抗偏头痛药阿莫曲坦的合成工艺研究

抗偏头痛药阿莫曲坦的合成工艺研究

一、前言

1.1选题的依据和意义

阿莫曲坦是新型的第二代选择性5-HT1B/1D受体激动剂，是一种偏头痛急性发作的有效治疗药，有很高的选择性，副作用小。研究优化它的合成工艺，具有显著的社会意义和经济价值。

1．2国内外研究综述

偏头痛是一种慢性多发病，通过对其发病机理的研究，已开发出5-HT受体激动剂（即曲坦类药物）作为偏头痛急性发作的有效治疗药。阿莫曲坦是经结构改造开发的新型第二代选择性5-HT1B/1D受体激动剂，对颅内血管的5-HT1B/1D受体的亲和力有很高的选择性，对冠状动脉的致痉作用较其他曲坦类药物小，克服了第一代曲坦类药物如舒马曲坦的某些不良反应，尤其是胸痛发作率明显减少，对人脑动脉作用比舒马曲坦强25倍，是对成年中重度急性发作偏头痛的最新型的有效治疗药物。

制备阿莫曲坦的方法有多种，一些文献报导的合成路线如下：

1、 US 5565447中描述了使用氧化铜催化剂并用喹啉作为溶剂，通过中间

体1-[[2-羧基-3-(二甲氨基乙基)-5-吲哚]甲磺酰]吡咯烷的脱羧作用来制

备3,5-二取代的吲哚衍生物，如阿莫曲坦。该法影响产物的总产率及阿莫曲坦的质量。

2、Tetrahedron，2001，第57卷，第1041-1047页中报道了由Heck环化

来制备吲哚环。连续的方法包括多个步骤。用溴处理1-(4-氨基-苯甲基

磺酰基)吡咯烷，然后用三氟乙酸处理，以便在2-位引入含溴部分和苯胺氮保护。此外，使用LDA和4-溴代巴豆酸甲酯进行烯丙基化。利用

Pb(OAc)2实现了Heck环化。所获得的吲哚-3-醋酸酯被水解为相应的

酸，然后相应的酸被转化为酰氯，并通过在碱性介质中与二甲胺反应进

一步转化为二甲基酰胺。最后，酰胺羰基的还原产生了所需化合物。此

法阿莫曲坦总产率非常低。

3、 ES 2，084，560描述了基于Fischer吲哚合成制备阿莫曲坦的方

法，其使用苯肼和4-氯-丁醛二乙基缩醛生成1-[[3-(2-氨基乙基)-5-吲哚] 甲磺酰]吡咯烷。进一步处理后获得1-[[ 3-（2-甲基氨基乙基）-5-吲哚]

甲磺酰]吡咯烷。该法使得阿莫曲坦的费力非常耗时而且产率低。

4、WO 2006/129190中描述了另一种方法：4-（1-吡咯烷基磺酰基甲苯）

苯胺在2-位被卤化，以获得2-碘-4（1-吡咯烷基磺酰基甲基）苯胺。2-

碘-4（1-吡咯烷基磺酰基甲基）苯胺进一步通过钯催化的Heck偶联与

1-三乙基硅氧基-4-三乙基硅烷基-3-丁炔偶联，以获得5-（1-吡咯烷基-

磺酰基甲基）-1H-吲哚-1-乙醇。通过使用甲基磺酰氯、二甲胺和琥珀

酸，将5-（1-吡咯烷基-磺酰基甲基）-1H-吲哚-1-乙醇转化为阿莫曲坦

琥珀酸盐。所获得的阿莫曲坦琥珀酸盐被转化为阿莫曲坦碱，然后呗转

化为阿莫曲坦DL-苹果酸盐。

1.3设计的内容

实验研究合适的阿莫曲坦合成方法，目标是得到操作简便、产率与纯度较好，同时没有专利保护的合成路线。

初步设计的合成路线如下：

实验室实际设计的合成路线如下：

方法一

方法二

二、实验内容

2.1 N-[(4-氨基苯基)-甲基磺酰基]吡咯烷的合成

将N-[(4-硝基苯基)-甲基磺酰基]吡咯烷（10g，0.037mol）、活性炭（1g）和氯化铁（0.1g）及甲醇（400ml）加至装有回流冷凝管、搅拌装置和温度计的1000ml三口圆底烧瓶中。加热至微沸（77.9℃左右）,搅拌下加入水合肼（10ml），约1h加完，再继续回流5h。趁热抽滤，得到澄清滤液，冷却至室温后放入冰柜，待温度降到0-5℃后取出，析出白色晶体。抽滤，用少量冰乙醇洗涤，得到白色晶体。50℃下真空干燥得到白色固体N-[(4-氨基苯基)-甲基磺酰基]吡咯烷(8.18g，98%)，直接用于下步反应。

2.2 4-(吡咯烷-1-基磺酰甲基)苯肼