靳雷-女性生殖内分泌基础知识

甾体激素的合成
雄激素
Hale Waihona Puke Baidu雄激素包括：睾酮（T）、去氢异雄酮 （DHEA）， 雄烯二酮、双氢睾酮（DHT ） • 睾酮大部分由Leydig 细胞合成和分泌，少量由肾 上腺合成的去氢异雄酮、雄烯二酮转化而来。 • 血中睾酮生物活性最强
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作用： 1.刺激生精功能 ：FSH和睾酮协同作用与生精细胞，使精子发生 2.促进胎儿期性器官的发育: 使脑垂体向男性方向发展，睾酮促进附 睾、输精管、精囊腺的形成；双氢睾酮促进雄性外生殖器、前列腺 和雄性尿道的形成。睾丸产生的副中肾抑制因子可抑制其发育为女 性 3.促进男性副性征的发育：青春期，下丘脑和垂体对性甾体激素的负反 馈的敏感性降低，GTH分泌↑→↑雄性外生殖器和附性腺器官发育及 第二性征的形成 4.同化作用： 雄激素及同化激素（同化作用好，雄激素样作用较弱的 睾酮衍生物）制剂对某些雄激素敏感组织（骨骼肌、骨、肾）具有 明显促进蛋白质合成代谢作用 5.刺激骨髓造血功能：刺激肾脏分泌红细胞生成素
二、下丘脑分泌的脑肽（激素）
下丘脑
1、促性腺激素释放激素 （GnRH） • GnRH是一个不含游离氨基和羧基由9种不同类型的氨基 酸组成的10肽，基因编码位于8号染色体短臂上。 包括：黄体生成激素释放激素（LH-RH） 卵泡刺激素释放激素（FSH-RH） • 作用：促进垂体分泌FSH、LH、PRL 间接抑制睾丸间质细胞合成睾酮 • GnRH靶器官：下丘脑（首发） 睾丸间质细胞 脑内：松果体、脊髓液 脑外：肝、脾、肾上腺髓质、肺、心 肌、胎盘、乳汁
中间部 ：由大小不等的滤泡构成（嫌色+嗜碱） 结节部： 包绕漏斗部，有丰富的血管（嫌色） 脑垂体 神经部 神经垂体 漏斗部 有大量无髓神经纤维， 位于室旁核、视上核
二、下丘脑、腺垂体分泌的激素
下丘脑脑肽 1 释放激素 GnRH 促甲状腺激素释放激 素 催乳素释放因子 催乳素释放抑制因子 4 生长激素释放激素 生长激素释放抑制激 素 促性腺激素 FSH-RH 垂体分泌的激素 卵泡刺激素 FSH 作用 ↑卵泡成熟，分泌雌激素，↑精子形成
雌激素 (E)
雌激素包括：雌酮（estrone, E1） 雌二醇（estradiol,E2） 雌三醇（ estriol,E3） 激素活性：雌二醇 ﹥ 雌酮 ﹥ 雌三醇 （10%E2） （1%E2） E1和E2可互相转换 E3是E1和E2的不可逆代谢产物
雌激素的合成
二细胞学说：卵泡合成雌激素是由卵泡内膜细 胞和颗粒细胞共同作用的结果。内膜细胞在LH 作用下合成雄激素，雄激素弥散颗粒细胞，颗粒 细胞在FSH作用下，芳香化活性增强，使雄激素 转变为雌激素。
甾体激素
包括：雌激素、孕激素、雄激素三者结构与胆固醇相似， 含一个环戊烷多氢菲核,故称为甾体激素或类固醇激素 （steroid hormones) 1、卵巢合成和分泌雌激素、孕激素和少量雄激素。 2、睾丸合成和分泌雄激素和少量的雌激素。 3、胎盘合成大量雌激素和孕激素。 4、肾上腺皮质可合成少量活性较弱的雌激素和雄激素。
视上区： 室旁核、视上核 分区 结节区： 背内侧核、腹内侧核、后核、穹窿周围核、弓状核 乳头体区：乳头体内、外侧核，中间核
下丘脑组织： 神经元 + 胶质细胞
下丘脑
胶质细胞功能： 1）为支持细胞 旁分泌 2）分泌多种细胞因子 调节神经元 • 星型细胞可表达特有的胶质纤维性蛋白，与神经 元递质释放反应有关 • 下丘脑星型细胞有血管紧张素受体表达，生长激 素（GH）可使之上调； • 泌乳素可诱导星型细胞有丝分裂和细胞因子的表 达，产生IL-1、IL-2、IL-6、肿瘤坏死因子、干扰 素和前列腺素E等。
下丘脑
2、促甲状腺激素释放激素（TRH）：↑TSH 3、生长激素释放激素（GHRH）：↑GH 生长激素释放抑制激素（GHIH）：↓GH、TSH 4、催乳素释放因子 （PRF）： ↑PRL 催乳素释放抑制因子（PIF）： ↓PRL 5、促黑素细胞刺激释放因子（MSH-RF）： ↑MSH 促黑素细胞抑制因子（MSH-IF）： ↓ MSH 6、促皮质激素释放激素 （CRH）↑ACTH、β内啡肽 7、卵泡刺激激素释放因子（FRF）： ↑FSH
下丘脑—垂体—性腺轴 （Hypothalamic-Pituitary-Ovarian Axis, HPOA) 由下丘脑-垂体-性腺（卵巢和睾丸）三级 结构组 成的一个完整而协调的神经内分泌 系统，互相调节、影响。 功能：控制性发育，维持正常月经和性功 能，并参与机体内环境和物质代谢的调节。
下丘脑—垂体—性腺轴 • 性腺轴的功能调节： 神经调节 + 激素反馈调节 正反馈(positive feedback)： 使下丘脑兴奋，分泌性激素↑ 负反馈(negative feedback): 使下丘脑抑制，分泌性激素↓
失敏（desensitization)机制： GnRH与垂体GTH细胞结合，GnRH持续作用→GTH细胞 膜表面受体降解↑、数目↓→新的受体合成速度慢→GTH细 胞丧失GnRH反应性
2、自激作用（self-priming effect) 第一个GnRH脉冲作用后，第二脉冲对本身携带的信号 起 “放大”作用→垂体细胞产生GTH↑。 3、垂体对GnRH的反应性 一般先升高随后逐步下降，在不同性周期或月经周期， GnRH对机体的作用也不同。 例：雌激素可提高垂体对GnRH的反应性 卵泡初期：E浓度低→垂体对GnRH的反应性低→LH量少 卵泡成熟期：E浓度↑→垂体对GnRH的反应性↑→LH量↑
子宫肌
宫颈 输卵管 卵巢
促进子宫发育，促进平滑肌的增生肥大，增强子 宫平滑肌对缩宫素的敏感性。
宫颈口松弛，宫颈黏液分泌↑，黏液稀薄、量大， 呈拉丝状，有利于精子穿透 促进输卵管的发育，小剂量E加速卵子在输卵管的 运行，大剂量E延缓卵子的运行（事后避孕药） 小剂量协同促性腺激素促进卵泡发育；大剂量通 过抑制GNRH和FSH抑制卵泡的发育。
LH-RH
TRH PRF PIF GHRH GHIH
黄体生产素
促甲状腺激素 泌乳素 生长激素
LH
TSH PRL GH
↑排卵、黄体生成，↑黄体分泌孕激素， ↑睾丸间质细胞分泌雄激素
刺激甲状腺生长，产生甲状腺素 分泌乳汁、维持泌乳
2 3
刺激骨骼、肌肉和全身器官的生长、发育
5
6 7
促皮质激素释放激素
CRH
神经内分泌调节
一、概念 • 神经内分泌：指神经元向血液循环分泌激 素的概念。 • 生殖的基本过程主要由内分泌进行调节。 • 在生殖系统中神经内分泌存在于下丘脑。
神经内分泌调节
神经系统→ 神经内分泌细胞→ 内分泌系统 ↑ ↓ （神经元） （血液） 神经 激素 ↑ ↓ （神经冲动） （产生效应）
神经内分泌调节
孕激素（P） • 孕激素是保证妊娠正常发展的激素，机体内只有 天然孕激素—孕酮。 • 卵巢黄体细胞能分泌大量孕酮， 卵泡的颗粒细胞和卵泡膜细胞可分泌少量孕酮。 妊娠两个月，胎盘开始合成大量孕酮。
雌激素
子宫 内膜 促进内膜增生，是内膜周期性变化的内在基础， 参与月经周期的形成。
孕激素
使内膜转为分泌期，为受精卵着床作好准备
促性腺激素的合成、分泌、功能
• 促性腺细胞与促性腺激素 垂体前叶细胞包括：促性腺细胞、促甲状腺细 胞、促皮质细胞、生长激素细胞、泌乳素细胞 • 促性腺细胞作用： 合成和分泌黄体生成素（LH）和卵泡刺激素 （FSH）
一、FSH、LH亚单位结构 • LH、FSH、HCG的α 亚单位为完全相同的 多肽骨架或辅基蛋白。 • LH、FSH化学结构相似，由非共价结合和 含糖α 和 两个蛋白亚单位组成。
（二）性腺甾体激素反馈 促性腺激素的合成和分泌受两个性腺反馈系统 的调节：
性腺甾体激素反馈系统 激活素-抑制素-卵泡抑制素系统 两系统对GnRH脉冲刺激是叠加的， 总的效应为抑制效应。
性腺甾体反馈系统
E：增加或减少GTH基因表达
排卵前E↑→LH↑（正反馈）
性甾体激素
P：依赖E的引发，单独给予孕激素无效应
下丘脑
一、下丘脑内分泌结构
• 位置：大脑第三脑室底部腹侧及其两侧， 解剖形态上没有明确的边界。 内侧带 含与内分泌系统中枢调 • 分带 室周带 节有关的大部分结构 外侧带
非神经分泌型细胞 ： 与体温调节、摄食、心血管活 动有关 下丘脑 神经核 神经分泌型细胞 小型细胞：来源于下丘脑内侧基底部 促性腺激素释放激素神经元 结节垂体多巴胺神经元 大型细胞：起源于产生催产素和加 压素的室旁核、视上核
雌激素来源：卵巢、睾丸、肾上腺 • E2：在卵巢生成 • E1：在外周组织（皮肤、脑、脂肪和骨骼肌）由 雄烯二酮转化生成 • E3：妊娠胎盘合体滋养层细胞分泌，妊娠E3是未 妊娠E3的1000倍，胎盘直接利用胎儿肾上腺皮质 和肝脏的去氢表雄酮，经芳香化产生E3，孕妇E3 含量可作为判断胎儿安危的一个指标。
T：在下丘脑：主要起抑制作用 在垂体：对LH基因表达作用小，但可 提高FSH的分泌
激活素-抑制素-卵泡抑制素系统
抑制素（inhibin): ﹡为抑制FSH基因表达的分子， 分α和 亚单位， 亚单位 分 为A（抑制素A）和 B（抑制素B） ﹡作用：选择性地抑制垂体分泌FSH，对TSH、GH、PRL分 泌无影响。 激活素（activin): ﹡是刺激促性腺细胞功能的分子，由垂体促性腺细胞产生， 刺激FSH合成和分泌。 卵泡抑制素（follstatin): ﹡结构与抑制素和激活素无关，起抑制激活素作用。
垂体 垂体组织结构： ⑴ 位置：蝶鞍中的椭圆小体，长约1CM，宽1-1.5CM，高 0.5CM，重0.5G
腺垂体 脑垂体
远侧部 （73%） 结节部 中间部 （20%） 神经部
包绕漏斗
神经垂体 漏斗部
正中隆起 下丘脑 漏斗柄
垂体
远侧部
腺垂体
嗜酸性细胞 PRL、GH 嗜碱性细胞 TSH 、ACTH、FSH、LH 嫌色细胞
女性生殖内分泌基础
靳 镭 华中科技大学同济医学院附属 同济医院生殖医学中心
女性生殖内分泌基础
• 生殖功能的神经内分泌调节 • 女性生殖激素的分泌及调控 • 卵泡的发育成熟及排卵
正常女性 下丘脑-垂 体-卵巢轴 对排卵及 激素分泌 的调控机 制。
生殖功能的神经内分泌调节
神经内分泌调节
★下丘脑—垂体—性腺轴 1.下丘脑—垂体 2.下丘脑—垂体促性腺激素调节 3.垂体激素的合成、分泌、功能 4.性甾体激素 5.月经周期与神经内分泌调节
促肾上腺素皮质 激素
β-脂肪酸释放激 素
ACTH
β-LPH MSH
刺激肾上腺素皮质的生长和肾上腺素皮质 激素的产生
是内啡肽、促黑激素前体，内啡肽有镇痛 作用，与情感、行为有关
促黑素细胞刺激释放 因子 促黑素细胞刺激释放 抑制因子
MSH-RH MSH-LH
黑素细胞刺激素
下丘脑对垂体促性腺激素的调节
1、脉冲式释放 1）正常情况下，GnRH间歇规律的分泌（卵泡早期，94分钟 一次；卵泡晚期，71分钟一次；黄体晚期，216分钟一次） →GTH节律性释放 2）非生理性刺激→GTH对GnRH敏感性↓（失敏现象）
二、LH、FSH 的合成和分泌
• LH： 卵泡早期↓→后逐渐↑→排卵前期达到高峰 →快速↓→下一周期 LH→卵巢卵泡膜细胞→调节甾体激素的浓度 • FSH：卵泡早期和排卵后↓ FSH→卵巢卵泡颗粒细胞→促进生殖细胞的发育
三、促性腺激素合成和分泌的调控
（一）下丘脑的控制（GnRH） ⑴GnRH非持续脉冲式分泌是促进GTH表达必需的条件。 ⑵检测LH脉冲是反映GnRH分泌方式的一个准确指标。 ⑶不同脉冲频率的GnRH影响LH、FSH的分泌 脉冲频率越快：有利于LH分泌 脉冲频率越慢：有利于FSH分泌 ⑷性腺甾体激素的反馈作用对固有脉冲模式的调控引起 GnRH脉冲变化： E2↑→GnRH脉冲频率↑→有利于LH合成和分泌 黄体期P↑→ GnRH脉冲频率↓→有利于FSH的合成和分泌
二、神经分泌细胞的性质
• 神经分泌细胞是向内分泌细胞分化的神经元； • 1928年在德国首次发现某些神经元，既有一 般神经元的结构和功能，又有分泌激素的特 征，可将电信息转变为由激素中介的化学信 息； • 神经激素在化学性质上多为肽类物质，又称 为神经肽。
神经内分泌调节
三、神经分泌细胞的特点 电信号→细胞的树突 → 胞体内核周体合成相应激素 →形成分泌颗粒 释放入血 →到达轴 突末梢 弥散到细胞间液 →对远距离器官或相邻细胞产生影响