肝癌分子靶向治疗药物临床研究进展

Chen WQ, et al. Chin J Cancer. 2013 Apr;32(4):162-9.
HCC的自然病程及预后
HCC的自然病程(未治疗者、历史数据)
HCC 分期1
早期2 BCLC A
中期3 BCLC B
自然病程 5年生存率20%*
16月
晚期3 BCLC C
6月
终末期3 BCLC D
激素治疗 分子靶向治疗
化疗
免疫疗法
奥沙利铂为主的系统化疗成为 中国晚期肝癌新选择
首次证明系统化疗可以为中 国晚期HCC患者带来客观疗 效及生存获益。
为进一步开展针对中国和亚 太地区HCC的临床研究提供 经验、依据和希望。
价格大部分患者能够承担
FOLFOX4方案已被国家卫生部颁发的 《原发性肝癌诊疗规范（2011年版）》推荐用于治疗晚期HCC
正常肝 慢性HCV 肝病
肝硬化
HCC多因子发病机理包括：
• 肝细胞死亡和再生后的肝硬变 /纤维变性 • 感染性损害
（例如，肝炎病毒） • 毒素损害
（例如，酒精、黄曲霉毒素）
胚系基因的突变/缺失/扩增
• 促有丝分裂的致癌基因 • 肿瘤抑制基因
HCC
Marotta F, et al. Clin Ter 2004;155:187–1993; Thorgeirsson S, Grisham JW. Nat Genet 2002;31:339–346; Wiesenauer CA, et al. J Am Coll Surg. 2004;198:410–421; Wang XW, et al. Toxicology 2002;181-182:43–47 Feitelson MA, et al. Surg Clin N Am 2004;84:339–54
次报道了40 临床，得以早 疗病毒肝炎
例HCC患者的 期发现HCC
性HCC
放疗效果
• 2001发表首项 术后化疗Meta 分析.
Surg Gynecol Obstet 117: 659
肝癌的多种治疗手段
治疗手段多样
手术 介入 射频 化疗 放疗 药物
晚期肝癌多采用全身系统治疗方法
常用的治疗方法包括分子靶向治疗、化疗、激素治疗、免疫疗法等
0 3.0 5.3 8.3 17.6 117 Age-standardised incidence rates per 100,000
男性死亡率:34.1/100,000（226,830例） 女性死亡率:13.1/100,000（105,249例）
GLOBOCAN 2008 (IARC) , Section of Cancer Information (19/10/2010) http://globocan.iarc.fr/factsheets/cancers/liver.asp
自身疾病
• 糖尿病 • 肥胖
遗传因素
• 自身免疫肝炎等
C. Bosetti et al. / Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 28 (2014) 753e770
HCC：复杂的发病机理
慢性肝损害 肝细胞再生
肝硬变 遗传学改变
HCC
3-4月
*历史最好报道
1. Bruix J, et al.Hepatology..2011 Mar;53(3):1020-2. 3. Llovet JM and Bruix J. J Hepatol 2008;48:S20-S37
2. Villa E ,et al. Hepatology 2000;32:233
EACH研究
—FOLFOX4对比DOX治疗晚期HCC随机、开放、多中心III期研究
入组标准
• 晚期不适合手术/局部治疗的
HCC • 至少有一个可测量病灶 • BCLC分期B/C
• Child-Pugh A/B • 无系统治疗史
源自文库分层:
• 地域 • 疾病状态 • BCLC分期
不同区域的肝癌危险因素各不相同
病毒感染（全球范围内，超过70%肝癌的发生与病毒感染相关）
• HBV 感染（中国等中低收入国家的主要风险因素） • HCV 感染（日本、东亚地区） • 黄曲霉毒素暴露（非洲、东亚）
环境/生活因素（肝癌低发地区主要风险因素）
• 吸烟（高收入国家） • 酗酒（北美、欧洲等高收入国家）
HCC分子发病机制涉及多条信号通路
HCC 分子发病机制极其复杂， 涉及多条信号通路
信号传导途径异常导致细胞异常 增生
异常的生长因子激活 (TGF-β, EGFR)
细胞分裂信号途径的持续活化 (Raf/MEK/ERK, PI3K/AKT, Wnt )
抗细胞凋亡信号途径失调 (p53, PTEN)
中国肝癌现状严峻
发病率
死亡率
年龄(年)
72个人口的癌症注册中心，总人数为85,470,522位，其中男性43,231,554位，女性
42,238位，城市年人口龄注(册年中)心共31个，总人数为
57,489,009位，农村人口注册中心41个，总人数为27,981,513位。
中国城市和农村的肝癌发病率和死亡率呈增长趋势，并在80-84岁时达峰值
肝癌分子靶向治疗药物 临床研究进展
北京大学肿瘤医院 北京大学国际医院
梁军
目录
一、 HCC靶向治疗概述 二、晚期肝癌靶向一线治疗探索 三、晚期肝癌靶向二线治疗
中国是肝癌发病重灾区
占全球55%
男性发病率:34.7/100,000（292,966例） 女性发病率:13.7/100,000（109,242 例）
2000s
化疗
放疗
免疫治疗
术后辅助化疗
• 1888年， Langenbuch 有目的地成功 施行了第一例 肝切除术
• 1954 年， Couinaud提 出较为完备的 肝脏八段法功 能解剖
• 50年代，5-FU 用于肝癌化疗
• 1965年， • 甲胎蛋白
• 90年代初兴
Ingold等首 （AFP）用于 起IFN等治
新生血管异常增生(如VEGF途 径), 促进肿瘤生长及进展
Wnt pathway EGFR pathway Raf/MAPK pathway VEGFR pathway
Akt pathway
Jak/Stat pathway
HCC治疗的发展历程
局部治疗
综合治疗
19世纪末
1950s
1960s 1970~80s 1990s