中国药典(GMP)制药用水要求详解

中国药典(GMP)制药用水要求详解

制药企业的生产工艺用水，涉及到的是制剂生产过程当中容器清洗、配液及原料药精制纯化等所需要使用的水，此类用水一般分成纯化水和注射用水两大类。中国药典对此两类制药用水的制备工艺有具体的一个要求。对于注射用水，中国药典要求使用蒸馏的方法制备，通常是使用多效蒸馏器。此要求与FDA、UP和JP的要求差别较大，本文在此就不详谈制备方面的差别，下文主要谈一谈中国药典（GMP）对制药用水的各方面要求,尤其对纯化水和注射用水的TOC检测要求.

一、同制药用水的用途差别

1.1纯化水的用途：

1、制备注射用水（纯蒸汽）的水源

2、非无菌药品直接接触药品的设备、器具和包装材料最后一次洗涤用水

3、注射剂、无菌药品瓶子的初洗

4、非无菌药品的配料

5、非无菌药品原料精制

1.2注射用水的的用途

1、无菌产品直接接触药品的包装材料最后一次精洗用水

2、注射剂、无菌冲洗剂配料

3、无菌原料药精制

4、无菌原料药直接接触无菌原料的包装材料的最后洗涤用水

1.3纯蒸汽的用途

1、无菌药品物料、容器、设备、无菌衣或其他物品需进入无菌作业区的湿热无菌处理

2、培养基的湿热灭菌

二、2010年版中国药典(GMP)对注射用水中总有机碳(TOC)的新要求

2.1为什么需要检测总有机碳(TOC)

微生物超标纠正标准是指微生物污染达到某一数值，表明注射用水系统已经偏离了正常运行的条件，应采取纠偏措施，使系统回到正常的运行状态。“热原”通常是由细菌产生的，是那些能致热的微生物的代谢产物，以“细菌内霉素”指标来表示。大多数细菌和许多霉菌都能产生热，致热能力最强的是革兰阴性杆菌的产物。微生物代谢产物中的内毒素是造成热原反应的最主要因素。细菌内毒素耐热性强，其尺寸大小约在1－50μm之间，故可通过一般滤器进入滤液中，但能被活性炭、硅藻土滤器等吸附。热原本身不挥发，但能在蒸馏时被汽化的水滴带入蒸馏水中。总有机碳TOC=TC(总碳)－IC（无机碳）。

总有机碳的指标在一定意义上说明的是对水污染的监控。各种有机污染物，微生物及细菌内毒素经过催化氧化后变成二氧化碳，进而改变水的电导，电导的数据又转换成总有机碳的量。如果总有机碳控制在一个较低的水平上，意味着水中有机物、

微生物及细菌内毒素的污染处于较好的受控状态。这也是一些验证资料中将总有机碳作为验证项目的重要原因。

2.2没有检测TOC会有什么后果？

1、不知道药品已受污染，以及不知道什么原因和什么时候受到污染

2、纯水系统的过滤装置需要更换而不知道

3、管路设计上存在死角兹长微生物而不知道

4、引入新杂质不能通过验证

2.3药典要求

美国USP委员会建立要求制药(其他相关)公司遵守的质量标准和准则

美国FDA通过检查强制执行这些标准

USP<645>要求制药用水检测电导率

USP<643>要求制药用水检测TOC

中国2010年药典将会遵循美国FDA的要求，要求对制药用水检测TOC

根据目前掌握的信息，中国药典2010版将会对注射用水（WFI）强制要求测量TOC，纯化水建议测量TOC。

2.4中国药典对PAT(过程分析技术)要求

PAT全称为过程分析技术

美国FDA正在进行PAT倡仪，即建议所有指标检测均需进行在线检测，以确定最终产品的质量。

2.5市场上的总有机碳(TOC)分析仪主要检测方法

2.5.1TOC测量分成两大类方法：氧化燃烧红外法和UV紫外氧化电导法

2.5.2氧化燃烧红外法：通常适用于TOC含量高的场合，如自来水，江河水，污水2.5.3UV紫外氧化电导法：适于TOC含量低的场合（ppb级），如纯化水系统，注射用水系统，清洁认证

2.5.4UV紫外氧化电导法各仪器品牌的对比

梅特勒-托利多

Thornton5000TOC

微分电导法GE

Siever

渗透膜电导率法Hach

Anatel

差分电导率法

应用场所：制药行业/半导体行业制药/环保/电力电力行业

分析原理：通过分析UV氧化前后电导率的变化检测水中的总有机碳含量通过电导率测量透过半透膜的二氧化碳的量来检测水中的总有机碳含量原理与梅特勒一致，但需要制定氧化曲线，非直接测量，工作量大。

取样条件影响：对流速有一定要求分析样品的流量、压力和温度变化直接影响半透膜的渗透性能，从而带来测量误差其滞流分析法，对流速流量等均有要求。

渗透膜：无存在老化，破裂、有机物溶出、细菌污染等风险，定期更换膜元件增加维护时间和停机时间，增加成本。

无法避免空气中二氧化碳带来的干扰部分型号存在渗透膜。

增压泵：无增加维护成本和死水区卫生物滋生风险增加维护成本和死水区卫生物滋生风险。

离子交换树脂：无存在老化，破裂、有机物溶出、细菌污染等风险，定期更换树脂增加维护时间和停机时间，增加成本无。

温度补偿：独步世界的温度补偿技术无。

关键的电导率监测技术：世界公认的纯水和超纯水电导率测量技术。

高温测量：可以耐受100℃高温影响树脂和半透膜的性能和寿命95℃。

验证校准服务：提供TOC校准服务，同时提供电导率传感器部件校准服务，均可提供现场校准服务局限于比对校验使用梅特勒-托利多公司的仪器进行校准。