硝苯地平

药物的生物利用度
众所周知，许多难溶性药物如尼莫地平、硝本地平等口服制剂，其不但体外溶出度均比较低，而且体内生物利用度更低，有些企业生产的产品不但体外溶出度比较低，而且体内生物利用度比国内外同类品牌产品低几倍。

目前国内外解决难溶性药物体内生物利用度低最常用的方法就是采用固体分散体技术。

采用固体分散体技术解决难溶性药物体内生物利用度低，其处方设计最大难题就是如何选用增溶剂。

其工艺最大难题就是如何采用国内常规生产设备进行大生产。

我司经过多年不懈努力和攻关，现已成功解决了尼莫地平、硝本地平等难溶性药物体内生物利用度低的难题。

主要方法是采用固体分散体技术提高其生物利用度。

该技术也适用于大部分难溶性药物的生物利用度的提高。

技术简介：
1 技术原理采用常用的药用辅料和我国目前制药工业最常用的生产设备将难溶性药物制备成固体分散体。

2 具体方法操作可以采用顶喷式一步造粒机、湿法快速搅拌造粒机、普通槽式混合机与摇摆式颗粒机相结合。

上述三种方法均可以适用难溶性药物制备成固体分散体。

3 特点：1）操作简单：满足制剂制造条件的车间均可以生产固体
分散体。

2）设备常规：国内制剂企业所用的设备均可采用。

3）通用辅料：所用辅料国内均能采购到。

1．循证铸就经典循证铸就经典循证铸就经典循证铸就经典——尼莫地平国内及国际研究进展与展望尼莫地平国内及国际研究进展与展望尼莫地平国内及国际研究进展与展望尼莫地平国内及国际研究进展与展望希捷随着医学进入“循证时代”，循证医学证据已成为评价药物疗效及制定治疗指南的最重要依据。

尼莫地平自1988年获美国食品与药品管理局（FDA）批准至今，经大量研究认证，已成为神经科领域具有充分循证医学证据并获得多国指南推荐的经典药物。

20余年来，研究人员从未停止过对尼莫地平的研究与探索。

2008年，我国神经科专家与国际研究人员几乎同时开展了数项关于尼莫地平的全新临床研究，以进一步探索其在改善认知功能与抑郁方面的价值。

尼莫地平改善急性脑梗死后认知功能研究——我国乃至全球最大规模相关研究，具有里程碑意义流行病学研究表明，患者卒中后认知功能损害的发生率显著升高，且生活质量受到严重影响。

随着卒中管理从单纯的生物学模式转变为“生物-心理-社会”模式，卒中后认知功能损害及抑郁等非躯体功能损害已成为卒中患者疾病管理的重要内容。

香港学者于1998年
首次发表的急性脑梗死患者应用尼莫地平改善认知功能的随机对照试验表明，100例患者在急性脑梗死后7~14天内开始口服尼莫地平3个月，其记忆功能可显著改善。

尼莫地平预防急性脑梗死后认知功能损害研究（2008-2010年）由北京天坛医院牵头，其目的是在更大样本量的急性脑梗死患者中进一步验证上述试验结果，以深入探索尼莫地平改善急性脑梗死后认知功能损害的应用价值。

作为前瞻性多中心开放式随机对照研究，该研究入选全国600例急性脑梗死（起病3~7天内）患者，分为尼莫地平组（治疗组）与对照组（图1）。

主要有效性指标为6个月时意向性治疗人群的AD评估量表-认知能力（ADAS-cog）及简易精神状态检查表（MMSE）评分，其他有效性指标包括血管性痴呆患病率、改良Rankin量表评分及蒙特利尔认知评价量表（MoCA）评分等。

尼莫地平已被Cochrane循证医学中心证实可显著改善各种原因引起的认知功能损害，但其改善急性脑梗死患者认知功能方面几乎无相关证据。

与既往香港学者的研究相比，该研究规模更大，治疗时间更提前（急性脑梗后3~7天内）。

因此，该研究是我国乃至全球改善急性脑梗死患者认知功能最大规模的研究，具有里程碑意义。

研究者预期这项设计严谨的研究能证实尼莫地平可安全有效地改善急性脑梗死患者的认知功能，并为该药的具体应用（包括治疗时间窗、剂量、疗程等）提供重要证据，以提高患者卒中后的生存质量。

图1 尼莫地平急性脑梗死研究方法北京市40岁以上医务人员卒中登记及干预研究。

目前单纯抗抑郁治疗对血管性抑郁疗效欠佳，既往塔拉加诺（Taragano）的研究表
明，在抗抑郁药氟西汀的基础上联用尼莫地平治疗卒中后抑郁，较该药单药治疗的有效率及完全缓解率更高，且抑郁复发率更低。

为进一步验证上述结果，美国国立精神卫生研究所（NIMH）开展了尼莫地平联用抗抑郁药治疗血管性抑郁研究（2008-2010年），以评估联用从血管角度干预的药物（尼莫地平）是否可提高传统抗抑郁药对血管性抑郁的疗效。

该随机双盲安慰剂对照研究采用平行分组的方法，受试者为年龄50岁以上，确诊抑郁症并有3项以上脑血管病危险因素（高血压、糖尿病、肥胖、高脂血症或吸烟）的患者。

研究将持续56周，分为2个阶段。

第一阶段为期6~24周，试验组及对照组均仅应用传统抗抑郁药治疗（如艾司西酞普兰、度洛西汀等），当治疗有效或24周结束时进入第二阶段。

第二阶段为期32周，试验组在抗抑郁药基础上每日3次加用尼莫地平30~90 mg/次。

主要终点为联用尼莫地平的安全性，次要终点包括抑郁的改善或复发（应用Hamilton 抑郁量表评估）及认知功能等。

抗抑郁药与血管干预药物联合应用在既往研究中已获得阳性结果，为血管性抑郁患者提供了全新的治疗思路。

研究者期望通过这项设计更为严谨的临床试验来证实，在传统抗抑郁药治疗基础上联用尼莫地平是安全可靠的，可进一步提高疗效，并降低复发危险。

因此，该研究对探索血管性抑郁的合理治疗策略具有重要参考意
2．药物的生物利用度是畜牧养殖过程中养殖户们极为关心的
一件事，因为其直接影响到了药物成本的投入，若能提高药物的生物利用率，则能在一定范围内节约成本。

影响口服药物生物利用度的因素很多，例如：①化合物的理化特性:立体化学结构（包括手性）、进入细胞膜的比例、分子量、分子体积、pKa、溶解度、渗透性、亲水亲脂性、化合物稳定性、分配系数、剂型特性（如崩解时限、溶出速率）及一些工艺条件等。

②胃肠道环境和解剖生理状态：胃肠道内液体的作用（肠 pH 值、胆汁的影响、淋巴液流量等），药物在胃肠道内的转运情况（小肠上皮细胞中各种特异性转运系统和多药耐药性（MDR、p-糖蛋白等），吸收部位的表面积与局部血流，药物代谢的影响，肠道菌株等。

③其他因素：病理状态、基因差异、个体差异、种族差异、药物相互作用、药物与饮食、营养的相互作用等。

口服药物生物利用度低下的原因大致可归纳为 3 种：药物溶解度和溶出速率较少；药物的胃肠道黏膜渗透性较差以及药物在体内快速消除。

基于药物的溶解度和溶出速率较少导致口服药物生物利用度低下的改进方法主要围绕在增加药物的表面积、提高药物的溶解度或两种手段联合应用等方法，如传统的成盐、增加增溶剂、助溶剂等方法。

除此之外，通过改变难溶性药物的分子结构，选用合适的载体和制剂技术改善其理化性质，提高其与胃肠道黏膜的亲和性和透过性等，也是改善其口服生物利用度的有效途径，如近代发展起来的超微
粉碎技术、固体分散技术、分子包合技术和乳化技术等。

由于药物的消除大多都与药物的浓度成正比，因此减慢药物的释放，使血药浓度维持在相对较低的浓度可以减慢药物的消除速度，故对体内快速消除的药物，制成缓控释制剂可能可以提高生物利用度。

此外，其中一些方法，如微乳技术可能兼有增加药物的表面积、提高药物的溶解度，促进药物的吸收等多种作用，但微乳技需要使用大量的对人胃肠道黏膜有损伤作用的表面活性剂，限制了微乳技术的广泛使用。

3．提高药物生物利用度的方法应根据主药的不同性质而采用不同的解决方法：对于难溶性药物：可以采用1.将药物微粉化; 2.制备固体分散体；3.制备包合物，如环糊精包合物; 4.胶束增溶，如制备微乳或自乳化药物传递系统SEDDS。

对于高溶解性低透膜性的药物：1.极性或亲水性药物由于油水分配系数低或跨膜扩散能力差而不能有效地分配到小肠壁细胞膜，吸收差，可加入过量反离子与该药物合用，从而可以形成亲脂性较强的离子对而促进吸收；2.如果由于药物分子结构中氢键数目较多导致透膜速率下降时，可加入促渗剂改善膜渗透性。

研究方法：目前推荐的生物等效性研究方法包括体内和体外的方法。

按方法的优先考虑程度从高到低排列：药代动力学研究方法、药效动力学研究方法、临床比较试验方法、体外研究方法。

目前常用的几种分析方法有：
（1）色谱法：气相色谱法(GC)、高效液相色谱法(HPLC)、色谱－质谱联用法（LC－MS、
LC-MS-MS、GC-MS、GC-MS- MS）等，可用于大多数药物的检测；（2）免疫学方法：放射免疫分析法、酶免疫分析法、荧光免疫分析法等，多用于蛋白质多肽类物质检测；（3）微生
物学方法，可用于抗生素药物的测定。

生物样本分析方法的选择宜尽量选择可行的灵敏度高的方法。

目标：生物利用度和生物等效性研究只是作为一个验证制剂质量的方法学手段。

受试制剂能否达到预期的生物利用度，受试制剂是否能达到与原创制剂或其他已经过临床试验证明了安全与有效药物的生物等效，都应该从最开始的处方筛选、生产工艺条件以及质量研究等方面着手，尽可能分析原创制剂或参比制剂的有关文献，以实现研究目的。