Alport综合症临床病理分析及COL4A5基因突变的研究
alport综合征家系c0l4a3、c0l4a4、c0l4a5基因突变分析
国际医药卫生导报 2019年 第25卷 第23期 IMHGN，December 2019，Vol. 25 No. 23·医学新视窗·Alport综合征家系COL4A3、COL4A4、COL4A5基因突变分析何威 李文成 孙丽娟 邱桂霞 徐建峰 马媛媛 王伟光广东省妇幼保健院 广东省儿童医院儿科，广州 510000通信作者：王伟光，Email：136402989@ 【摘要】 目的 分析Alport综合征家系突变特征，探索Alport综合征的新型遗传方式。
方法 应用二代测序外显子序列捕获技术，对3个Alport综合征家系先证者COL4A3、COL4A4、COL4A5基因测序，并对其家系成员针对突变位点进行Sanger测序验证，并经Polyphen和SIFT软件对基因突变位点进行蛋白功能预测。
收集家系临床资料，结合基因突变结果进行分析。
结果 发现家系1先证者COL4A4基因的一个杂合变异[c.2840C＞T，p.947R＞Q]和COL4A5基因的一个杂合变异[c.3246G＞A，p.1082K＞K]；家系2先证者COL4A3基因的一个杂合变异[c.3627G＞A,p.1209M＞I]和COL4A5基因的一个纯合变异[IVS21-2A＞G，剪切位点]；家系3先证者COL4A3基因的一个杂合变异[c.3476G＞A，p.1159R＞H]和COL4A5基因的一个纯合变异[c.3517G＞A，p.1173G＞S]。
其他家庭成员亦发现相同或部分相同突变，不同基因型的家系成员，临床表型亦存在差异。
结论 Alport综合征可能存在新型遗传方式，临床表型与基因型关系紧密。
【关键词】 Alport综合征；遗传方式；基因型；临床表型 基金项目：广东省科技发展专项资金项目（2017B020247013） DOI：10.3760/cma.j.issn.1007-1245.2019.23.001Detection of COL4A3, COL4A4, and COL4A5 gene mutations in Chinese families with Alport syndromeHe Wei, Li Wencheng, Sun Lijuan, Qiu Guixia, Xu Jianfeng, Ma Yuanyuan, Wang WeiguangDepartment of Pediatrics, Guangdong Women and Children Hospital (Guangdong Children Hospital), Guangzhou510000, ChinaCorresponding autor: Wang Weiguang, Email: 136402989@ 【Abstract】 Objective To analyse the mutations of COL4A3, COL4A4, and COL4A5 genes in Chinesefamilies with Alport syndrome, and to explore the possibility that Alport syndrome is under a new geneticmodel. Methods We were to determine the genetic defects in proband with Alport syndrome by next-generationsequencing to capture exons of COL4A3, COL4A4, COL4A5 genes. The gene mutations of the related familymembers were identified by Sanger method. The SIFT and Polyphen softwares were applied for protein functionprediction. We collected the clinical data and analysed the association between genotype and phenotype. ResultsThe heterozygous COL4A4 mutation c.2840C＞T (p.947R＞Q) and COL4A5 mutation c.3246G＞A (p.1082K＞K) were detected in proband of Family 1. The COL4A3 missense mutation c.3627G＞A (1209M＞I) and ahomozygous COL4A5 mutation in splice site IVS21-2A＞G were identified in proband of Family 2. The probandof Family 3 were found with COL4A3 missense mutation c.3476G＞A(p.1159R＞H) and COL4A5 missensemutation c.3517G＞A(p.1173G＞S). The same mutations with proband were found in some members of thethree families respectively. With different genotypes, there was wide phenotypic variability of family members.Conclusion Digenic inheritance may be an alternative genetic model of Alport syndrome. We found a closeconnection between genotype and phenotype. 【Key words】 Alport syndrome; Genetic model; Genotype; Phenotype Fund program:Project Supported by Special Fund of Science and Technology in Guangdong(2017B020247013) DOI：10.3760/cma.j.issn.1007-1245.2019.23.001国际医药卫生导报 2019年 第25卷 第23期 IMHGN，December 2019，Vol. 25 No. 23 Alport综合征（Alport Syndrome，AS）是一种临床常见的遗传性肾小球疾病，主要临床表现为反复镜下或肉眼血尿、感音神经性耳聋、眼底改变及进行性肾功能不全。
儿童Alport综合征临床诊断资料分析
儿童Alport综合征临床诊断资料分析葛婷婷;赵丽萍;梅柏如;周红霞【期刊名称】《实用医药杂志》【年(卷),期】2008(25)10【摘要】Alpoa综合征（Alpon syndrome，AS），为Ⅳ型胶原a链的基因突变导致的基底膜损伤，是一种表现为血尿、肾功能进行性减退的遗传性肾炎，常伴有感音神经性耳聋和眼部异常。
国外报道其基因频率为IN000—1／10000。
但在实际临床工作中本病的的确诊及定性仍存在困难。
笔者所在医院2001—08—2007—07早期发现了10例，现分析报告如下。
【总页数】3页(P1194-1196)【作者】葛婷婷;赵丽萍;梅柏如;周红霞【作者单位】无锡市儿童医院肾内科,江苏无锡214000;无锡市儿童医院肾内科,江苏无锡214000;无锡市儿童医院肾内科,江苏无锡214000;无锡市儿童医院肾内科,江苏无锡214000【正文语种】中文【中图分类】R692.3【相关文献】1.临床表现不典型的儿童Alport综合征临床病理分析 [J], 蔡勇;莫樱;蒋小云;郑菊映;黄穗2.儿童Alport综合征COL4A5基因4种新突变分析 [J], 都娟;黄建萍;赵晓艳;王硕;肖丽丽;张尼娜3.儿童Alport综合征肾组织病理免疫荧光分型、病理特点及误诊分析 [J], 陶菁;何楠;乔一丹4.儿童Alport综合征1例COL4A5基因新发突变分析 [J], 贾实磊; 高晓洁; 马颐姣; 刘俐兵; 倪芬芬; 李俊5.基于中文版儿童健康相关生活质量量表评价Alport综合征患儿生活质量的病例对照研究 [J], 王芳; 陈志慧; 肖慧捷; 苏白鸽; 徐可; 丁洁因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
Alport综合征1例并文献复习
JOURNAL OF CHENGDE MEDICAL COLLEGE3Wfe目前,2型糖尿病的发病率逐年增高，已经成为鉀关注的公共健康问题，临床用于治疗糖尿病的各类药物虽能有效降低血糖，但长期服用均会产生不良反应。
因此，探寻一种天然药物来弥补目前降糖药的不足十分必要。
丝胶来源于蚕茧，课题组前期发现丝胶能有效降低血糖®，但机制尚不明了。
胰岛素是机体内唯一降低血糖的激素，与1觀合后启动PI3K/Akt信#TO,从而輸Akt。
活化的Aktffl过调控与细胞周期相关的酶来维持胰岛P细胞的细胞周期，促进P细胞增殖皆舊活化的Akt可使凋亡基因失活，抑制P 细胞凋亡活化的Ak坯可调节p细胞分泌胰岛素，促进外周织摄取葡萄糖，减融岛素抵抗叫有研究发现, Ak谶酶失活的转基因小鼠,其胰岛p细胞Ak诟性明显下降,进而出现胰岛素分泌缺陷叫因此,在胰岛卩细胞的生长、增殖、再生、凋亡及分泌胰岛素中,PI3K/Akt信号通路发挥着十分重要的作用。
本研究发现，模型mRNA的罐明显降低。
Akt是PDK/Akt信号通路中的关键因子之一，其表达降低可通过影响P细胞的增殖、凋亡及胰岛素的分泌而导致胰岛素的生理作用减弱，从而引发模型组大鼠血糖明显升高。
实验组大鼠给予丝胶灌胃后,Akt mRNA的表达明显升高碍丝胶可®a上调》Akt mRNA的磁改轴尿病时胰岛P细胞中PDK/Akt信号转导砸的异常，从而发挥降低血糖的作用，这可能是丝胶降低血糖的Vol.36No.32019作用机制之一。
【参考文蒯[1]WANG C,CHEN XJ5ING X,et aL Exendin-4promotes Beta cellproliferation via PI3K/Akt signalling pathway[J].Cell Physiol Biochem^015,35(6):2223-2232.[2]陈瑛波，宋丹，吴晋，等.铁皮石斛对小鼠和胰岛瘤细胞胰岛素抵抗的改善作用[J].吉林大学学报(医学版),2018, 44(4):709-717.[3]付秀美，钟美蓉,付文亮，等.丝胶对2型糖尿病大鼠血糖和血脂的影响[几中国老年学杂志,2011,31(1)：103-105. [4]戴盈，崔巍，徐利，等.不同游离脂肪酸通过PI3K/AKT途径对INS-1细胞增殖与凋亡的影响[J].现代实用医学, 2018,30(5):573-576.[5]杨娟，余美华.FoxOl在2型糖尿病中的作用及其研究进展[J]冲南医学科学杂志,2017,45(3):307-311.[6]张娟，赵原，赵晓宏，等.PTEN参与小漿碱保护脂毒性损伤的胰岛P TC3细胞[JJ.现代生物医学进展,2017,17(5):810-814.[7]KANG G,CHEPURNY O GJUNDLER M J,et aLA cAMP andCa2+coincidence detector in support of Ca"-induced Ca2+release in mouse pancreatic beta cells[J]J Physiol)2005,566(Pt1):173-788.[8]BERNAL-MIZRACHI E,FATRAI S,JONSON J D,et al.Defective insulin secretion and increased susceptibility to experimental diabetes are induced by reduced Akt activity in pancreatic islet beta cell[J].J Clin Invest^004,l14(7):928-936.(收稿日期：2019~01-11)Alport综合征1例并文献复习王静娜，高天霁",陈宁宁，罗丹(保定市儿童医院肾脏内科，河北保定071000)陕键词】Alports合征;临床特点;基因突变［中图分类号】R692.3【文献标识码】A 家族性出血性肾炎(Alport syndrome,AS),即Alport综合征，是COL4An基因突变所导致的单基因遗传性疾病,目前尚无根治的方法，同时，由于该病呈慢性、进行性的特点，未确诊患者需经历多次的检查和治疗,给患者造成了经济和精神上的双重负担。
肾小球疾病的基因疾病
肾小球疾病的基因疾病肾小球疾病是指影响肾小球结构和功能的一系列疾病，包括肾小球肾炎、肾小球损伤和肾小球病变等。
这些疾病可以是遗传性的，也可以是后天获得的。
在本文中，我们主要探讨肾小球疾病中的遗传因素。
遗传性肾小球疾病一般分为单基因遗传和多基因遗传两类。
单基因遗传指的是由单个基因突变引起的疾病，通常呈现家族聚集性。
多基因遗传则是由多个基因的变异共同作用导致的疾病。
在单基因遗传肾小球疾病中，最常见的疾病是Alport综合征。
这种疾病通常由X染色体上的COL4A5基因突变引起，是一种进展性肾小球疾病，患者往往在儿童期或青少年期出现血尿和蛋白尿等症状。
除了肾脏的损害，Alport综合征还可能伴随着耳聋和眼病等表现。
其他单基因遗传的肾小球疾病还包括Fabry病、膜性肾病等。
而多基因遗传的肾小球疾病则更为复杂。
其中最常见的是IgA肾病，患者主要表现为血尿、蛋白尿和高血压等症状。
研究发现，IgA肾病的发病与多个基因的异常相关，其中包括一系列的免疫相关基因、血栓相关基因等。
不同基因的变异可能通过影响免疫炎症反应、肾小球滤过膜通透性等多个途径，导致IgA肾病的发病。
除了Alport综合征和IgA肾病，遗传因素在一些罕见的肾小球疾病中也起到了重要的作用。
例如，膜性肾病通常由一系列胞外基质和膜蛋白的突变引起，这些突变可能影响肾小球内皮细胞上的负电荷屏障，进而导致蛋白尿和肾功能受损。
此外，一些与免疫调节相关的基因变异也与类似于新月体性肾炎和系膜增生性肾炎等疾病的发病相关。
遗传性肾小球疾病的诊断主要依靠家族病史、临床表现和基因检测等手段。
对于已经发生肾损害的患者，及时的诊断和治疗非常重要。
一些基因治疗技术的发展为治疗遗传性肾小球疾病提供了新的可能性。
例如，基因编辑技术的应用使得病因基因的修复成为了可能。
总的来说，肾小球疾病中的遗传因素对于疾病的发病和进展起到了重要的作用。
对于遗传性肾小球疾病的诊断和治疗，我们需要进一步深入了解遗传机制，并开展相关的基础和临床研究，以提高对这些疾病的认识和治疗水平。
Alport综合征1家系
Alport综合征1家系发表时间：2012-12-04T11:11:27.530Z 来源：《中外健康文摘》2012年第32期供稿作者：程永衡[导读] Alport综合征（alport syndrome，AS）是一种家族遗传性肾病，以血尿、蛋白尿、进行性肾功能减退为主要临床表现程永衡（广西玉林市第一人民医院肾内科广西玉林 537000）【中图分类号】R629【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2012）32-0058-01Alport综合征（alport syndrome，AS）是一种家族遗传性肾病，以血尿、蛋白尿、进行性肾功能减退为主要临床表现，常伴有感音性耳聋和眼损害。
1927年由Alport首次报道，1961年Williamson将其命名为Alport综合征。
我科2010年发现的一例Alport综合征以肾病综合征为主要表现，报告如下。
临床资料先证者，患儿，潘**，男，9岁，因：“反复浮肿3年余。
”于2010年*月*日入院。
患者于2007年8月于“感冒、发热”后出现颜面、双下肢浮肿，伴尿量减少，无肉眼血尿，无尿频、尿急、尿痛，无腰痛，无关节疼痛，无皮疹。
在当地医院拟“肾炎，肾病综合征”予强的松口服等治疗无明显好转，浮肿时轻时重，尿蛋白维持在（2-3+），隐血（2+）。
查体：眼睑轻度浮肿，余无特殊。
入院后进一步完善检查：血常规无特殊。
尿常规：蛋白（2+），隐血（3+）。
24小时尿蛋白定量：2475.00mg/L*1.2L。
肾功能：尿酸：207.6umol/L，尿素：2.87mmol/L，肌酐：39.0umol/L。
肝功能：ALB：25.6g/L。
总胆固醇：6.67mmol/L，甘油三酯：3.55mmol/L，HDL：1.01mmol/L，LDL：2.49mmol/L。
乙肝六项均为阴性。
ANA（+），抗SS-A抗体（+）。
B超：双肾形态未见异常，听力检查正常。
入院后行肾穿刺活检：1、肾小球系膜细胞和基质中—重度弥漫性增生伴局灶节段性内皮细胞增生，毛细血管襻呈分叶状，毛细血管襻受压，基底膜稍显增厚，但无钉突样改变，未见明显的系膜插入及双轨形成。
激素耐药型肾病综合征儿童与COL4A5基因突变的关系研究
激素耐药型肾病综合征儿童与COL4A5基因突变的关系研究作者：张玉霞赵青来源：《新医学》2020年第06期【摘要】目的探討糖皮质激素（激素）耐药型肾病综合征（SRNS）儿童与Ⅳ型胶原A5（COL4A5）基因突变的关系。
方法选取51例原发性肾病综合征（PNS）患儿，其中经足量激素治疗4周无效的患儿即SRNS 26例，经足量激素治疗4周有效的患儿即激素敏感型NS （SSNS）25例，并选择同期体检的27名健康儿童作对照，采集外周血提取DNA，并进行DNA测序。
结果 COL4A5基因突变仅在PNS患儿中检出而在对照组中未检出。
51例PNS患儿中，检出COL4A5基因突变16例，其中散发突变和遗传突变各8例。
SRNS患儿的COL4A5基因突变检出率为46%，高于SSNS患儿的16%（P < 0.05）。
SRNS患儿和SSNS患儿的突变来源比较差异无统计学意义（P > 0.05）。
结论 COL4A5基因突变和PNS的发生有关，且该突变可能与患儿激素耐药有关。
【关键词】糖皮质激素耐药型肾病综合征;脱氧核糖核酸测序;Ⅳ型胶原A5;基因突变【Abstract】 Objective To investigate the relationship between steroid-resistant nephrotic syndrome （SRNS） and type Ⅳ collagen alpha 5 （COL4A5） gene mutation in children. Methods A total of 51 children with primary nephrotic syndrome （PNS） were enrolled. Twenty-six children who were not healed after 4-week adequate hormone therapy were assigned into the SRNS group，25 patients who were effectively treated with adequate hormone therapy were allocated into the steroid-sensitive NS （SSNS） group， and 27 healthy children receiving physical examination were recruited as normal controls. DNA was extracted from the peripheral blood of PNS and healthy children. DNA sequencing was performed. Results COL4A5 gene mutation was detected in the PNSchildren rather than the normal controls. Among 51 PNS children， COL4A5 gene mutation was identified in 16 children including 8 cases of sporadic and 8 cases of genetic mutations. The COL4A5 gene mutation rate in the SRNS group was 46%， significantly higher compared with 16% in the SSNS group （P < 0.05）. The source of mutation did not significantly differ between the SRNS and SSNS children （P > 0.05）. Conclusion The COL4A5 gene mutation is closely correlated with the occurrence of PNS， which is probably associated with the steroid resistance in children.【Key words】 Steroid-resistant nephrotic syndrome;DNA sequencing;Type Ⅳ collagen alpha 5; Gene mutation肾病综合征（NS）是儿童期常见的肾小球疾病，其临床症状多见蛋白尿、低蛋白血症和不同程度的水肿等[1]。
Alport综合征【108页】
XLAS Male
正常 1 (IV)
正常 5 (IV)
AS女性 1 (IV)
AS女性 5 (IV)
IF Staining of renal biopsy
1（IV）
3（IV）
4（IV）
5（IV）
Normal
XLAS male
ARAS
IF Staining of renal biopsy
3
5
正常
AS 女性
光学染色
10/24例：IgM阳性
22/24例：GBM弥漫性增厚及厚薄 电 不均，部分致密层出现撕裂、分层 镜
2/24例：GBM大部分均匀变薄、 无分层、撕裂及电子致密物沉积
Alport综合征的病理
近年开展 组织基底膜IV型胶原链 免疫荧光学染色
特异的单克隆抗体： 皮肤：抗1和5链的单抗 肾脏：抗1、 3、 4和5链单抗
Jamshid Khoshnoodi and Karl Tryggvason, Current Opinion in Genetics & Development. 2001, 11:322–327
Glomerular Capillary Loop
Endothelia Basement Membrane Podocyte
spouse consanguineous carriers
Male pt female pt died pt
death index
临床表现——肾脏表现，肾功能
XLAS
男性：开始至“终末肾”：5-10年;各家系不同：
31岁，青少年型；31岁，成年型
女性：40岁约12%; >60岁约30-40% JASN, 2000
罕见病：奥尔波特综合征的诊疗
罕见病：奥尔波特综合征的诊疗别名：家族性出血性肾炎就诊科室：眼底科耳鼻咽喉科肾病内科概述常见血尿、蛋白尿、听力减退、视力下降等症状；常引发肾性贫血、电解质紊乱、肾衰竭等并发症；为遗传性疾病，无法根治，优生优育是预防关键。
简介奥尔波特综合征是一种罕见的由基因突变引起的遗传性胶原病，具有以下特点的疾病：不明原因的发热、不痒的皮疹、关节肌肉疼、关节肿胀、红细胞在一定条件下的沉降速度升高。
主要病因是编码Ⅳ型胶原蛋白的基因发生突变。
本病可于儿童早期发病，主要临床表现为肾脏病变（血尿、蛋白尿、肾功能进行性恶化）、眼部改变（近视、白内障等）及听力受损（听力下降）等。
目前无法根治，主要通过药物进行干预、手术或透析进行治疗，部分患者预后较好。
若不及时规范有效治疗，可能会导致失明、肾衰竭、甚至死亡。
症状表现：典型症状是肾脏病变（血尿、蛋白尿、肾功能进行性恶化）、眼部改变（近视、白内障等）及听力受损（听力下降）等。
诊断依据：医生通过询问患者的病史（如慢性肾炎综合征、慢性肾功能不全）或家族史，结合临床表现（血尿、蛋白尿、近视、白内障、听力障碍等）、借助实验室检查（血尿、蛋白尿、肾功能不全）、电测听（高频范围听力下降）、眼科检查（前圆锥形晶状体、或后多形性角膜萎缩、或视网膜斑）、组织病理检查（肾脏肾小球基底膜出现大范围的增厚、变薄以及中层纵裂分层的特征性改变等）、基因检查（COL4A3、COL4A4或COL4A5基因缺陷）以确诊。
奥尔波特综合征有哪些类型？1.根据遗传方式的不同，可分为：（1）X连锁遗传；（2）常染色体隐性遗传；（3）常染色体显性遗传；2.根据患病家系发生肾功能衰竭的年龄分为：（1）青少年型；（2）成人型；是否具有传染性？无是否常见？本病罕见。
目前缺乏大样本流行病学数据，发病率尚不清楚。
X连锁遗传者男女均可发病，男性发病率和病情严重程度都高于女性。
是否可以治愈？部分患者可治愈。
主要通过药物进行干预、手术或透析进行治疗。
新视角Alport综合征与双基因遗传
新视角Alport综合征与双基因遗传前言Alport综合征（ATS）是一种临床异质性很高的肾病，占发展至终末期肾脏疾病（ESRD）患者的0.3%-2.3%。
ATS是由编码alpha 3-4-5 异源三体的IV型胶原蛋白基因突变导致，IV型胶原蛋白基因可由足细胞产生，为成熟肾小球基底膜（GBM）的主要成分。
在ATS中，未能将非成熟的IV型胶原蛋白（alpha 1-2-1链）替换为成熟的alpha 3-4-5链会导致渐进的肾脏损伤，最终导致终末期肾脏疾病，并且与肾小球硬化，肾小管间质纤维化和炎症，以及细胞外基质重组相关联。
具体的超微GBM病变包括致密层的无规律变薄，大面积增厚及分裂。
患者经常显示其他的肾脏外的表现，比如双耳高音感觉神经性听力丧失和不明原因的视觉损伤。
ATS已有三种孟德尔遗传模式被报道：COL4A5突变导致的半显性X连锁（XLAS），位于2号染色体上COL4A3或COL4A4基因突变导致的常染色体隐性（ARAS）和常染色体显性（ADAS）。
占大多数情况的X连锁半显性，临床特征为持续血尿，蛋白尿，不可避免的发展至ESRD（在20岁到30岁尤为典型），男性伴高发性听力丧失和视觉异常，女性通常只表现出泌尿系统异常，但一小部分会发展为ESRD。
在常染色体隐性，临床和表型特征与XLAS男性患者中所观察到的一致。
常染色体显性严重程度更轻，很少与肾脏外表现关联，但是有一部分患者（29%）在人生后期进展为肾衰竭（平均年龄56岁）。
然而甚至在同一家系中，ATS患者的临床表现差异很大，暗示了更复杂的遗传模式的可能性。
了解更多Alport综合征请点击通过几个欧洲中心的合作和使用高通量测序，我们最近已经证明ATS存在双基因遗传（DI）：alpha 3-4-5 IV型胶原蛋白基因中存在两个不同基因的突变。
双基因遗传的定义为“通过两个基因位点的组成的基因型能够比一个基因位点组成的基因型相对更清楚地解释部分患者和他们未患病（影响程度更轻）的亲属的表型”。
一个中国Alport综合征家系中剪接突变及致病性分析
一个中国Alport综合征家系中剪接突变及致病性分析吕幸;吴维青;崔英霞;陈芳芳;孙宁;姚新月;夏正坤;刘志红;李晓军【摘要】目的对一个中国Alport综合征家系进行基因变异检测,并对发现的基因变异进行致病性分析. 方法采用目标序列捕获芯片联合高通量测序技术对先证者进行基因变异检测,应用Sanger测序技术对可疑位点进行家系验证,通过体外Mini基因实验分析基因变异对pre-mRNA剪接过程的影响. 结果先证者COL4A5基因32号外显子发现一杂合变异c.2767G＞T (p.Gly923Cys),为新发现的变异.Sanger 测序验证此变异在家系中与疾病呈现共分离.体外Minigene实验表明,c.2767G＞T 突变可造成COL4A5基因32号外显子缺失. 结论通过目标序列捕获芯片联合高通量测序技术发现一个新的COL4A5基因突变,丰富了Alport综合征突变谱;通过体外Minigene实验证实c.2767G＞T突变为一剪接突变,促进了对Alport综合征分子发病机制的理解.【期刊名称】《医学研究生学报》【年(卷),期】2019(032)006【总页数】5页(P619-623)【关键词】Alport综合征;COL4A5基因;剪接突变;高通量测序;Mini基因【作者】吕幸;吴维青;崔英霞;陈芳芳;孙宁;姚新月;夏正坤;刘志红;李晓军【作者单位】212013镇江,江苏大学医学院;210002南京,东部战区总医院(原南京军区南京总医院)全军临床检验医学研究所;210002南京,东部战区总医院(原南京军区南京总医院)全军临床检验医学研究所;210002南京,东部战区总医院(原南京军区南京总医院)全军临床检验医学研究所;210002南京,东部战区总医院(原南京军区南京总医院)全军临床检验医学研究所;210002南京,东部战区总医院(原南京军区南京总医院)全军临床检验医学研究所;210002南京,东部战区总医院(原南京军区南京总医院)儿科;210002南京,东部战区总医院(原南京军区南京总医院)肾脏科;210002南京,东部战区总医院(原南京军区南京总医院)全军临床检验医学研究所【正文语种】中文【中图分类】R3940 引言Alport综合征（Alport Syndrome，AS）作为常见的遗传性肾小球疾病，临床主要表现为血尿伴或不伴蛋白尿和进行性肾功能衰竭，部分患者还患有感音神经性耳聋或眼部异常［1-2］。
Alport综合征基因学发病机制研究进展
Ａｌｐｏｒｔ综合征基因学发病机制研究进展Alport综合征(Alport syndrome，AS)，又称为遗传性肾炎、家族性肾炎、遗传性进行性肾炎，是一种主要表现为血尿、肾功能进行性减退、神经性耳聋和眼部异常的遗传性肾小球基底膜( glomerular basement membrane，GBM) 疾病[1]。
自1927年Alpor报道了一个伴神经性耳聋的家系后，该病逐渐受到重视。
Alport 综合征并非罕见，尤其近10年来随着肾病基因诊断技术的提高及对该病的重视，临床报道逐渐增多，该病的基因研究进展迅速，本文对Alport综合征基因学发病机制研究进展作一综述。
1 AS的分类按照AS的遗传方式，可以分为伴X染色体显性遗传、常染色体显性遗传和常染色体隐性遗传3种。
Mazzucco等[2]对97个家庭108例AS患者进行了基因学及超微结构的研究，其中64个家庭(75例)是X连锁遗传，7个为常染色体隐性遗传，2个常染色体显性遗传，5个无法解释，19个是散发的。
X连锁患者约占总AS人数的85%。
2 关于伴X染色体显性遗传的AS伴X染色体显性遗传的AS病变基因位于X染色体长臂中部Xq21-q22，其基因突变为编码Ⅳ型胶原α5链的COL4A5基因[3] 。
COL4A5基因共有51个外显子，大小为140kb，目前发现的该病中COL4A5基因的突变已达300多种。
Hertz等[4]对42个该病患者进行了分子生物学的研究，共发现36个突变，包括16个错义突变、7个移码突变、3个框架缺失、4个无义突变、6个接合位点突变。
Pan等[5]通过对20个中国的伴X染色体显性遗传的AS患者COL4A5基因的51个外显子分析发现了5种新的突变形式，它们分别是1位外显子的无义突变，31和43位外显子的2个错义突变，还有2条1和25位的内含子突变，该突变刚好位于它们各自外显子的3′末端。
Arrondel等[6]发现波利尼西亚的AS患者均有一个基础突变，该突变以COL4A5的35位外显子的一系列复制为特征，导致α5链的长度增加约65%，这种α5链仍然能够参与胶原的合成。
Alport综合征的诊断和治疗进展
·1JOURNAL OF RARE AND UNCOMMON DISEASES, JAN. 2022, Vol.29, No.1, Total No.150Alport综合征的诊断和治疗进展*袁 昶 黄文彦*上海市儿童医院(上海交通大学附属儿童医院)肾脏风湿免疫科 (上海 200062)第一作者：袁 昶，男，住院医师，主要研究方向：Alport综合征基因型与表型关系。
E-mail：*****************通讯作者：黄文彦，男，主任医师，主要研究方向：肾小管间质纤维化分子调控机制。
E-mail：***************** Alport综合征(Alport syndrome，AS)是一种遗传性肾脏疾病，其特征是肾小球基底膜(glomerular basement membrane，GBM) 以及包括眼和耳在内的其他组织基底膜的结构异常和功能障碍，患者通常会出现进行性肾功能丧失、感音神经性听力损失和各种眼部异常[1]。
AS的患病率估计约为1/10000~1/5000，占成人新发终末期肾病 (end stage renal disease，ESRD) 病例的0.5%[2]和儿童的12.9%[3]，是继常染色体显性多囊肾病之后慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)的第二大常见单基因病。
AS儿童时期临床表现多不典型，缺乏特异性，后期多进展至终末期肾功能不全。
本文将对Alport综合征的发病机制、诊断及治疗进展作简要综述，以提高对该疾病的认识，减少诊治延误，延缓病程进展。
1 发病机制 Ⅳ型胶原网络是肾小球基底膜的结构基础，由六种基因(COL4A1~A6)编码IV型胶原的六条不同的α链(α1~α6)。
每一条α链可分3个结构区域：N端7S区、胶原区和C端的非胶原区[4]，它们以异源三聚体(α1-α-1-α2、α3-α4-α5和α5-α5-α6)的形式出现，构成三螺旋结构。
1Alport综合征
Thank you
临床表现
AS临床表现多样，XLAS男性、ARAS病人发病多较早、病情较重，而XLAS女性和ADAS病人 则较晚和较轻 肾脏表现 ➢ 血尿、蛋白尿、肾功能受损，其中血尿是最常见的临床表现，几乎所有XLAS男性和ARAS病
人可见镜下血尿，且多呈持续性，90%以上的XLAS女性和约50%~80% ARAS病人的杂合子 家属可见镜下血尿，约30~70%病人可伴反复肉眼血尿，往往与感染或劳累有关。蛋白尿在发 病初可无或少量，随病程进展可加重，肾病综合征少见。几乎所有XLAS男性和ARAS病人不 可避免进入终末期肾功能衰竭（ESRD），仅部分XLAS女性和ADAS病人可出现肾功能受累 听力改变 ➢ 主要表现为感音神经性耳聋，常累及2~8kHz，病变以双侧为主
➢ 免疫荧光（IF）：多为阴性，少数标本系膜区、毛细血管壁可有IgA、IgG、IgM、C3、C4等局 灶节段或弥漫沉积，有报道及我科资料均显示极少数病人可有IgA在系膜区弥漫沉积，甚至被误 诊为IgA肾病
➢ 电镜：电镜改变多种多样，典型呈弥漫肾小球基底膜（GBM）厚薄不均、分层、网篮样改变， 极少数可见GBM断裂，多数XLAS男性、ARAS病人及少数XLAS女性、ADAS病人表现典型改 变，部分儿童、XLAS女性和ADAS病人表现为弥漫GBM变薄
实验室检查
➢ 皮肤及肾组织IV型胶原不同α链间接免疫荧光检测 正常情况下，IV型胶原α3、 α4 链在GBM、远端肾小管基底膜（dTBM）沉积，而IV型胶原α5链在 GBM、包氏囊（BC）、dTBM、表皮基底膜（EBM）沉积，采用针对α3、α4和α5链的特异性抗体 进行免疫荧光检测，在肾组织及皮肤组织相应部位可见连续线样沉积。在XLAS、ARAS病人肾组 织和皮肤，IV型胶原α3-5链沉积出现异常，见于约75%XLAS男性和50%XLAS女性及部分ARAS 病人。IV型胶原不同α链间接免疫荧光检测具有重要诊断意义，且有助于AS遗传方式的确定
Alport综合症1例报告及分析
Alport综合症1例报告及分析Alport综合征(即家族性出血性肾炎)是一种遗传性疾病，Samuelson 1874年及Dickinson 1875年首先初步报道。
文献中它被称为遗传性肾炎、遗传性进行性肾炎、遗传性慢性进行性肾炎、遗传性慢性肾炎。
国内鲜有报道。
1.病例报告我院于2015年9月收治一例患者，现报告如下。
患者，男，6岁，因急性上呼吸道感染后尿液检查发现异常3个月入院。
患者于3个月前患“急性上呼吸道感染”后出现暗褐色尿液，有较多泡沫，来我院门诊检查尿液常规：蛋白（++），尿蛋白定量265mg/24小时,潜血（+++）,余无明显异常，除针对“上感”对症治疗外，未给予其他特殊治疗。
近2月余来患者暗褐色尿液、泡沫尿一直不变同前，但无颜面、双下肢及阴囊部位水肿，期间每周定期检查尿常规，蛋白（++）-（+++）。
一月前给予厄贝沙坦片1/4片口服，每日1次，一周后因感觉无效自行停用。
个人史:生长发育正常，智力发育正常,无其它异常。
家族史：父亲30岁，未出现类似表现和患特殊疾病。
母亲29岁，双下肢水肿5年，夜尿增多2年余。
在武汉协和医院诊断为慢性肾炎，肾功能衰竭。
肾脏病理活检显示，肾间质高度纤维增生，多灶性炎性细胞浸润；肾小管灶性萎缩；免疫荧光提示IgM（+++），IgA、IgM、IgG、C1q均为阴性。
Ⅳ型胶原连续阳性。
体格检查：生命体征稳定，皮肤无皮疹和色素改变，眼睑及颜面部无水肿。
心、肺未见明显异常，肾区无叩痛，双下肢、阴囊无水肿。
神经系统查体未见阳性体征。
实验室检查：血常规：WBC 6.0×109/L,N 54%,L36%,Hb 112g/L,Plt 360×109/L。
尿常规：蛋白（++），潜血（+++），镜检红细胞3～5个/HP。
尿蛋白定量780mg/24小时。
血生化：尿素氮3.3mmol/L,肌酐41.5μmol/L,电解质、肝功能、心肌酶、凝血功能均正常。
分析讨论：患者为学龄前男童，起病隐匿，病史3个月，临床主要为暗褐色尿液、泡沫多，尿常规提示蛋白（+++），镜检红细胞2～4个/HP,24小时尿蛋白定量780mg，提示存在肾病。
Alport综合征（奥尔波特综合征）
奥尔波特综合征Alport综合征(Alport syndrome,AS又称眼-耳-肾综合征)是以进行性血尿，肾功能不全为主，伴有耳聋和/或眼病变的一种遗传性疾病。
男性比女性发病早且严重，可因肾功能衰竭而死亡。
1927年Alport首次对该病进行详细描述，认为耳聋与肾炎相伴并非巧合，而是一种临床综合征，1954年Sohar报道本病还可出现眼病变。
1961年Wi lliamson将本病正式命名为Alport综合征。
AS并不罕见，在家族性肾炎中约占50%，在欧洲肾脏替代治疗患者中占0.6%。
AS 系单基因遗传病，Ⅳ型胶原基因突变为其病因。
临床表现1.1 肾脏损害：进行性肾脏损害是本病最主要特点和首发症状。
反复发作的肉眼/镜下血尿，在非特异感染、劳累、妊娠后加重，继而出蛋白尿，有时可见红细胞管型尿。
随着病情发展出现肾功能不全、高血压、贫血、高氨基酸血症。
大多数男性患者比女性肾损害发生早且严重。
男患者5岁前全部出现血尿，继而全部出现蛋白尿。
20岁前肾功能恶化，进入慢性肾衰终末期的平均年龄为21岁，甚至有9岁前出现肾功能衰竭者。
30岁以后极少有肾功能正常者。
男患者开始出现高血压的平均年龄为15岁。
女患者除个别与男患者发病时间、程度相近外，绝大多数女患者终生不出现症状。
女性患者出现肾衰晚或不出现肾衰。
女性9岁时76%出现血尿(肉眼血尿36%，镜下血尿40%)，20岁前全部出现镜下血尿，中年时高血压发生率约为1/3，肾功能不全发生率为15%。
1.2 听力障碍：通常为双侧感音神经性聋，也有单侧耳聋者。
早期听力轻度下降，要作纯音测听才能发现。
儿童期听力呈进行性下降，中年后听力损害基本稳定。
即使听力损害较严重的患者也有残余听力。
高频听力损害为主，还有低频下降型和谷型听力减退型。
听力损害程度与肾损害程度有一定的相关性，故可以耳聋程度粗略评估肾脏损害程度。
肾移植后听力有所提高，可能与尿毒症的缓解有关。
听力损害男性也比女性严重：男性患者11岁时已有83%出现听力损害，语言频率范围内听力平均值为66 dB，而女性在中年时只有57%出现明显听力下降，语言频率范围内听力损失平均值50 dB。
Alport 综合征家系的基因突变及临床表型分析
Alport 综合征家系的基因突变及临床表型分析何威;高春林;夏正坤【摘要】目的： Alport综合征（ Alport syndrome，AS）是常见的遗传性肾小球疾病，且目前认为有3种遗传方式，文中分析AS家系的基因突变特征，总结临床表型特点。
方法应用二代测序外显子序列捕获技术对30例确诊或疑似AS患儿的COL4A3、COL4A4、COL4A5基因进行测序，对其家系成员针对突变位点进行Sanger测序验证；并经Provean对基因突变进行蛋白功能预测。
收集临床资料，并结合基因突变结果进行分析。
结果30例患儿经基因测序后均可明确诊断为AS。
其中常染色体隐性遗传4例，均为男性患儿；X连锁显性遗传26例，男性患儿16例，女性患儿10例。
二代测序结果共检测出不同的COL4A3、COL4A4、COL4A5基因突变35个，其中包括错义突变19个、同义突变2个、剪切位点突变4个、无义突变3个、插入突变2个、缺失突变4个、复杂突变1个。
通过Sanger测序对家系成员进行验证，结果发现20个突变来源于母亲、8个突变来源于父亲、8个为新生突变、1个先证者纯合基因突变分别来自父母双方、1个突变来源不详。
30例患儿均以血尿和（或）蛋白尿起病，17例患儿合并阳性家族史，1例合并高频神经性耳聋，无患儿出现眼部病变及肾功能不全。
23例患儿行肾穿刺活检，光镜可见肾小球微小病变为13例，系膜增生性病变10例。
电镜下，仅9例表现为肾小球基膜致密层分层撕裂等AS典型改变。
结论 AS以X连锁显性遗传多见，致病性突变以错义突变为主。
AS患儿病理多表现为肾小球轻微病变，电镜表现常不典型，肾外表现少见。
%Objective The article was to analyze the features of gene mutation and clinical phenotype in Alport syndrome. Methods Next-generation sequencing was applied to capture the exons of COL4A3, COL4A4, COL4A5 genes in 30 cases of children with suspected orconfirmed diagnosis of Alport syndrome and Sanger method was used to identify gene mutations of related family mem-bers.Provean database was applied in protein function prediction.We collected and analyzed clinical data of AS patients on the basis of gene mutation. Results All 30 children were diagnosed with AS by gene sequencing, among whom 4 boys were autosomal reces-sive inheritance, 16 boys and 10 girls were X-linked Alport syndrome.Next-generation sequencing detected 35 different gene mutations of COL4A3, COL4A4, COL4A5, including 19 missense mutations, 2 synonymous mutations, 4 splice-site mutations, 3 truncating mu-tations, 2 insertion mutations, 4 deletion mutations and 1 compound mutations.It was observed by Sanger sequencing that 20 mutations were inherited from the mother, 8 from the father, homozygous mutation in 1 propositus from the parents respectively, 8 novel mutations and 1 with unidentified source.All the 30 children had an onset of hematuria or proteinuria, 17 cases had a positive family history, 1 case had hearing loss, and no pathogenesis or renal insufficiency was found in the children.Renal biopsy was performed on 23 children, 13 minimal change disease ( MCD) and 10 mesangial proliferative glo-merulonephritis ( MsPNG) by light microscope.Extensive lamination and split of glomerular basement membrane dense layers were found in 9 children by electron microscope. Conclusion XLAS ac-counts for most AS patients and missense mutation is the main type in pathogenic mutations.Altogether, 31 mutations without disease notification were found.Most of children showed MCD in renalbiopsy, with atypical electron microscope manifestations and rare extra renal manifestations.【期刊名称】《医学研究生学报》【年(卷),期】2016(029)005【总页数】6页(P508-513)【关键词】Alport综合征;二代测序;基因型;临床表型【作者】何威;高春林;夏正坤【作者单位】210002 南京，南方医科大学金陵医院南京军区南京总医院儿科;210002 南京，南方医科大学金陵医院南京军区南京总医院儿科;210002 南京，南方医科大学金陵医院南京军区南京总医院儿科【正文语种】中文【中图分类】R692.3Alport综合征(Alport syndrome， AS)是常见的遗传性肾小球疾病，主要临床表现为反复镜下或肉眼血尿、高频神经性耳聋、晶体及眼底改变及进行性肾功能衰竭。
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肾活检标本中ＡＳ占１．６‰４％，我国的肾活检病理研究报告中０．７３％１．２％的患者被
诊断为ＡＳ。ＡＳ临床表现多样，典型患者具有家族史，表现为血尿、蛋白尿、进行
性肾功能不全伴眼耳病变，但相当一部分患者临床表现极不典型，可仅表现为镜
下血尿和／或蛋白尿。国内外ＡＳ患者的临床特征也有差别，有资料显示，我国ＡＳ 患者在临床上具有蛋白尿表现较重，耳聋、眼部异常的发生率较高，青少年型较
聋比例高的临床特点；４例疑诊病例肾功能均『Ｆ常，３例女性表现为持续性 尿检异常。
２、
行肾活检的７例ＡＳ确诊及疑诊病例肾活检病理珍断包括：轻度系膜增生性 肾小球ｌ肾炎、微小病变及局灶节段硬化，光镜下全部具有ＰＡＳＭ着色异常的 特点；９８例行。肾活检的筛查病例中，ＰＡＳＭ着色异常者２ｌ例。普通免疫荧光 多为阴性，ＧＢＭ ＩＶ型胶原ｉＦＩ结果，男患均为阴性，女患Ｑ３、ａ５链呈不连 续染色；电镜下确诊及疑诊病例ＧＢＭ多呈弥漫性厚薄不均改变，２例伴有 分层、撕裂，一例女性疑诊病例表现为ＧＢＭ弥漫性变薄。
部异常，是由Ⅳ型胶原编码基因突变导致的一种基底膜病。Ⅳ型胶原ａ３～ａ６链编码
基因（ＩＶ
ｃｎｌｌａｇｅｌｌ ｇｅｎｅ ｅｎｃｏｄｉｎｇ ａ３￣６
ｃｈａｉｎ，ＣＯＬ４Ａ３～ＣＯＬ４Ａ６）是ＡＳ的致病基因，
其中编码ＩＶ型胶原ａ５链的基因ＣＯＬ４Ａ５与性连锁遗传ＡＳ（Ｘ—ｌｉｎｋｅｄ ＡＳ，ＸＬＡＳ） 的发生密切相关，而常染色体遗传ＡＳ（ａｕｔｏｓｏｍａｌ
Ｗｅ
ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｄ
ａ
ＸＬＡＳ ｆａｍｉｌｙ
结论
１、
本研究所建立的筛查条件能够在临床上进行有效的ＡＳ筛查，筛查出的ＡＳ
确诊和疑诊病例，丰富了本地区ＡＳ患者的临床病理资料。
２、
对于临床上尿检异常的患者，肾活检组织光镜下ＰＡＳＭ着色异常这一病理特 点在ＡＳ的临床筛查中具有重要意义。
３、
本研究中所调查的ＡＳ家系为青少年型ＸＬＡＳ家系；检测到的ＣＯＩＡＡ５基因第 ５１号外显子５２２２位点的碱基替换，是引起该家系临床病变的突变位点，为
ａ
ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｏｆ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ
ｇｅｎｏｔｙｐｅ
ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｆｅａｔｕｒｅｓ．Ｆｕｒｔｈｅｒｍｏｒｅ，ｉｔ’Ｓ
ｂａｓｉｓ ｏｆ ｐｒｅｎａｔａｌ
ａｎｄ
ｇｅｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｉｎ ｔｈｉｓ ｓｔｕｄｙ，ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｗａｓ ｃａｒｒｉｅｄ ｏｕｔ ａｎｄ
ｐａｔｉｅｎｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ｈｏห้องสมุดไป่ตู้ｐｉｔａｌ
ａｎｄ
Ｆｏｒｍｕｌａｔｅｄ
ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ
ｆｏｒ
ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，
ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｙ
ｏｆ ｓｉｌｖｅｒ ｓｔａｉｎｉｎｇ ｕｎｄｅｒ ｌｉｇｈｔ
ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ．Ｍｅａｎｗｈｉｌｅ，ｗｅ
ａ
ｃａｒｒｉｅｄ ＧＢＭ
ｏｕｔ ｉｎｄｉｒｅｃｔ
ｉｍｍｕｎｏｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｅｅ ｓｔａｉｎｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ＩＶ ｃｏｌｌａｇｅｎ
首次报道。
关键词
Ａｌｐｏｒｔ综合征 六胺银染色 性连锁遗传
病例筛查
基因突变
碱基替代
・英文论著摘要・
Ｃｌｉｎｉｃｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ａｌｐｏｒｔ
ｓｙｎｄｒｏｍｅ ａｎｄ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ＣＯＬ４Ａ５ ｇｅｎｅ
找ＣＯＬ４Ａ５基因突变。
结
１、
果
本研究共有１０８例患者入选进行ＡＳ筛查。在１０８例ＡＳ筛查病例中筛查出５例 ＡＳ确诊病例，占筛查总数的４．６％；４例ＡＳ疑诊病例，占筛查总数的３．７％。 ９例确诊及疑诊病例全部具有血尿家族史，普遍对一般的对症治疗反应差。 其中５例确诊病例表现出发病年龄早、肾功能损害重、合并有蛋白尿以及耳
ａ
ｂａｓｅｍｅｎｔ ｅｍｂｒａｎｅ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｇｅｎｅｓ ｅｎｃｏｄｉｎｇ ｆｏｒ ｔｈｅ ａ３～ａ６
ｃｈａｉｎ ｏｆ ｔｙｐｅ ＩＶ
ｃｏｌｌａｇｅｎ（ＣＯＩＡＡ３－ＣＯＬ４Ａ６）．Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ
ｉｎ ＣＯＩＡＡ５ ｇｅｎｅ，ｅｎｃｏｄｉｎｇ
ａｕｔｏｓｏｍａｌ ｒｅｃｅｓｓｉｖｅ ｉｎｈｅｒｉｔａｎｃｅ（ＡＲＡＳ）ａｎｄ
ｉｓ ｎｏｔ
ｒａｒｅ
ｄｏｍｉｎａｎｔ
ｉｎｈｅｒｉｔａｎｃｅ（ＡＤＡＳ）．ＡＳ
ｉｎ ｔｈｅ
ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ
ｋｉｄｎｅｙ ｄｉｓｅａｓｅ，Ａｃｃｏｒｄｉｎｇ ｔｏ ｔｈｅ
ｄａｔａ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ，ｇｅｎｅ ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ ｏｆ ＡＳ ｉｓ ａｂｏｕｔ １：５０００～１ ００００，ａｎｄ ａｃｃｏｕｎｔｓ ｆｏｒ １．６
ａｕｔｏｓｏｍａｌ ｄｏｍｉｎａｎｔ
ｒｅｃｅｓｓｉｖｅ ｉｎｈｅｒｉｔａｎｃｅ，ＡＲＡＳ；
ｉｎｈｅｒｉｔａｈｏｅ，ＡＤＡＳ）则与位于２号常染色体上编码Ⅳ型胶ａ３、
ａ４链的基因ＣＯＬ４Ａ３、ＣＯＬ４Ａ４有关。在临床上出现血尿的遗传性肾脏疾病中ＡＳ 较常见，来自美国部分地区的资料显示：ＡＳ基因频率大约为１：５０００－１００００。国外
Ａｂｓｔｒａｃｔ
Ａｌｐｏｒｔ
ｓｙｎｄｒｏｍｅ（ＡＳ）ｉｓ
ｏｒ
ａ
ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ ｄｉｓｅａｓｅ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ ｂｙ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｒｅｎａｌ
ｆａｉｌｕｒｅ，ｗｉｔｈ
ｗｉｔｈｏｕｔ ｓｅｎｓｏｒｉｎｃｕｒａｌ
ｄｅａｆｉａｅｓｓ，ｌｅｎｔｉｃｏｎｕｓ
ｏｒ
ｒｅｔｉｎａｌ ｌｅｓｉｏｎ．Ｉｔ’Ｓ
ａｎｄ
ａ
ｆｏｕｎｄ
ａｎ
ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ
ａｂｏｖｅ ｂａｓｉｓ，ｗｅ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｄ
ＸＬＡＳ
ｆａｍｉｌｙ
ａｎｄ
ｄｅｔｅｃｔｅｄ
ｍｕｔａｔｉｏｎ ｏｆ ＣＯＬ４Ａ５ ｇｅｎｅ ｉｎ ｉｎｄｅｘ ｃａｓｅ ａｎｄ ｈｉｓ ｍｏｔｈｅｒ．
Ｍｅｔｈｏｄｓ
１．
Ｗｅ ｓｃｒｅｅｎｅｄ
ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ
方
１、
法
选取我科住院患者作为筛查对象，制定筛查患者的入选条件。将肾活检光 镜下六胺银染色（ＰＡＳＭ）着色异常作为入选条件之一，对重点病例进一步
行肾小球基底膜（ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ ｂａｓｅｍｅｎｔ ｍｅｍｂｒａｎｅ，ＧＢＭ）ＩＶ型胶原ａ链的间接
免疫荧光染色（ｉｎｄｉｒｅｃｔ ｉｍｍｕｎｏｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ，ｉＦＩ）和电镜检查。参考Ｆｌｉｎｔｃｒ 诊断标准，结合ＧＢＭ ＩＶ型胶原０Ｌ链ｉＦＩ结果建立ＡＳ确诊及疑诊标准，对筛查 出的ＡＳ确诊及疑诊病例的临床病理特点进行总结分析。
ｆｏｒ ｔｈｅ ａ５ ｃｈａｉｎ ｏｆ ｔｙｐｅ ＣＯＩＡＡ３ ａｎｄ ＣＯＬ４Ａ４ ＡＳ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ
ＩＶ ｃｏｌｌａｇｅｎ
ｏｎ
ｉｓ ｒｅｓｐｏｎｓｉｂｌｅ ｆｏｒ ＸＬＡＳ，ｗｈｅｒｅａｓ ｔｈｅ
ｇｅｎｅｓ ｏｆ
ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ ２，ａｒ ｅ ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ａｕｔｏｓｏｍａｌ ｆｏｒｍｓ ｏｆ ａｕｔｏｓｏｍａｌ
ｏｆ ＧＢＭ．Ｗｅ
ｃａｓｅｓ
ｒｅｓｕｌｔ ｏｆ ｉｎｄｉｒｅｃｔ ｉｍｍｕｎｏｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｅ ｉｎ ａｌｓｏ
ｃｈａｉｎ ｏｆ ｔｙｐｅ ＩＶ
ｃｏｌｌａｇｅｎ
ａｎａｌｙｚｅｄ ｔｈｅ
ｃｌｉｎｉｃｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｅａｔｕｒｅｓ ｏｆ
ｃｏｎｆｉｒｍｅｄ ａｎｄ
ｌｉｋｅｌｙ ＡＳ
ｉｎ
ｔｈｉｓ ｓｔｕｄｙ． ２．
ａｃｃｕｍｕｌａｔｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｆｅａｔｕｒｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｍｅａｎｗｈｉｌｅ，ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ＣＯＬ４Ａ５ ｇｅｎｅ ｉｎ
ＡＳ
ｐａｔｉｅｎｔｓ ｂｅｎｅｆｉｔｓ
ｔｏ ｋｎｏｗ
ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ
ｏｆ ｔｈｅ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｌｅｖｅｌ ａｎｄ ｔｈｅ
中国医科大学 博士学位论文 Alport综合症临床病理分析及COL4A5基因突变的研究 姓名：高晖 申请学位级别：博士 专业：内科学 指导教师：王力宁 20090401
・中文论著摘要・
Ａｌｐｏｒｔ综合征临床病理分析及ＣＯＬ４Ａ５基因突变的 研究
目 的
Ａｌｐｏｒｔ综合征（Ａ１ｐｏａ ｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＡＳ）是一种进行性遗传性肾炎，常伴有眼和耳
４
ｃｌｉｎｉｃｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ
ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｗｅｒｅ ａｎａｌｙｚｅｄ ｉｎ ｃｏｎｆｉｒｍｅｄ ａｎｄ ｌｉｋｅｌｙ ｏｆ ｔｈｅｓｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ
ｃａｓｅｓ．Ｗｅ ｍｅａｎ
ｏｆ ｔｈｅ
ａｃｃｕｍｕｌａｔｅｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｆｅａｔｕｒｅｓ
ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ．Ｏｎ ｔｈｅ
３、
本研究对一例ＡＳ先证者进行的家系调查结果显示，该家系中共有１０例患者，
２
男性４例，女性６例，分布于四代当中；４例男性患者发病均早，进入终末期
肾衰竭（ｅｎｄ
ｓｔａｇｅｒｅｎａｌ
ｄｉｓｅａｓｅ，ＥＳＲＤ）的时间早，己有３例死于尿毒症；而
６例女性患者中仅２例出现肾功能不全，临床症状轻；男性患者不传男，女 性患者传男也传女。家系调查还发现，先证者的母亲２０岁时即发现双肾缩
多等特点。因此，应用有效的筛查手段，在我国不同地区开展ＡＳ筛查以逐步建立 起国内ＡＳ患者的临床资料库，具有重要的意义；而进行ＡＳ患者基因突变的研究可 以在分子水平上了解ＡＳ的发病机理、明确ＡＳ基因型和临床表型的对应关系，也能 为将来开展产前诊断和基因治疗打下基础。本研究我们首先开展ＡＳ的临床筛查， 对ＡＳ确诊和疑诊病例的临床病理特点进行分析，同时总结ＡＳ的筛查经验，初步探 讨临床上筛查ＡＳ的有效手段。并在此基础上展开ＡＳ家系的调查，对ＸＬＡＳ家系进 行ＣＯＬ４Ａ５基因突变的检测，进一步丰富ＡＳ的基因突变库。