替加环素药代药效及原研与仿制差异共83页
替加环素的研究进展PPT课件
16(1): 30-32.
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药理学特性
• 替加环素的药代动力学特点[3]（首剂给予替加环素100mg，随后每12小时给予 50mg，输注时间30分钟）
Cmax=0.87μg/mL Cmin=0.13μg/mL AUC0-24h=4.7μg·h/mL t1/2=42.2h
3、Meagher AK etal.The Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Profile of Tigecycline.Diagn Microbiol Infect Dis.2005;52(3):165-171
临床合理应用探讨-2
FDA在13项临床研究的汇总分析结果，提出了替加环素增加患者 死亡风险的警告 1、研究纳入的患者包括复杂皮肤软组织感染（cSSSI）、复杂 腹腔感染（cIAI）/社区获得性肺炎（CAP）、医院获得性肺炎 （HAP）、呼吸机相关肺炎（VAP）、耐药菌感染（RP）和糖 尿病足感染（DFI） 汇总显示，采用替加环素治疗的患者其死亡率高于对照组，而这 种差异在HAP尤其是VAP患者中更为突出
主要内容
• 简介 • 药理学特性 • 抗菌谱 • 临床应用探讨 • 小结 • 参考文献
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主要内容
• 简介
• 药理学特性 • 抗菌谱 • 临床应用探讨 • 小结 • 参考文献
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简介
是一种新型四环素类静脉注射用抗菌药物，具有广谱、高效等特点 对多种病原体有效，如MRSA VRE PRSP 产ESBLS革兰阴性菌 和鲍曼不动杆 菌 铜绿假单胞菌和变形杆菌对其天然耐药
量增加而线性增加
• 血浆蛋白结合率为71%~89%，广泛的分布于身体 的各个组织
替 加环素产品介绍PPT
特殊 碳青霉烯类、万 1、具有明显或严重不良反应
应由医疗机构药事管理委员
使用 古霉素
2、需要加以保护以免细菌过快产生耐药而导致严重 会认定、具有抗感染临床经验
外的市场，所以机不可失，化腐朽为神奇，我 后果的抗菌药物
的感染或相关专业专家会诊同
3、新上市不足五年的抗菌药物，其疗效或安全性任 意，副主任以上任职资格的医
替加环素是什么？ 第一个甘氨酰环素类抗菌药物----替加环素
市场时期
导入期
目标科室
急诊/ICU、血液科
目标客户
主任医师/带组主任
目标患者/疾病
• 复杂性腹腔内感染 • 复杂皮肤及软组织感染 • 社区获得性肺炎
用药切入点
致病菌不明确：多重耐药菌的起始经验性治疗 致病菌明确：敏感耐药菌的起始目标性治疗
替加环素基本情况
生产厂家 规格 适应症
国内上市时间 首次上市 采购价格 （元/支）
辉瑞（泰阁） 50mg/支
1、复杂性腹腔内感染（cIAI） 2、复杂皮肤及软组织感染 （cSSSI） 3、社区获得性肺炎（CAP）
豪森（泽坦） 50mg/支 同上
海正（海正 力星）
江苏正大天 晴（天解g/支 50mg/支 50mg/支 50mg/支
同上 同上 同上 同上
2010
2012.12.11 2012.12.11 2013.02.04 2013.05.09 2013.05.09
2005年， 913 美国
723 723 623
处方习惯
试用新抗生素品牌
试用3－5 个患者
有效
注射用替加环素
替加环素产品介绍
替加环素是什么？
替加环素的市场潜力
竞品分类
替加环素 PPT
（四）替加环素药敏试验方法及影和Oxoid MH琼脂 • 配制时间：最好新鲜配制 • 检测方法：药敏试验方法的差异 • 菌种的类型：不同菌种的差异 • 折点的选择：FDA 和EUCAST • 药品试剂的避光冷冻保存 • 结果的判断
同检测方法的局限性，
替加环素体外药敏检测结果的影响因素和推荐对策
替加环素体外药敏检测结果的影响因素和推荐对策
（三）西京医院替加环素药敏结果数据
材料和方法
（1）菌株来源 收集2013.8-2014.5月院内感染非重复病原菌。 包括：aba 72 株，CRE 9株，MRSA 11株。
（2） 标准菌株 ATCC25922大肠埃希菌用于E-test条、MTS条、 VITEK2 AST-GN16 常规质控。
的建议下，不断提高结果的准确性。
据文献报道：
• MTS法、琼脂稀释法与肉汤稀释法相关性较好。 • MRSA、VRE、Eco，VITEK2仪器法肉汤稀释法符合性好。 • aba、kpn、eae、ecl，MTS法符合性好；E-test法存在争议；
VITEK2仪器法与肉汤稀释法一致性较低。 • 但也有研究表明： • 对CRAB菌株，琼脂稀释法、 E-test法、 VITEK2仪器法均不适合检
AUC0-12比值 组织/血清 — — 1.6/2.18 134/1.73
2.28/1.73 — — —
替加环素已获FDA及SFDA批准的适应症：
• 治疗18岁(含)以上由敏感菌株引起的成人复杂 性皮肤和皮肤软组织感染(cSSSI)
• 社区获得性细菌性肺炎 • 治疗18岁(含)以上由敏感菌株引起的成人复杂
性腹腔内感染(cIAI)
替加环素(Tigecycline)
替加环素(Tigecycline)替加环素(Tigecycline)在2005年7月被美国食品及药物管理局批准治疗一定范围的细菌感染。
它是被称为甘氨酰环素类的四环素的新一代药物，是为解决早期四环素的抗药性而研发的。
现在人们对一种新的抗生素有迫切的需求，以抵抗细菌对现有药物的抗药性的增强。
像金黄色葡萄球菌这样对生命有潜在威胁的菌株正在加剧蔓延--这也是造成医院感染的主要原因，它们对多种抗生素有抗药性，即使是像万古霉素这种以前被认为非常可靠的。
过去研发新的抗生素的主要途径是修改现有的药物，使药物对已经对前代药物产生抗药性的细菌重新有效。
尽管第二代和第三代的抗菌药物--包括青霉素，头孢菌素类，大环内酯类和喹诺酮类--维持了抗生素的效果不再下降，但是用这种方式获得成功越来越难了。
而且，全新种类的药物已经非常罕见，过去四十年里，只引入了利奈唑胺(Zyvox；Pfizer)和达托霉素(Cubicin；Cubist)这两种抗生素。
最初发现首个四环类抗生素在50多年前被发现，代表了在革兰氏阳性和革兰氏阳性的细菌感染治疗的巨大进步。
然而，随着最初的广泛使用，众多细菌对四环类抗生素产生的高抗药性使其退居为二线或三线治疗方案。
20世纪90年代早期，在研究四环素作为广谱抗生素的尝试中，人们对类四环素物质在四环素敏感和抗性的细菌中的反应做了系统研究。
这些努力使我们能对甘氨酰进行鉴定，包括替加环素(Tigecycline)。
药物性质和早期的四环素一样，替加环素(Tigecycline)通过与核糖体30S亚单元结合来抑制细菌蛋白质合成。
它阻止了氨基酰基转移核糖核酸分子进入核糖体的A区域，阻止了氨基酸残基融合到延伸的肽链中。
两个主要的四环素抗药性机制是核糖体保护和四环素因故流出细菌体外。
替加环素(Tigecycline)不受这两种机制影响，这是因为有9-t-丁基-甘氨酰酰胺(9-t-butyl-glycylamido)大分子侧链的位阻。
替加环素的合成
替加环素的合成勇者，为人类的健康勇敢地战斗着，它就是本文要介绍的主人公替加环素。
原研替加环素“泰阁”曾经俗称老虎素，单从名字就可以想象出这种抗菌药物有多么强大。
2005年替加环素经美国FDA批准上市，2012年正式在中国上市。
接下来让我们进一步领略它的风采。
1结构特点、药代动力学及药效学替加环素是米诺环素的衍生物，与米诺环素相比，它在9-位增加了N-叔丁基甘氨酰胺基，从而克服由主动外排及核糖体保护介导的耐药性，使得其相对其它四环素类药物更具有高效、广泛的抗菌活性[1]。
图1 替加环素化学结构式替加环素肠道吸收不足，一般需静脉给药；负荷剂量100mg，维持剂量50mg，q12h，30-60min静脉滴注[2]。
其稳态分布容积平均500-700L（7-9L/kg），广泛分布于各组织中，血液游离浓度较低[2]，不容易穿过血脑屏障。
体外血浆蛋白结合率范围大约为71%-89%[2]，在低蛋白血症时容易被清除，应增加剂量。
清除率呈剂量依赖性，主要以原型及代谢产物通过胆汁排泄，少部分通过肾脏排泄[3]。
对于重度肝功能损害患者，其清除率下降，半衰期延长，维持剂量建议减量为25mg，q12h给药[2]。
有实验数据表明，替加环素表现出时间依赖性杀菌活性，并且在3mg/kg剂量下对G+和G-菌具有延长的抗生素后效应[4]。
2作用机制及抗菌活性替加环素属于抑菌剂，主要通过与核糖体30s亚单位结合、阻止氨酰化tRNA分子进入核糖体A位而抑制细菌蛋白质合成[5]。
由于对米诺环素结构进行改变，替加环素的抗菌谱得到了扩大，可广泛覆盖G+球菌、G-杆菌等，如多种厌氧菌（如脆弱拟杆菌）、嗜麦芽窄食单胞菌、肺炎支原体等非典型病原菌，甚至对耐药菌如耐青霉素的肺炎链球菌（PRSP）、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐万古霉素肠球菌（VRE）、产超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）/碳青霉烯耐药的肠杆菌属及鲍曼不动杆菌均有效。
有研究表明，替加环素对立克次体有效，可能也是治疗恙虫病的一种选择[4]。
替加环素介绍
与其他四环素类或 其他抗菌药物不易
产生交叉耐药
有效对抗多种耐药机制
对常见致病菌(包括耐药菌)抗菌活性强
有效对抗四环素类两大耐药机制
? 替加环素有效对抗四环素类两大耐药机制-核糖体保护和外排泵机制
核糖体保护机制
外排泵机制
? 结合位点不同，结合方式独特 ? 具有很高的结合力
? 外排泵无法识别替加环素，不会将其泵出 ? 排出蛋白无法识别或是排出蛋白诱导不足
厌氧菌：替加环素对绝大部分拟杆菌属，包括卵形拟杆菌、普通拟杆菌、多形拟杆 菌、单形拟杆菌、迪氏拟杆菌和脆弱拟杆菌高度敏感。对消化链球菌属具有高度 的抗菌活性。对各种接受测试的产气荚膜梭菌、艰难梭菌、双路普雷沃尔菌、疮 疱丙酸杆菌和具核梭杆菌等均非常敏感。研究显示替加环素对艰难梭菌活性最好， 甚至超过甲硝唑。
1、体外试验显示，替加环素对各种金葡菌的PAE可持续3.4-4h，对大肠埃希菌(包 括带有特定抗药性决定因子的菌株)可持续1.8-2.9h 2、一项嗜中性白血球缺乏症小鼠大腿局部感染模型研究显示， 替加环素体内的 PAE持续时间极长，对肺炎链球菌为8.9h
11
替加环素的目标治疗
?碳青霉烯类抗生素耐药革兰阴性菌感染治疗
（4）余巧珍， 朱恒光 .替加环素对临床多重耐药菌的体外药敏结果的分析 [J] 国际检验医学杂志，2014，21：127-129；
（5）刘春亮， 王华.替加环素的研究进展及临床应用Байду номын сангаасJ] 安徽医药，2007，11 （7）：154-156；
替加环素：第一个甘氨酰环素类抗生素
? 甘氨酰环素是四环素类抗生素（米诺环素）的半合成 衍生物，该类药物在D环的第9位置上连接了一个甘 氨酰氨基
《替加环素介绍》课件
03
替加环素的耐药性和敏感 性
替加环素对常见病原体的耐药性
总结词
替加环素对常见病原体如大肠杆菌、肺炎克雷伯菌等具有一 定的耐药性，但不同病原体对替加环素的耐药程度存在差异 。
详细描述
替加环素对大肠杆菌的耐药率相对较低，但对肺炎克雷伯菌 的耐药率较高。此外，替加环素对其他一些常见病原体如流 感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌等也表现出一定的耐药性。
皮肤和软组织感染
替加环素在治疗皮肤和软组织感染，如金黄色葡萄球菌和表皮葡萄 球菌感染时效果显著。
尿路感染
对于尿路感染，尤其是由大肠杆菌和肺炎克雷伯菌引起的感染，替 加环素是一种有效的治疗选择。
替加环素在特殊感染中的应用
耐药菌感染
由于替加环素对多种耐药菌具有抗菌活性，因此在治疗多重耐药菌引起的感染，如耐甲氧 西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和耐碳青霉烯类肠杆菌（CRE）感染时具有重要价值。
替加环素对特殊病原体的耐药性
总结词
对于一些特殊病原体，如结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌等，替加环素通常表现出较好的抗菌活性。
详细描述
结核分枝杆菌对替加环素敏感，而非结核分枝杆菌的耐药性则相对较低。此外，替加环素对某些病毒 如流感病毒、HIV等也具有一定的抗病毒活性。
替加环素的敏感性测试和结果解读
总结词：替加环素的敏感性测试主要包括药敏试验和 MIC测定等方法，通过比较不同病原体对替加环素的敏 感性差异，有助于指导临床合理用药。
替加环素的不良反应和安全性
01
替加环素可能导致肾功能损伤，因此在给药过程中需要监测肾功能指 标。
02
替加环素可能引起电解质紊乱，如低钾血症、低钙血症等，需要关注 并及时纠正。
03
替加环素可能增加癫痫发作的风险，对于有癫痫病史的患者应慎用。
替加环素临床有效性及耐药机制研究进展
替加环素临床有效性及耐药机制研究进展摘要替加环素是一种独特的甘氨酰环素类半合成抗菌剂，用于治疗由多重耐药革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体引起的多种微生物感染。
通过在米诺环素的9 位添加甘环酰胺部分，替加环素避开了主要的四环素抗性遗传机制，例如四环素特异性外排泵获取和核糖体保护。
胃肠外形式的替加环素被批准用于成人复杂的皮肤和皮肤结构感染（不包括糖尿病足感染）、复杂的腹内感染和社区获得性细菌性肺炎。
新证据还表明替加环素治疗严重艰难梭菌的有效性感染。
替加环素在体外对Coxiella sPP.、立克次体sPP.和多药耐药淋病奈瑟菌菌株表现出易感性，这表明替加环素可能用于治疗由这些病原体引起的感染。
除了某些革兰氏阴性菌固有的或经常报告的耐药性外，替加环素对多种多重耐药的医院内病原体有效。
在此，我们总结了目前关于替加环素药代动力学和药效学、其作用机制、替加环素耐药流行病学及其临床有效性的可用数据。
介绍耐多药 (MDR) 或广泛耐药 (XDR) 细菌病原体的发病率不断增加，这是一个主要的公共卫生问题，由于住院时间延长、发病率和死亡率升高，给医疗保健系统带来了经济负担。
替加环素是一种四环素类抗菌剂，用于治疗多种微生物 MDR 感染，包括革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌。
替加环素，称为 GAR-936 或 Tygacil，是第一个独特的甘氨酰环素类半合成药物，以肠胃外形式给药，并于 2005 年获得美国食品和药物管理局 (FDA) 的批准。
后来，在 2010 年，FDA 发布了一项警告，称使用替加环素治疗严重感染和败血症与全因死亡风险增加显着相关。
目前，替加环素已被批准作为成人单药治疗三种适应症，包括复杂性皮肤和皮肤结构感染 (cSSTI)，不包括糖尿病足感染、复杂性腹腔内感染 (cIAI) 和社区获得性细菌性肺炎 (CAP) ，最近的证据表明替加环素可能有效治疗严重的艰难梭菌感染。
对替加环素的耐药性包括染色体或辅助基因编码机制。
国产和进口替加环素体外抗菌活性比较
国产和进口替加环素体外抗菌活性比较嵇金如;沈萍;魏泽庆;陈艳艳;应超群;李兰娟;肖永红【摘要】目的比较替加环素国产和进口制剂对常见临床分离菌的体外抗菌效果.方法标准肉汤稀释法测定国产与进口替加环素制剂对临床分离菌株最低抑菌浓度(MIC).结果国产和进口替加环素制剂均具有广谱和强大体外抗菌活性.对于肠杆菌科细菌具有良好的体外抗菌作用,MIC90≤2mg/L,其中对大肠埃希菌MIC90为0.25 mg/L;对碳青霉烯类敏感和耐药鲍曼不动杆菌的MIC90均分别为0.5 mg/L 和2 mg/L;对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肠球菌属MIC90均为0.25 mg/L;对肺炎链球菌MIC90分别为0.25 mg/L和0.125 mg/L;对流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌MIC90≤0.125 mg/L;对嗜麦芽窄食单胞菌抗菌活性稍差,MIC90为4 mg/L;2种制剂对各种细菌敏感率几乎相同,对各种细菌的累积抑菌曲线也几乎重叠.结论替加环素具有强大广谱体外抗菌活性,对各种耐药菌抗菌作用突出;进口与国产替加环素制剂体外抗菌效果相同.【期刊名称】《中国感染与化疗杂志》【年(卷),期】2015(015)004【总页数】5页(P330-334)【关键词】替加环素;体外抗菌活性;最低抑菌浓度【作者】嵇金如;沈萍;魏泽庆;陈艳艳;应超群;李兰娟;肖永红【作者单位】浙江大学医学院附属第一医院传染病诊治国家重点实验室,感染性疾病协同创新中心,杭州310003;浙江大学医学院附属第一医院传染病诊治国家重点实验室,感染性疾病协同创新中心,杭州310003;浙江大学医学院附属第一医院传染病诊治国家重点实验室,感染性疾病协同创新中心,杭州310003;浙江大学医学院附属第一医院传染病诊治国家重点实验室,感染性疾病协同创新中心,杭州310003;浙江大学医学院附属第一医院传染病诊治国家重点实验室,感染性疾病协同创新中心,杭州310003;浙江大学医学院附属第一医院传染病诊治国家重点实验室,感染性疾病协同创新中心,杭州310003;浙江大学医学院附属第一医院传染病诊治国家重点实验室,感染性疾病协同创新中心,杭州310003【正文语种】中文【中图分类】R978.14替加环素是半合成四环素类药物米诺环素的衍生物，被分类为甘氨酰环素类。
替加环素
• 2、复杂皮肤及软组织感染：由大肠埃希菌、肠球菌（万古霉素敏感株）、金黄色葡萄球菌 （甲氧西林敏感和耐药株）、无乳链球菌、咽峡炎链球菌属（包括咽峡炎链球菌、中间链球菌 和星座链球菌），化脓性链球菌、阴沟肠杆菌、肺炎杆菌和脆弱拟杆菌所致者。
• 3、社区获得性肺炎：由肺炎链球菌（青霉素敏感株），流感嗜血杆菌（Β-内酰胺酶阴性株） 和嗜肺性军团病杆菌等所致，包括并发菌血症。
2004 ～ 2010 年亚太区耐药菌耐药趋势（TEST）报告显示，替加环素对常见的耐药菌保持良 好的抗菌活性，对G+ 的抗菌活性保持在99%以上，最首个被FDA批准的新一代广谱的甘氨酰 四环素类抗菌药物低抑菌浓度（MIC）值在0.5 以下，对G–的抗菌活性保持在85% 以上。
特点
1、首个被FDA批准的新一代广谱的甘氨酰四环素类抗菌药物； 2、广泛分布到全身各组织，血清浓度较低； 3、在体内不被广泛代谢，≤10%； 4、胆汁（59%）和肾（33%）双通道排泄，22%药物以原型经肾排泄； 5、代谢产物无活性； 6、长半衰期和抗生素后效应，低于药时曲线下面积与MIC 的比值（AUC/MIC）的浓度也 被证明具有疗效。 7、对铜绿假单胞菌耐药； 8、静脉输注液浓度不超过1mg/ml； 9、一般情况下为抑菌剂，但对肺炎衣原体和军团菌有杀菌作用。
肾功能不全或接 无需调整剂量。
受血液透析的患 者
不同细菌对替加环素的耐药率
CHINET 2019不良源自应• 胃肠道反应：恶心、呕吐。 • 心血管系统：血栓性静脉炎。 • 消化系统：食欲减退，黄疸，排便异常。 • 代谢/营养系统：肌酐水平升高，低钙血症，低血糖症，低钠血症，血清AST和ALT升高。 • 血液淋巴系统：部分凝血活酶时间（APTT）延长，凝血酶原时间（PT）延长，嗜酸性粒细胞增
替加环素介绍
➢ 抗生素作用靶位改变
• 如青霉素结合蛋白的修饰与β-内酰胺类抗生素耐药相关(包 括碳青霉烯类等)
➢ 抗生素酶的降解
• 与β-内酰胺类抗生素耐药相关 ➢ DNA解旋酶突变
• 与喹诺酮类的耐药相关
与其他四环素类或 其他抗菌药物不易
产生交叉耐药
有效对抗多种耐药机制
对常见致病菌(包括耐药菌)抗菌活性强
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17
小结
有效对抗四环素类两大耐药机制，不受常见耐药机制的影响 广泛分布于人体各组织，腹腔组织浓度高 广谱覆盖耐药G-菌、耐药G+菌、厌氧菌和非典型病原体 对导致IAI的常见致病菌抗菌活性强 有效治疗cIAI和重症cIAI，临床治愈率和细菌清除率高 安全性良好
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厌氧菌：替加环素对绝大部分拟杆菌属，包括卵形拟杆菌、普通拟杆菌、多 形拟杆菌、单形拟杆菌、迪氏拟杆菌和脆弱拟杆菌高度敏感。对消化链球菌 属具有高度的抗菌活性。对各种接受测试的产气荚膜梭菌、艰难梭菌、双路 普雷沃尔菌、疮疱丙酸杆菌和具核梭杆菌等均非常敏感。研究显示替加环素 对艰难梭菌活性最好，甚至超过甲硝唑。
• G-：替加环素对肠杆菌科细菌具有高度活性，不论其是否产ESBL。
对奇异变形菌和吲哚阳性变形菌活性低，铜绿假单胞菌对其天然耐药。 对其他非发酵阴性菌具有较好抗菌作用，包括乙酸钙不动杆菌、嗜麦芽寡养 单胞菌。以及流感嗜血杆菌、粘膜炎莫拉菌、单核细胞增生李斯特菌、多杀 巴斯德菌、宋内志贺菌和脑膜炎奈瑟球菌。
杨启文等.中华检验医学杂志.2011;34(5):422-430.
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对G+菌的抗菌活性强
常见G+菌(包括耐药菌)对替加环素的敏感率均高达100%
替加环素药学特点共35页文档
24、勇气很有理由被当作人类德性之 首，因 为这种 德性保 证了所 有其余 的德性 。--温 斯顿． 丘吉尔 。 25、梯子的梯阶从来不是用来搁脚的 ，它只 是让人 们的脚 放上一 段时间 ，以便 让别一 只脚能 够再往 上登。
41、学问是异常珍贵的东西，从任何源泉吸 收都不可耻。——阿卜·日·法拉兹
42、只有在人群中间，才能认识自 己。——德国
43、重复别人所说的话，只需要教育； 而要挑战别人所说的话，则需要头脑。—— 玛丽·佩蒂博恩·普尔
44、卓越的人一大优点是：在不利与艰 难的遭遇里百折不饶。——贝多芬
45、自己的饭量自己知道。——苏联
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61、奢侈是舒适的，否则就不是奢侈 。——CocoCha nel 62、少而好学，如日出之阳；壮而好学 ，如日 中之光 ；志而 好学， 如炳烛 之光。 ——刘 向 63、三军可夺帅也，匹夫不可夺志也。 ——孔 丘 64、人生就是学校。在那里，与其说好 的教师 是幸福 ，不如 说好的 教师是 不幸。 ——海 贝尔 65、接受挑战，就可以享受胜利的喜悦 。——杰纳勒 尔·乔治·S·巴顿
谢谢！
替加环素药代药效及原研与仿制差异
6、法律的基础有两个，而且只有两和礼节。——歌德
8、法律就是秩序，有好的法律才有好的秩序。——亚里士多德 9、上帝把法律和公平凑合在一起，可是人类却把它拆开。——查·科尔顿 10、一切法律都是无用的，因为好人用不着它们，而坏人又不会因为它们而变得规矩起来。——德谟耶克斯