ICH及CDE稳定性指导原则
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ICH及CDE化学稳定性指导原则
刘瑞锦 2016年11月9日
ICH GUIDELINES
说明
ICH的论题主要分为四类，因此ICH根据论题的类别不同而进行相应的 编码分类： 1.“Q”类论题：Q代表QUALITY，指那些与化工和医药，质量保证方面 的相关的论题。
2.“S”类论题：S代表SAFETY，指那些与实验室和动物实验，临床前研 究方面的相关的论题。
加速试验
6个月
较为剧烈
长期留样 试验
时间最长， 贯穿研究工 作的始终
模拟上市产 是确定有效期、储存条件和包装材料的 品的储存条 最终依据。 件
对临用现配的制剂，或是多剂量包装开启后有一定的使用期限的制剂， 还应根据其具体的临床使用情况，进行配伍稳定性试验或开启后使用的 稳定性试验
原料药稳定性研究
（1）批的选择 至少中试规模批次，其合成路线、处方及生产工艺应与商业化生产的 产品一致或与商业化生产产品的关键工艺步骤一致，试验样品的质量应 与商业化生产产品的质量一致；影响因素1批，稳定性3批。 （2）包装容器：与商业化生产产品相同或相似。。
名称 一 般 试 验 长期试验 中间试验 加速试验 预 期 冷 藏 长期试验 加速试验 长期试验 放置条件 25℃± 2℃/RH60% ±10% 或30℃± 2℃/RH65% ±5% 30℃± 2℃/RH65% ±5% 40℃± 2℃/RH75% ±5% 5 ℃± 2 ℃ 25℃± 2℃/RH60% ±5% -20℃±5℃ 申报时要求最短时间 12个月 6个月 6个月 12个月 6个月 12个月
考虑样品的物理性质（升华、蒸发、融化）
考虑样品与包装材料可能的反应 保证受最大面积的光照（分散成单层） 保证得到均匀的光照（大包分小包）
（5）样品的分析 检查所有物理性质（外观、溶液的颜色、澄清度、固体制剂溶出度 / 崩解度）及含量、降解产物 取样的均一性：遮光对照品同时测定 （6）结果的判断 根据变化程度：采用标签（标明储藏条件），采用特殊包装（以保证 在货架内质量合格）
（3）检验项目及标准
项目：在贮藏过程中容易发生变化，可能影响到安全性、有效性，分析 方法：必须经过认证 认可标准（限度） ：限度制订需有充分依据 *高风险制剂（吸入制剂、注射剂、滴眼剂等）的稳定性试验应考虑与 包装材料或容器的相容性试验一并设计。
原料药影响因素试验
高温：高于加速试验温度10℃以上 （如50℃、60℃等），发生显著性 变化：40℃进行试验 高湿：25 ℃ ,92.5% RH等吸湿增重 5%以上：25℃、RH75%±5%试验 光照：总照度不低于 1.2×106Lux·hr、近紫外能量不低 于200w·hr/m2 酸 碱 氧化 对原料药在溶液或混悬液状态时， 在一较宽pH值范围内对水解的敏感 程度进行试验。 其它：冻融试验、低温试验等。
稳定性研究的内容
时 间 影响因素 试验 10天 条 件 最为剧烈 目 的 考察原料药和制剂对光、湿、热、酸、 碱、氧化等的稳定性，了解其对光、湿 、热、酸、碱、氧化等的敏感性，主要 的降解途径及降解产物，并据此为进一 步验证所用分析方法的专属性、确定加 速试验的放置条件及选择合适的包装材 料提供参考。 在高于长期贮藏温度和湿度条件下的稳 定性，为处方工艺设计、偏离实际贮藏 条件其是否依旧能保持质量稳定提供依 据，
Q1B
新原料药和新制剂的光稳定性试验
药物光稳定性试验流程图
开始
光源 光源1：任何可产生相似 于D65/DID65发射标准 的光源 光源2：同时暴露在日光 灯和近紫外灯下 (光谱范 围320～400nm，最大发 射能量350～370nm) 对总照度的要求： 照光不低于 1.2×106Lux.hr，近紫外 能量不低于200w. hr/m2
Q1A（R2）
新原料药和制剂的稳定性指导原则
原料药强降解试验
强降解试验：仅需对一批样品进行破坏，主要确定可能的降解产物， 并验证分析方法。 试验内容取决于原料药的性质及其包含的制剂类型： （1）温度（高于加速试验温度10℃，如50 ℃、60 ℃等 ） （2）湿度（如RH75%或更大 ） （3）氧化 （4）光解 （5）对原料药在溶液或混悬液状态时，在一较宽pH值范围内对水解 的敏感程度进行试验。
3.“E”类论题：E代表EFFICACY，指那些与人类临床研究相关的课题。 4. “M”类论题：M代表MULTIDISCIPLINARY, 指那些不可单独划入以上 三个分类的交叉涉及的论题。同时M又细分为5个小类 M1: 常用医学名词 （MedDRA） M2: 药政信息传递之电子标准 M3: 与临床试验相关的临床前研究时间的安排 M4: 常规技术文件(CTD) M5: 药物词典的数据要素和标准
名称
长期试验
放置条件 25℃± 2℃/RH40% ±5% 或30℃± 2℃/RH35% ±5% 30℃± 2℃/RH65% ±5% 40℃± 2℃ 不超过RH25%
申报时要求最短时间
12个月
中间试验 加速试验
6个月 6个月
稳定性考察中的显著变化
某批样品的含量比初始测定值低5%或效价不合格； 任何降解产物超过了它的规定限度； 超出pH值限度； 溶出度不符合规定； 外观或物理性质，如：色泽、相分离、重悬浮性、每掀动一次 的释放剂量、粘结和硬度等不符合规定。
Q1F
气候带Ⅲ和Ⅳ注册用稳定性数据
研究 长期试验 加速试验
放置条件 30℃±2℃/65%RH±5%RH 40℃±2℃/75%RH±5%RH 30℃±2℃/35%RH±5%RH 40℃± 2℃ /RH25% ±5%
上报数据的 最少时间周期 12个月 6个月 12个月 6个月
包装在半渗 透容器中的 水性制剂
长期试验 加速试验
高温、高湿试验
超过推荐的储藏条件的环境下运输、储藏 一批样品 50℃/环境湿度—高温 3个月 25℃/RH80%—高湿 在气候带Ⅳ（高湿）上市的固体制剂 在25℃± 2℃ / RH80%进行稳定性试验
CDE GUIDLINES
目的：稳定性研究是基于对原料药或制剂及其生产工艺的系统研究和理 解，通过设计试验获得原料药或制剂的质量特性在各种环境因素（如温 度、湿度、光线照射等）的影响下随时间变化的规律，并据此为药品的 处方、工艺、包装、贮藏条件和有效期/复检期的确定提供支持性信息。
符合0级动力学（含量、降解物、防腐剂含量）可用统计分析（线性回归、合 并性试验） 从正式稳定性试验数据来确定关键质控项目。 外推法 根据一套已知数据来推断未来数据的方法。 申请超过长期试验数据覆盖时间外的再试验期和货架寿命（在加速试验条 件下无明显变化下）、 应保证将来每一批在外推的效期内符合规定。
处方是否改变？
是
直接暴露
否
变化是否可变？
是
内包装
否
变化是否可接受？ 否
是 终止
上市包装是否改变？
上市包装
变化是否可接受？ 否 改变包装或处方改进
是 终止
2.2. 原料药
（1）强制降解试验 使用各种暴露条件，为“确认试验”的试验方法提供 信息 目的：对药物总光敏性进行研究 对象：药物/它的简单溶液（混悬液） 批次：明显光稳定或光不稳定1批、不明确加2批。 （2）确认试验 提供生产和制剂处方中所必要的预防措施（是否需要避光）
Q1C
新剂型稳定性试验
新剂型稳定性试验
新剂型的定义 口服→非肠道给药 立即释放→修饰释放 胶囊→片剂，溶液剂→混悬剂
与有关当局已批准的药品具有相同的有效成份而剂型不同的药品。 不同给药途径 新的功能/系统
相同给药途径而剂型不同
稳定性考虑原则
遵循稳定性试验总指导原则 经申请，可减少申报数据（如长期与加速试验减少为6个月）
包装的三批样品（最好来自于三批不同原料制备样品）。
（2）包装容器：上市包装（包括次包装和容器上的标签）。 （3）规范：试验项目、分析方法、认可标准（放行标准、货架
寿命期标准）。
4）试验频率 长期试验：第一年每3个月一次，第二年每6个月一次，以后每年一次， 一直做到货架寿命期。 加速试验：检测时间为0、3、6月（必要时增加样本数或时间点） 5）试验放置： 考察热稳定性、对湿度敏感性、溶剂损失、复溶或稀 释后使用的制剂。 一般制剂、需冷藏或冷冻制剂稳定性考察放置条件同原料药。 包装在半渗透容器中的制剂的放置条件：
原料药稳定性试验
（1）批的选择 批次：至少三批； 规模：大生产规模，合成路线和生产工艺必须和上市产品完全一致 （2）包装容器：模拟上市包装。 （3）检验项目及标准 项目：在贮藏过程中容易发生变化，可能影响到安全性、有效性 分析方法：必须经过认证 认可标准（限度） ：限度制订需有充分依据
(4)试验频率 长期试验：第一年每 3个月一次，第二年每6个月一次，以后每年一次， 一直做到再试验期。 加速试验：检测时间为0、3、6月（如发生显著变化，进行中间试验） (5)试验放置条件
稳定性数据的评估
（1）在加速条件下无明显变化 长期和加速试验的数据显示无变化或无变异性时不进行统计分析，可用 外推法延长有效期（不超过数据覆盖范围外12个月） （2）长期和加速试验有较小变化需进行统计分析 差异发生在批次、几个因素组合之间：采用最短效期； 差异发生在一个特定因素（如规格）：采用针对性的不同的货架寿命。 （3）在加速条件下产生明显变化 根据中间条件和长期稳定性试验结果进行分析。中间条件无明显变化可 用外推法延长有效期（不超过数据覆盖范围外6个月），若发生明显变 化则不可用外推法。
（1）系列试验 除去内包装，完全暴露（祼片或裸胶囊） 除去外包装，以直接包装进行试验 用上市包装进行试验 （2）批次 明显光稳定或光不稳定1批、不明确加2批。 （3）试验程度 已证明内包装完全避光，只需做制剂暴露试验 使用中暴露时间长的制剂（输液、外用制剂）应做试验证明其使用时光稳 定性
（3）样品的放置
样品的物理性质（升华、蒸发、熔融）小心存放，必要时冷藏和（或）密 闭；与包装材料的相互反应 （4）样品分析 考察内容：物理性质（外观、溶液的颜色或澄清度），含量和降解物的变 化；方法的认证：可以检测出光降解物；取样的均一性：遮光对照品同时 测定； 结果判断：是否需要避光
2.3. 制剂
Q1A - Q1F STABILITY稳定性
Q1A(R2) Stability Testing of New Drug Substances and Products 新原料药和制剂的稳定性试验 Q1B Stability Testing : Photostability Testing of New Drug Substances and Products 新原料药和制剂的光稳定性试验 Q1C Stability Testing for New Dosage Forms新剂型的稳定性试 验 Q1D Bracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of New Drug Substances and Products 原料药和制剂稳定性试验的交叉和矩阵设计 Q1E Evaluation of Stability Data稳定性数据的评估 Q1F Stability Data Package for Registration Applications in Climatic Zones III and IV 在气候带III和IV，药物注册申请所提供的稳定性数据
预 期 冷 冻
*贮存温度低于-20°C的原料药的稳定性研究按照实际情况单独设计
制剂稳定性试验
正式稳定性试验设计应考虑：原料药的性质和原料药的稳定性 研究结果，临床处方研究的结果（应说明：储存中可能发生的 变化、正式稳定性试验项目选择的理由）。 可采用一批批样品试验考察光稳定性。 （1）批的选择：与上市相同的处方、工艺、质量、认可标准和
Q1D
原料药和制剂稳定性试验的交叉和 矩阵设计
Q1E
稳定性数据评估
稳定性数据的评估
通则
制剂出厂应尽可能含量为标示量的100%； 应对所有稳定性试验结果进行系统评估（物理、化学、微生物以及制剂特性 项目，如溶出度、分散性等）并评估质量平衡（破坏质量平衡的因素、分析 方法的专属性）；每个项目分别评估，再作全面评估；
刘瑞锦 2016年11月9日
ICH GUIDELINES
说明
ICH的论题主要分为四类，因此ICH根据论题的类别不同而进行相应的 编码分类： 1.“Q”类论题：Q代表QUALITY，指那些与化工和医药，质量保证方面 的相关的论题。
2.“S”类论题：S代表SAFETY，指那些与实验室和动物实验，临床前研 究方面的相关的论题。
加速试验
6个月
较为剧烈
长期留样 试验
时间最长， 贯穿研究工 作的始终
模拟上市产 是确定有效期、储存条件和包装材料的 品的储存条 最终依据。 件
对临用现配的制剂，或是多剂量包装开启后有一定的使用期限的制剂， 还应根据其具体的临床使用情况，进行配伍稳定性试验或开启后使用的 稳定性试验
原料药稳定性研究
（1）批的选择 至少中试规模批次，其合成路线、处方及生产工艺应与商业化生产的 产品一致或与商业化生产产品的关键工艺步骤一致，试验样品的质量应 与商业化生产产品的质量一致；影响因素1批，稳定性3批。 （2）包装容器：与商业化生产产品相同或相似。。
名称 一 般 试 验 长期试验 中间试验 加速试验 预 期 冷 藏 长期试验 加速试验 长期试验 放置条件 25℃± 2℃/RH60% ±10% 或30℃± 2℃/RH65% ±5% 30℃± 2℃/RH65% ±5% 40℃± 2℃/RH75% ±5% 5 ℃± 2 ℃ 25℃± 2℃/RH60% ±5% -20℃±5℃ 申报时要求最短时间 12个月 6个月 6个月 12个月 6个月 12个月
考虑样品的物理性质（升华、蒸发、融化）
考虑样品与包装材料可能的反应 保证受最大面积的光照（分散成单层） 保证得到均匀的光照（大包分小包）
（5）样品的分析 检查所有物理性质（外观、溶液的颜色、澄清度、固体制剂溶出度 / 崩解度）及含量、降解产物 取样的均一性：遮光对照品同时测定 （6）结果的判断 根据变化程度：采用标签（标明储藏条件），采用特殊包装（以保证 在货架内质量合格）
（3）检验项目及标准
项目：在贮藏过程中容易发生变化，可能影响到安全性、有效性，分析 方法：必须经过认证 认可标准（限度） ：限度制订需有充分依据 *高风险制剂（吸入制剂、注射剂、滴眼剂等）的稳定性试验应考虑与 包装材料或容器的相容性试验一并设计。
原料药影响因素试验
高温：高于加速试验温度10℃以上 （如50℃、60℃等），发生显著性 变化：40℃进行试验 高湿：25 ℃ ,92.5% RH等吸湿增重 5%以上：25℃、RH75%±5%试验 光照：总照度不低于 1.2×106Lux·hr、近紫外能量不低 于200w·hr/m2 酸 碱 氧化 对原料药在溶液或混悬液状态时， 在一较宽pH值范围内对水解的敏感 程度进行试验。 其它：冻融试验、低温试验等。
稳定性研究的内容
时 间 影响因素 试验 10天 条 件 最为剧烈 目 的 考察原料药和制剂对光、湿、热、酸、 碱、氧化等的稳定性，了解其对光、湿 、热、酸、碱、氧化等的敏感性，主要 的降解途径及降解产物，并据此为进一 步验证所用分析方法的专属性、确定加 速试验的放置条件及选择合适的包装材 料提供参考。 在高于长期贮藏温度和湿度条件下的稳 定性，为处方工艺设计、偏离实际贮藏 条件其是否依旧能保持质量稳定提供依 据，
Q1B
新原料药和新制剂的光稳定性试验
药物光稳定性试验流程图
开始
光源 光源1：任何可产生相似 于D65/DID65发射标准 的光源 光源2：同时暴露在日光 灯和近紫外灯下 (光谱范 围320～400nm，最大发 射能量350～370nm) 对总照度的要求： 照光不低于 1.2×106Lux.hr，近紫外 能量不低于200w. hr/m2
Q1A（R2）
新原料药和制剂的稳定性指导原则
原料药强降解试验
强降解试验：仅需对一批样品进行破坏，主要确定可能的降解产物， 并验证分析方法。 试验内容取决于原料药的性质及其包含的制剂类型： （1）温度（高于加速试验温度10℃，如50 ℃、60 ℃等 ） （2）湿度（如RH75%或更大 ） （3）氧化 （4）光解 （5）对原料药在溶液或混悬液状态时，在一较宽pH值范围内对水解 的敏感程度进行试验。
3.“E”类论题：E代表EFFICACY，指那些与人类临床研究相关的课题。 4. “M”类论题：M代表MULTIDISCIPLINARY, 指那些不可单独划入以上 三个分类的交叉涉及的论题。同时M又细分为5个小类 M1: 常用医学名词 （MedDRA） M2: 药政信息传递之电子标准 M3: 与临床试验相关的临床前研究时间的安排 M4: 常规技术文件(CTD) M5: 药物词典的数据要素和标准
名称
长期试验
放置条件 25℃± 2℃/RH40% ±5% 或30℃± 2℃/RH35% ±5% 30℃± 2℃/RH65% ±5% 40℃± 2℃ 不超过RH25%
申报时要求最短时间
12个月
中间试验 加速试验
6个月 6个月
稳定性考察中的显著变化
某批样品的含量比初始测定值低5%或效价不合格； 任何降解产物超过了它的规定限度； 超出pH值限度； 溶出度不符合规定； 外观或物理性质，如：色泽、相分离、重悬浮性、每掀动一次 的释放剂量、粘结和硬度等不符合规定。
Q1F
气候带Ⅲ和Ⅳ注册用稳定性数据
研究 长期试验 加速试验
放置条件 30℃±2℃/65%RH±5%RH 40℃±2℃/75%RH±5%RH 30℃±2℃/35%RH±5%RH 40℃± 2℃ /RH25% ±5%
上报数据的 最少时间周期 12个月 6个月 12个月 6个月
包装在半渗 透容器中的 水性制剂
长期试验 加速试验
高温、高湿试验
超过推荐的储藏条件的环境下运输、储藏 一批样品 50℃/环境湿度—高温 3个月 25℃/RH80%—高湿 在气候带Ⅳ（高湿）上市的固体制剂 在25℃± 2℃ / RH80%进行稳定性试验
CDE GUIDLINES
目的：稳定性研究是基于对原料药或制剂及其生产工艺的系统研究和理 解，通过设计试验获得原料药或制剂的质量特性在各种环境因素（如温 度、湿度、光线照射等）的影响下随时间变化的规律，并据此为药品的 处方、工艺、包装、贮藏条件和有效期/复检期的确定提供支持性信息。
符合0级动力学（含量、降解物、防腐剂含量）可用统计分析（线性回归、合 并性试验） 从正式稳定性试验数据来确定关键质控项目。 外推法 根据一套已知数据来推断未来数据的方法。 申请超过长期试验数据覆盖时间外的再试验期和货架寿命（在加速试验条 件下无明显变化下）、 应保证将来每一批在外推的效期内符合规定。
处方是否改变？
是
直接暴露
否
变化是否可变？
是
内包装
否
变化是否可接受？ 否
是 终止
上市包装是否改变？
上市包装
变化是否可接受？ 否 改变包装或处方改进
是 终止
2.2. 原料药
（1）强制降解试验 使用各种暴露条件，为“确认试验”的试验方法提供 信息 目的：对药物总光敏性进行研究 对象：药物/它的简单溶液（混悬液） 批次：明显光稳定或光不稳定1批、不明确加2批。 （2）确认试验 提供生产和制剂处方中所必要的预防措施（是否需要避光）
Q1C
新剂型稳定性试验
新剂型稳定性试验
新剂型的定义 口服→非肠道给药 立即释放→修饰释放 胶囊→片剂，溶液剂→混悬剂
与有关当局已批准的药品具有相同的有效成份而剂型不同的药品。 不同给药途径 新的功能/系统
相同给药途径而剂型不同
稳定性考虑原则
遵循稳定性试验总指导原则 经申请，可减少申报数据（如长期与加速试验减少为6个月）
包装的三批样品（最好来自于三批不同原料制备样品）。
（2）包装容器：上市包装（包括次包装和容器上的标签）。 （3）规范：试验项目、分析方法、认可标准（放行标准、货架
寿命期标准）。
4）试验频率 长期试验：第一年每3个月一次，第二年每6个月一次，以后每年一次， 一直做到货架寿命期。 加速试验：检测时间为0、3、6月（必要时增加样本数或时间点） 5）试验放置： 考察热稳定性、对湿度敏感性、溶剂损失、复溶或稀 释后使用的制剂。 一般制剂、需冷藏或冷冻制剂稳定性考察放置条件同原料药。 包装在半渗透容器中的制剂的放置条件：
原料药稳定性试验
（1）批的选择 批次：至少三批； 规模：大生产规模，合成路线和生产工艺必须和上市产品完全一致 （2）包装容器：模拟上市包装。 （3）检验项目及标准 项目：在贮藏过程中容易发生变化，可能影响到安全性、有效性 分析方法：必须经过认证 认可标准（限度） ：限度制订需有充分依据
(4)试验频率 长期试验：第一年每 3个月一次，第二年每6个月一次，以后每年一次， 一直做到再试验期。 加速试验：检测时间为0、3、6月（如发生显著变化，进行中间试验） (5)试验放置条件
稳定性数据的评估
（1）在加速条件下无明显变化 长期和加速试验的数据显示无变化或无变异性时不进行统计分析，可用 外推法延长有效期（不超过数据覆盖范围外12个月） （2）长期和加速试验有较小变化需进行统计分析 差异发生在批次、几个因素组合之间：采用最短效期； 差异发生在一个特定因素（如规格）：采用针对性的不同的货架寿命。 （3）在加速条件下产生明显变化 根据中间条件和长期稳定性试验结果进行分析。中间条件无明显变化可 用外推法延长有效期（不超过数据覆盖范围外6个月），若发生明显变 化则不可用外推法。
（1）系列试验 除去内包装，完全暴露（祼片或裸胶囊） 除去外包装，以直接包装进行试验 用上市包装进行试验 （2）批次 明显光稳定或光不稳定1批、不明确加2批。 （3）试验程度 已证明内包装完全避光，只需做制剂暴露试验 使用中暴露时间长的制剂（输液、外用制剂）应做试验证明其使用时光稳 定性
（3）样品的放置
样品的物理性质（升华、蒸发、熔融）小心存放，必要时冷藏和（或）密 闭；与包装材料的相互反应 （4）样品分析 考察内容：物理性质（外观、溶液的颜色或澄清度），含量和降解物的变 化；方法的认证：可以检测出光降解物；取样的均一性：遮光对照品同时 测定； 结果判断：是否需要避光
2.3. 制剂
Q1A - Q1F STABILITY稳定性
Q1A(R2) Stability Testing of New Drug Substances and Products 新原料药和制剂的稳定性试验 Q1B Stability Testing : Photostability Testing of New Drug Substances and Products 新原料药和制剂的光稳定性试验 Q1C Stability Testing for New Dosage Forms新剂型的稳定性试 验 Q1D Bracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of New Drug Substances and Products 原料药和制剂稳定性试验的交叉和矩阵设计 Q1E Evaluation of Stability Data稳定性数据的评估 Q1F Stability Data Package for Registration Applications in Climatic Zones III and IV 在气候带III和IV，药物注册申请所提供的稳定性数据
预 期 冷 冻
*贮存温度低于-20°C的原料药的稳定性研究按照实际情况单独设计
制剂稳定性试验
正式稳定性试验设计应考虑：原料药的性质和原料药的稳定性 研究结果，临床处方研究的结果（应说明：储存中可能发生的 变化、正式稳定性试验项目选择的理由）。 可采用一批批样品试验考察光稳定性。 （1）批的选择：与上市相同的处方、工艺、质量、认可标准和
Q1D
原料药和制剂稳定性试验的交叉和 矩阵设计
Q1E
稳定性数据评估
稳定性数据的评估
通则
制剂出厂应尽可能含量为标示量的100%； 应对所有稳定性试验结果进行系统评估（物理、化学、微生物以及制剂特性 项目，如溶出度、分散性等）并评估质量平衡（破坏质量平衡的因素、分析 方法的专属性）；每个项目分别评估，再作全面评估；