐
N-Methyl-N-(2-chloroethyl)-2-chloroethyl amine hydrochloride
药物化学
主讲教师：孙薇
第二十九讲
-
学时：56
第七章
抗肿瘤药
吉林大学药学院 药物化学教研室
抗肿瘤药
肿瘤
★ 肿瘤是机体在各种致癌因素作用下，局 部组织的细胞异常增生而形成的新生物， 常表现为局部肿块。肿瘤细胞具有异常的 形态、代谢和功能。它生长旺盛，常呈持 续性生长。
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抗肿瘤药
致癌因素
1. 电离辐射 2. 热辐射 3. 机械刺激
◆脂肪氮芥的烷化历程为SN2 反应，反应速率取决于烷化剂 和亲核中心的浓度。
◆脂肪氮芥为强烷化剂，抗瘤 谱广，选择性差，毒性大。
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氮芥类药物作用机制II
碳正离子 鸟嘌呤
鸟嘌呤
R=芳烃基
◆芳香氮芥由于氮原子的孤对电 子和苯环产生共轭作用，使氮原 子碱性较弱，不能象脂肪氮芥那 样生成环状乙撑亚铵正离子，而 是失去氯离子生成碳正离子中间 体，再与细胞中的亲核中心起烷 基化反应。
HCl ◆芥子气又称硫芥，是糜烂性毒剂，它能直接
损伤组织细胞，引起局部炎症，吸收后能导致 全身中毒。正常条件下，仅0.2毫克／升的浓度 就可使人受到毒害，在神经性毒剂出现之前， 它有“毒剂王”之称。
◆对淋巴癌有治疗作用。但由于对人的毒性太 大，不可能作为药用而在此基础上发展出氮芥 类抗肿17 瘤药。
❖ 新方向
▪ 生物治疗：免疫治疗 ▪ 基因治疗：将目的基因、抑癌基因导入靶细胞
根据肿瘤性质、发展程度和全身状态 选择合适的治疗方法
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抗肿瘤药
抗肿瘤药的分类
一、按细胞增殖周期分类 细胞增殖周期（cell cycle of proliferation）
细胞从一次分裂结束起到下一次细胞分裂完 成止叫细胞的增殖周期。
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生物烷化剂
作用机制
生物烷化剂在体内能形成碳正离子或其他具 有活泼的亲电性基团的化合物，进而与细胞中的 生物大分子（DNA、RNA、酶）中含有丰富电 子的基团（如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基 等）发生共价结合，使其丧失活性或使DNA分子 发生断裂，导致肿瘤细胞死亡。
抗肿瘤活性强，选择性低。 为细胞周期非特异性药物。
100
细 胞 数 （ ％0 ）
CCNSA
剂量
100
细 胞 数 （ ％0 ）
CCSA
剂量
骨髓干细胞
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淋巴瘤细胞
抗肿瘤药
二、按照作用靶点和作用机制分类
1.破坏DNA结构和功能的药物 2.干扰核酸生物合成的药物 3.嵌入DNA干扰转录RNA的药物 4.影响蛋白质合成的药物 5.影响体内激素平衡的药物
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