孟鲁司特钠的合成

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孟鲁司特中间体的合成工艺研究

目录前言 (1)第1章孟鲁司特的研究背景 (2)1.1 孟鲁司特及其历史 (2)1.2 孟鲁司特的文献合成方法举例 (2)第2章中间体的合成流程 (4)2.1 目标化合物结构 (4)2.2 化合物Ⅰ的工艺合成路线 (5)2.3 工艺优化 (7)2.4 反应式 (7)2.5 溶剂的选择 (7)2.6 反应温度的选择 (8)2.7 反应时间的选择 (8)第3章实验 (9)3.1 合成工艺路线图 (9)3.2 实验材料及仪器 (9)3.3 化合物Ⅳ的制备 (9)3.4 1-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)乙烯基醇（Ⅵ）的制备 (10)3.5 2-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-羰基)丙基)苯甲酸甲酯（化合物Ⅰ）的制备 (10)第4章总结 (11)致谢 (12)参考文献 (13)附录 (14)孟鲁司特中间体的合成工艺研究摘要目的：孟鲁司特中间体——2-(3-(3-((E)-2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3S)-3-羟丙基)苯甲酸甲酯的合成工艺进行研究。

方法：综合文献报道，根据实验室条件选择了最经济适用的孟鲁司特中间体合成路线，考察了溶剂，原料配比，反应时间，反应温度等多种反应的影响，筛选出最佳反应条件。

结论：得到目标化合物收率为75％。

关键词：孟鲁司特中间体、 2-(3-(3-((E)-2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3S)-3-羟丙基)苯甲酸甲酯、合成。

AbstractObjective: Montelukast intermediate - 2 - (3 - (3 - ((E) -2 - (7 - chloro-2 - quinolinyl) ethenyl) phenyl) - (3S) -3 - hydroxy-propyl) benzoic acid methyl ester synthesis process were studied. Methods: Comprehensive literature, according to laboratory conditions chose the most affordable montelukast intermediate synthesis route, effects of solvent, raw material ratio, reaction time, reaction temperature and other reaction, then the best response condition. Results: The obtained 75% yield of the title compound.Keywords：Montelukast intermediate, 2 - (3 - (3 - ((E) -2 - (7 - chloro-2 - quinolinyl) ethenyl) phenyl) - (3S) -3 - hydroxy-propyl) benzoate, synthesis.前言哮喘病患者的常见症状是发作性的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状，少数患者还可能以胸痛为主要表现，这些症状经常在患者接触烟雾、香水、油漆、灰尘、宠物、花粉等刺激性气体或变应原之后发作，夜间或清晨症状也容易发生或加剧。

孟鲁司特钠的合成

指导老师：夏敏高丽萍报告人：马儒政 2010.01.22
背景介绍合成路线条件优化总结参考文献
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哮喘是世界公
认的医学难题，被世界卫生组织列为疾病中四大顽症之一。右图为致病机理。
孟鲁司特钠
能有效阻抑哮喘前介质与受体的结合，因此可以有效治疗哮喘。并且还有抗炎功效。
1c ①MsCl/Et3N ②KSAc,
Ⅰ在-5℃时，加入到THF/
1d NaOH/PhCH3，回流17h
正丁烷/正己烷的混合液中得二锂盐以备后用
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2a CeCl3/CH3MgCl,PhCH3/THF, (1 : 5 )
-5~5℃，搅拌1.5h Yield 89%
2b PhCH3/THF/DIEA ( 1 : 3 ) , MsCl -25℃,5h Yield 81% L为MS
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参考文献
1 Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 45 (2007) 465—471 2 武玉清,张洪泉. 白三烯受体拮抗剂孟鲁斯特的研究进展[J].国外医学(药学分
册),2003,30(5) : 284—287. 3 董琳.白三烯受体拮抗剂的作用机制及临床应用的研究进展[J].中华儿科杂
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条件优化
孟鲁司特钠制备过程中最易产生的副产物有以下三种：①对光不稳定,在光照条件下双键会由顺式转变为反式。②对热不稳定，三级醇遇热很有可能会发生消去反应得烯，可能是因为共轭产物稳定的缘故。③边链的硫易被空气中的氧氧化为亚硫酰基。有以上可知，在合成时要求的条件比较苛刻，加之路线单一，因此对于条件的优化就成为合成过程中的关键。
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O
N

孟鲁司特钠关键中间体的合成工艺研究

孟鲁司特钠关键中间体的合成工艺研究作者：齐岩来源：《科学与财富》2016年第31期摘要：本论文对抗哮喘药孟鲁司特钠的重要中间体（E）-2-[3-[3-[2-（7-氯喹啉基）乙烯基]苯基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯的合成方法进行了研究。

关键词：孟鲁司特钠；中间体；合成孟鲁司特是默克公司研制开发出的一种高选择性半胱氨酰白三烯（Cys-LT）受体拮抗剂，它能竞争性拮抗白三烯D4与Cys-LT1受体的结合。

最早是作为一种新型的非甾体类抗哮喘药而被应用的，并且在临床上取得了肯定的效果。

[1]随着研究的深入，人们发现孟鲁司特不仅可以改善哮喘患者的肺功能，而且在抗炎、免疫等诸多方面也有重要的应用价值。

孟鲁司特钠的化学名为[R-（E）]-1-[[[1-[3-[2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基]苯基]-3-[2-（1-羟基-1-甲基乙基）苯基]丙基]硫代]甲基]环丙基乙酸钠，结构式如图1所示。

由于孟鲁司特钠的合成步骤较多，其价格一直居高不下，对其大量生产和广泛应用造成了严重的阻碍。

（E）-2-[3-[3-[2-（7-氯喹啉基）乙烯基]苯基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯是孟鲁司特钠合成步骤中的重要中间体，几乎所有合成孟鲁司特的路线都要通过这个中间体[2，3]，所以该中间体合成工艺直接关系到孟鲁司特钠生产的总收率及成本。

因此研究开发该中间体的新合成路线，具有十分重要的经济价值和社会意义。

1.实验材料本实验所用试剂和溶剂均为市售化学纯或者分析纯，文中提及的干燥溶剂的制备方法均为二次蒸馏收集沸点恒定的馏分。

2.合成路线在本研究中，经分析总结每一条孟鲁司特钠合成路线的优缺点和大量试验最终成功摸索出一条新的孟鲁司特关键中间体合成路线。

该路线以廉价的间溴苯甲醛（化合物B）作为起始原料，经过6步反应，得到终产品。

先用乙二醇将其羰基进行保护生成化合物C，然后将化合物C做成格氏试剂在室温下与醋酐反应生成1-[3-（1，3-二氧戊环）-2-苯基]乙酮（化合物D）。

孟鲁司特钠关键中间体的合成工艺研究[权威资料]

孟鲁司特钠关键中间体的合成工艺研究摘要：本论文对抗哮喘药孟鲁司特钠的重要中间体（E）-2-[3-[3-[2-（7-氯喹啉基）乙烯基]苯基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯的合成方法进行了研究。

最早是作为一种新型的非甾体类抗哮喘药而被应用的，并且在临床上取得了肯定的效果。

[1]随着研究的深入，人们发现孟鲁司特不仅可以改善哮喘患者的肺功能，而且在抗炎、免疫等诸多方面也有重要的应用价值。

由于孟鲁司特钠的合成步骤较多，其价格一直居高不下，对其大量生产和广泛应用造成了严重的阻碍。

因此研究开发该中间体的新合成路线，具有十分重要的经济价值和社会意义。

1.实验材料本实验所用试剂和溶剂均为市售化学纯或者分析纯，文中提及的干燥溶剂的制备方法均为二次蒸馏收集沸点恒定的馏分。

2.合成路线在本研究中，经分析总结每一条孟鲁司特钠合成路线的优缺点和大量试验最终成功摸索出一条新的孟鲁司特关键中间体合成路线。

该路线以廉价的间溴苯甲醛（化合物B）作为起始原料，经过6步反应，得到终产品。

先用乙二醇将其羰基进行保护生成化合物C，然后将化合物C做成格氏试剂在室温下与醋酐反应生成1-[3-（1，3-二氧戊环）-2-苯基]乙酮（化合物D）。

接着在钠氢的作用下与碳酸二甲酯缩合生成3-[3-（1，3-二氧戊环）-2-苯基]-3-氧代苯丙酸甲酯（化合物E），再与2-溴甲基苯甲酸甲酯缩合生成2-[3-（3-（1，3-二氧戊环）-2-苯基）-2-甲酯基-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯（化合物F）。

正交设计筛选孟鲁司特钠直接压片的处方工艺

科
医药与保健ＪＩＪＪ直接压片的处方工艺
（尔滨誉衡药业有限公司，哈黑龙江哈尔滨１０２）５０９
摘要：的：目采用粉末直接压片法研究制备孟鲁司特钠片。方法：采用正交设计筛选出最优处方并进行验证。结果：品的各项指标均符合药样品质量标准。结论：该制备工艺简单，质量稳定，适用于工业化生产。关键词：孟鲁司特钠片；正交设计；粉末直接压片近年来，半胱氨酰白三烯（ｙＬ）ＣｓＴ受体拮抗－剂在哮喘防治中的地位日益受到重视，其中孟鲁司特钠具有高选择性，能竞争性拮抗白三烯Ｄ４（１４与ＣｓＬ１ＬＴ）ｙＴ受体的结雀。Ｄ－而采用湿法制粒制备孟鲁司特钠片干燥时间长，干燥温度不好控制，且易引起含量下降，有关物屈增加。故此，拟采用辅料直接压片法喇备盂鲁司特钠片。１材料与仪器孟鲁司特钠、微晶纤维素、无水乳糖、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、羟丙基纤维素。ＺＳＧ智能溶出试验仪；－Ａ片剂脆碎Ｒ－￣ｃ２硬度测定仪；电子天平（Ｅ．Ｐ４０）Ｍｒ’ ＲＬ０２；ＩＩＩＺ３高速压片；Ｐ２机高效液相色谱仪。２方法与结果２正１交设计筛选盘方及结果｝因粉末直接压片要的流动性；得以保证；因为孟鲁司特钠原料流动性较差，需重点筛选辅，保证粉末的流动性。料以流动性较好的辅料拟选择交联羧甲基纤维素钠（）Ａ、硬脂酸镁（）Ｂ、微晶纤维素（）ｃ、羟丙甲纤维素（）Ｄ、无水乳糖（）Ｅ，将其作为考察因素，选用Ｌ（）８２正交表优选５辅料的用量，依据多年生产实践经验，对每个因素设置两个水平进行正交试验。以素片的外观光滑度及有无斑点、脆碎度、崩解时限作为指标进行综合加权评分来考察成品的质量，评分标准如下：外观：光滑无斑点１分，－较光滑有斑点０分，０Ｌ较光５滑目有斑点０脆碎度（）％Ａ％，０，分；Ａ：（ ≤ ｏ３分．０嗷ＡＱ％，分，％（ ≤０，２ ≤４２５ＡＪ１５分，懈（ ≤ ％，０Ａｎ１分，． ≤１％，５，＞Ｄ０Ｄ０分Ａｌ％，．分，有断裂、龟裂、粉碎之一者，分；０崩解时限ａｎ：＜ ≤１，．ｒｉ）０ｔＯ３０分，０ｑ≤１，３分，５ｎ≤ １５２１

孟鲁司特药品生产项目工程分析

孟鲁司特药品生产项目工程分析1.1.1生产工艺原理及化学反应方程式（1）生产工艺原理孟鲁司特生产包括甲磺酸酯合成、甲基异硫脲盐酸盐合成、水解物（巯甲基环丙基乙酸）和孟鲁司特钠合成。

通过缩合、水解等化学反应合成中间产品，然后再通过萃取、过滤、水洗、结晶、干燥、包装等精制过程，生产产品孟鲁司特钠。

（2）化学反应方程式①水解物合成：A、甲磺酸酯合成主反应：副反应：B、甲基异硫脲盐酸盐合成C、巯甲基环丙基乙酸合成1.1.2生产工艺流程及产污环节孟鲁司特合成工艺流程及产污环节见图6.21.2-1。

①水解物合成A.对甲苯磺酸酯合成向缩合釜中泵入1-羟甲基环丙基乙腈、甲苯、二异丙基乙胺，冷却至0℃以下，边搅拌边缓慢滴加甲磺酰氯，控温不过超10℃，滴完后保温搅拌至中控检测原料基本反应完全。

滴加水，滴完搅拌半小时，静置分层，水层收集至废水处理釜，有机层加水洗涤、分层，水层收集至废水处理釜，有机层用无水硫酸镁干燥，全封闭过滤，滤渣作为危废处置，滤液减压蒸馏脱溶回收甲苯溶剂回用于缩合釜。

脱溶剩余物为甲磺酸酯（以1-羟甲基环丙基乙腈为基准，甲磺酸酯产率为99.3%）进入成盐釜。

B.甲基异硫脲盐酸盐合成向上步甲磺酸酯中泵入乙醇，投入硫脲，缓慢升温至回流，保持回流至中控检测原料基本反应完全。

反应结束后，降温至5℃左右，通入氯化氢气体，控温不超过5℃保温12小时。

离心，离心母液精馏回收乙醇回用于取代反应釜和结晶釜，固体加入乙醇结晶、全封闭离心，离心母液去精馏回收溶剂乙醇套用。

固体真空干燥、粉碎得到甲基异硫脲盐酸盐（以甲磺酸酯为基准，甲基异硫脲盐酸盐的产率为97.9%）。

C.巯甲基环丙基乙酸合成向水解釜中加入水，投入氢氧化钠，搅拌溶解后降温到40℃以下，氮气保护下投入甲基异硫脲盐酸盐，升温至100℃左右，保温至中控检测原料反应完全。

降温至50℃以下，泵入20%硫酸溶液、甲苯，搅拌，静置分层，水层进一步用甲苯萃取，萃取后的水层收集至废水处理釜，合并有机层，加入无水硫酸镁干燥，全封闭过滤，滤渣作为危废处置，滤液蒸馏脱溶回收甲苯回用于水解釜和萃取釜。

孟鲁司特钠颗粒处方工艺研究

孟鲁司特钠颗粒处方工艺研究摘要：本文主要研究了孟鲁司特钠颗粒剂的处方工艺设计、工艺研究、稳定性研究以及生产工艺和质量控制。

首先分析了孟鲁司特钠的药理作用和临床应用，并指出了开发颗粒剂的重要意义。

其次，设计了适宜的药物载体和配方，并在制备工艺设计中考虑了颗粒剂的制备效率和质量稳定性。

针对制备过程中的关键问题，进行了优化工艺参数，确定了最佳的制备条件和工艺流程。

评价了颗粒剂的物理稳定性和化学稳定性，并研究了其在不同条件下的储存稳定性和湿度敏感性等指标。

最后，制定了质量控制标准，确保颗粒剂的质量稳定可控。

整个研究过程旨在提供一种优化的孟鲁司特钠颗粒剂制备工艺，并为其进一步的临床应用提供技术支持。

关键词：孟鲁司特钠；颗粒剂；制备工艺；稳定性研究；质量控制引言：孟鲁司特钠是一种有效的抗过敏药物，广泛用于过敏性鼻炎、荨麻疹、哮喘等疾病的治疗[1]。

目前市场上孟鲁司特钠主要以片剂形式存在，然而片剂存在着服用不便、不易控制剂量等问题。

因此，开发孟鲁司特钠颗粒剂具有重要意义。

本文旨在研究孟鲁司特钠颗粒剂的处方工艺设计、工艺研究、稳定性研究以及生产工艺和质量控制。

通过对颗粒剂的制备效率和质量稳定性进行优化，探索一种优化的孟鲁司特钠颗粒剂制备工艺，并为其进一步的临床应用提供技术支持。

一、处方设计1.1 选用适宜的药物载体颗粒剂的制备离不开药物载体的选择。

针对孟鲁司特钠这种疏水性药物，常用的药物载体有淀粉、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）等。

其中，淀粉和乳糖是常用的天然药物载体，易于获得，成本低，且对孟鲁司特钠有良好的包覆效果。

而PVP则是一种合成聚合物，具有良好的溶解性和包覆性能，但成本较高。

因此，在选用药物载体时需要充分考虑其成本和效果的平衡。

1.2 考虑剂型特点和制剂工艺条件，确定颗粒剂的剂型和配方在确定颗粒剂的剂型和配方时，需要考虑其在制剂过程中的特点和工艺条件，如颗粒剂的形状、大小、密度、流动性等。

在孟鲁司特钠颗粒剂的制备过程中，常用的剂型包括胶囊剂和散剂，其中胶囊剂较为常见，能够保证颗粒剂的一致性和稳定性。

含有孟鲁司特钠口崩片的制备方法[发明专利]

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201711398031.7(22)申请日 2017.12.21(71)申请人万全万特制药（厦门）有限公司地址 361022 福建省厦门市海沧区新阳工业区阳泰路6号(72)发明人张迪　王宇杰　(51)Int.Cl.A61K 47/04(2006.01)A61K 47/26(2006.01)A61K 47/38(2006.01)A61K 47/36(2006.01)A61K 9/20(2006.01)A61K 31/47(2006.01)A61P 11/06(2006.01)(54)发明名称含有孟鲁司特钠口崩片的制备方法(57)摘要本申请提供了含有孟鲁司特钠口崩片制备方法，其制备方法为先将孟鲁司特钠与胶态二氧化硅预混合，其后再将该混合物与比表面积较大的填充剂（喷雾干燥甘露醇、喷雾干燥乳糖等）预混合，最后将预混合物与其他辅料混合均匀，采用粉末直压工艺制备口崩片。

本申请将原料药与胶态二氧化硅及比表面积较大的填充剂预混合可以改善粉末直接压片过程中出现的物料流动性差、混合均匀性差、片重差异大等问题，同时改善口崩片的口感；采用粉末直压工艺可以显著提高原料药的稳定性。

向患者提供一种吸收快、生物利用度高、副作用低，且服用方便的孟鲁司特钠口崩片。

权利要求书1页说明书10页CN 109939237 A 2019.06.28C N 109939237A1.孟鲁司特钠口崩片，其制备方法主要包括以下几个步骤：（1）孟鲁司特钠过80-100目筛，其余辅料过80目筛，备用；（2）将胶态二氧化硅与原料药过60目筛混合均匀，得预混物Ⅰ；（3）将预混物Ⅰ与填充剂以等量递加方式过60目筛混合均匀，得预混物Ⅱ；（4）将预混物Ⅱ与填充剂、崩解剂、矫味剂混合均匀，得预混物Ⅲ；（5）将预混物Ⅲ与润滑剂混合均匀，压片。

2.权利要求1所述的孟鲁司特钠口崩片，其中孟鲁司特钠用量为2.5%-5%，还包括胶态二氧化硅和比表面积较大的填充剂及其他药学可接受的辅料，如崩解剂、矫味剂、润滑剂等。