第五章 抑癌基因
癌基因、抑癌基因与生长因子
The Nobel Assembly at Karlinska Institute has today decided to award the Nobel Prize in Physiology or Medicine for 1989 jointly to
病毒癌基因与正常细胞中的原癌基因同源
病 毒 癌 基 因 致 癌 机 制
1964年H.M.Temin认为，RSV的生活周期中存在 着前病毒（provirus）的DNA中间产物阶段， DNA前病毒含有RNA病毒基因组的全部信息。 子代病毒RNA是以前病毒DNA为模版合成的。前 病毒可整合到宿主细胞基因组中。通过病毒的诱导， 正常细胞可转化成肿瘤细胞。 1970年Temin实验室和Baltimove 实验室分别发 现RSV病毒粒子中含有反转录酶。这一结果使 Temin 的“前病毒”假想得到了证实。 1975年Temin、Baltimove和Dulbacco因此获 诺贝尔生理和医学奖。
本章提要
细胞癌基因，抑癌基因、生长因子的基本概念 癌基因活化机制 抑癌基因失活机理
细胞的正常生长与增殖由两大类基因调控：
• 正调节信号 — 促进细胞生长和增殖，并阻 止其发生终末分化。
• 负调控信号 — 抑制增殖, 促进分化、成熟 和衰老，最后凋亡。
癌基因抑癌基因
突变类型
癌基因和抑癌基因的突变类型包括点突变、 插入或缺失突变等，这些突变可能导致蛋白 功能异常或丧失。
肿瘤类型
不同的肿瘤类型可能涉及不同的癌基因和抑癌基因 突变，这些突变与肿瘤的恶性程度、转移和预后密 切相关。
发展过程
在肿瘤的发展过程中，癌基因和抑癌基因的 突变可能逐渐积累，导致肿瘤细胞的生长和 扩散。
免疫疗法
免疫疗法在癌症治疗中显示出巨大 的潜力，未来将继续探索如何提高 其疗效和适用范围。
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04
癌基因与抑癌基因的研究进展与治疗
策略
研究进展
01
癌基因与抑癌基因的发现
随着基因组学和分子生物学技术的不断发展，越来越多的癌基因和抑癌
基因被发现，为癌症的预防、诊断和治疗提供了新的思路。
02
癌基因与抑癌基因的功能研究
科学家们正在深入研究癌基因和抑癌基因在癌症发生发展中的作用机制，
以期为癌症治疗提供更加精准的靶点。
癌基因和抑癌基因在细胞中存在相互制约的关系，它们的表达水平 通常处于一种平衡状态。
协同作用
在肿瘤发生过程中，癌基因和抑癌基因可能发生突变，打破原有的 平衡状态，导致肿瘤的发展。
相互转化
在某些情况下，癌基因可能转变为抑癌基因，或者抑癌基因可能转 变为癌基因，这种相互转化在肿瘤发生中起到重要作用。
癌基因与抑癌基因的突变与肿瘤发展
点突变
抑癌基因中的关键功能域 发生点突变，导致其编码 的蛋白质结构或功能异常， 从而失去抑癌作用。
甲基化
CpG岛上的抑癌基因启动 子区域发生甲基化，导致 转录抑制和基因沉默。
染色体变异
抑癌基因所在的染色体区 域发生变异或缺失，导致 基因表达异常或完全沉默。
抑癌基因
第二节抑癌基因抑癌基因（名词）是一类抑制细胞过度生长、增殖从而遏制肿瘤形成的负调节基因。
它与调控生长的原癌基因协调表达以维持细胞正常生长、增殖和分化。
抑癌基因的丢失或失活不仅丧失抑癌作用，也可能变成具有促癌作用的癌基因而导致肿瘤的发生。
癌基因激活与过量表达与肿瘤的形成有关。
同时,抑癌基因的丢失或失活也可能导致肿瘤发生。
一、抑癌基因的基本概念抑癌基因的发现是从细胞杂交实验开始的,当一个肿瘤细胞和一个正常细胞融合为一个杂交细胞,往往不具有肿瘤的表型,甚至由两种不同肿瘤细胞形成的杂交细胞也非肿瘤型的,只有当这些正常亲代细胞失去了某些基因后,才会形成肿瘤的子代细胞。
推测正常细胞存在肿瘤抑制基因,阻止杂交细胞发生肿瘤,当这种基因缺失或变异时,抑瘤功能丧失,导致肿瘤生成。
两种不同肿瘤细胞杂交融合后,由于它们缺失的抑癌基因不同,杂交体中各自不齐全的抑癌基因交叉互补,不会形成肿瘤。
二、常见的抑癌基因表21-2常见的某些抑癌基因。
三、抑癌基因的作用机制（一）视网膜母细胞瘤基因(Rb基因)Rb基因是最早发现的肿瘤抑制基因,最初发现于视网膜母细胞瘤(retinoblastoma)。
正常情况下,视网膜细胞含活性Rb基因,控制着成视网膜细胞的生长发育以及视觉细胞的分化,当Rb基因一旦丧失功能或先天性缺失,视网膜细胞则出现异常增殖,形成视网膜细胞瘤。
Rb基因失活见于视网膜母细胞瘤、骨肉瘤、小细胞肺癌、乳腺癌等肿瘤。
Rb基因编码蛋白质为P105,定位于核内,有磷酸化和非磷酸化两种形式,非磷酸化形式是活性型，能促进细胞分化，抑制细胞增殖。
将Rb基因导入成视网膜细胞瘤或成骨肉瘤细胞,细胞生长受抑制。
Rb蛋白的磷酸化程度与细胞周期细胞生长停止,Rb蛋白处于低磷酸化水平,处于分裂增殖的肿瘤细胞含有磷酸化型的Rb蛋白。
说明Rb蛋白的磷酸化修饰作用对细胞生长、分化起着重要的调节作用。
Rb基因对肿瘤的抑制作用与转录因子(E2F)有关。
E2F是一类激活转录作用的活性蛋白，在Go、G1期,低磷酸化型的Rb蛋白与E2F结合成复合物,使E2F处于非活化状态；S期,Rb蛋白因磷酸化与E2F解离,结合状态的E2F变成游离状态,细胞立即进入增殖阶段。
《癌基因抑癌基因》PPT课件
TGF-调节的MAD相关蛋白
VHL
3P
小细胞肺癌、宫颈瘤 转录调节蛋白
WT1
11P13
肾母细胞瘤
编码锌指蛋白（转录因子）
细胞周期因子：
P16
9p21
黑色素瘤
编码P16蛋白，CDK 4, 6抑制剂
P15
9p21
交质母细胞瘤 编码P15蛋白，CDK 4, 6抑制剂
P21
6q21
前列腺癌 精品医学编码P21蛋白，CDK 2, 3, 4, 6抑制3剂2
• 去分化或异常分化（dedifferentiation):往往缺乏成 熟的形态和完整的功能，对正常细胞分化调节机制 无反应。
• 接触抑制（contact inhibition）丧失
精品医学
6
三、肿瘤是一种基因疾病
❖ 证据： ➢ 当肿瘤细胞分裂时，产生的两个子细胞都 是肿瘤细胞。 ➢ 化学致癌物质正是引起DNA损伤的物质。 ➢ 癌基因转染正常细胞可转变为肿瘤细胞。
Loss of second allele somatic cells induces tumor formation
Fig. R etinoblastom a is caused by loss of both copies of the RB gene in
chromosome band 13 q14. In the inherited form, one chromosome has
5
二、肿瘤细胞的生物学特征
• 生长的自主性（autonomy):即控制正常细胞增殖的 调节因素，对肿瘤细胞不起作用
• 可移植性（transplantability):将原发肿瘤细胞移植 于同种或免疫缺陷动物体内，能再次生长、增殖为 和原来完全相同的肿瘤组织。
癌生物学之抑癌基因
癌生物学之抑癌基因1、前言原癌基因和癌基因的发现为细胞增殖的驱动机制提供了简单而有力的解释。
然而，这一精心设计的调控系统在逻辑上意味着促进这一过程的分子必然被另外一些与此过程相拮抗的分子所中和平衡，生物学系统也遵循这一定律。
20世纪70年代和80年代早期，与癌基因的已知性质相悖的肿瘤细胞遗传学试验证据逐渐增多，这暗示着存在另一类功能不同的细胞生长调控基因——限制或抑制细胞增殖。
这类抗生长基因称为抑癌基因（TSG），这类基因的失活或丢失参与肿瘤形成。
经过近30年的时间，我们逐渐认识到抑癌基因的失活在肿瘤发病过程中与癌基因的激活起着同样重要的作用。
实际上，在人类许多肿瘤细胞的形成过程中，这些基因在细胞基因组中的丢失可能比癌基因的激活更为重要一些。
2、肿瘤细胞的隐性表型特征20世纪70年代的肿瘤病毒研究发现这些感染因素携带大量致癌基因，一旦肿瘤病毒基因组转入正常细胞后会引起这个细胞发生转化。
这提示肿瘤细胞的生长与正常细胞生长相比是显性表型，因此认为正常细胞的生长是隐性的。
然而，当时就有人对上述观点持怀疑态度，此外20世纪80年代的一些研究结果也为这一质疑提供了支持证据，即人类大多数肿瘤并不是肿瘤病毒感染的结果。
发现肿瘤相关的隐性等位基因的重要线索最初来源于英国牛津大学的细胞融合试验。
利用细胞融合技术可以获得来源于不同物种的杂交细胞，将未分化的细胞与分化细胞融合，可以观察哪种细胞表型起决定性作用。
当时人们更愿意相信肿瘤是一种强效的显性表型，当与正常细胞融合在一起时，将产生与正常细胞截然不同的生长模式。
然而有理不在声高，大量试验证据表明，当肿瘤细胞与正常细胞融合后，将产生的四倍体或亚四倍体杂交细胞注射入合适的宿主动物体内，发现这些细胞将失去肿瘤形成的能力。
这个出乎意料的结果表明相对于正常野生型生长表型来说，恶性细胞表型是隐形的。
实际上可以通过一个简单的遗传学模型来解释上述现象。
这基于一个常见的遗传学现象：一个突变失活的等位基因在一个完整的野生型等位基因存在时是隐性的。
医学：癌基因与抑癌基因
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肿瘤转移
癌基因的突变还与肿瘤转移有关，一些基因的突变可以促进 肿瘤细胞的侵袭和转移，从而影响疾病的进展和预后。
抑癌基因突变与疾病
抑癌基因突变
抑癌基因的突变可以增加个体患癌症的风险，这些基因通常起到抑制细胞生长 和肿瘤形成的作用，当它们发生突变时，其抑制肿瘤生长的作用被削弱或丧失。
遗传性癌症综合征
一些抑癌基因的突变可以导致遗传性癌症综合征的发生，如Li-Fraumeni综合征、 Rb综合征等，这些综合征患者通常在较年轻时患上癌症，且具有家族聚集性。
了解癌基因和抑癌基因的作用机制， 可以为癌症的预防和干预提供新的思 路和方法。
靶向治疗
癌基因和抑癌基因的突变可以成为癌 症治疗的靶点，通过针对这些突变基 因的治疗，可以有效地抑制肿瘤的生 长和扩散。
癌基因与抑癌基因的研究历史与发展
研究历史
自20世纪70年代以来，科学家们开始 发现与癌症相关的基因，并逐渐揭示 了癌基因和抑癌基因在癌症发生和发 展中的作用。
癌基因与抑癌基因突变在肿瘤发生中的作用
肿瘤发生
癌基因和抑癌基因的突变在肿瘤发生中起着重要作用，它们的突变可以导致细胞生长、分化和凋亡等 过程的异常，从而引发肿瘤的形成和发展。
预后判断
检测癌基因和抑癌基因的突变可以用于判断疾病的预后和指导治疗，一些突变的基因可能对某些治疗 手段敏感或耐药，因此了解这些突变信息有助于制定更有效的治疗方案。
04 癌基因与抑癌基因的治疗 策略
基于癌基因的治疗策略
靶向治疗
《抑癌基因》幻灯片
细胞分裂周期图
二、Rb蛋白的磷酸化和细胞周期
1、Rb蛋白的磷酸化和细胞周期
Rb蛋白定位于核内，为核磷酸蛋白，具 有结合DNA特性，并有转录调节因子的功 能；
Rb蛋白的功能受自身磷酸化程度的调节， 而其磷酸化与脱磷酸化过程呈现细胞周期 依赖性，Rb的状态随着细胞周期以磷酸化 和去磷酸化而不同。在细胞周期的G1期， Rb蛋白为去磷酸化状态，而在G2,S,M期为 磷酸化状态。磷酸化发生在G1/S期之间， 主要为M期。
负性生长因素的信息传导
4、调节细胞生长
调节基因
5、抑制蛋白酶活性 6、改变DNA甲基化酶活性
7、调节组织相容性抗原 8、调节血管形成 9、促进细胞间联系
第一节 抑癌基因研究的历史回忆
1.细胞融合试验是抑癌基因存在的最早依据。 当正常细胞与肿瘤细胞融合形成杂交细胞 时，能抑制癌细胞的致癌性，说明正常细 胞具有抑制细胞癌变的基因成分。
1989年以来，抑癌基因的别离和 鉴定已取得很大进展，发现二十多种， 已克隆出十几种抑癌基因，目前最受 关注的是Rb,P53基因。而且新的抑癌 基因还在不断出现。
第二节 Rb基因
Rb(retinoblastoma gene,Rb)是第一 个被克隆的抑癌基因。1971年Knudson系 统地研究了有明显显性遗传的儿童视网膜 母细胞瘤，提出了著名的肿瘤“两次突变 〞的假说，认为在有遗传倾向的病人体内 所有干细胞及体细胞都存在一种突变，在 此根底的发育过程中任一视网膜母细胞再 出现第二次突变，即可导致肿瘤发生。Rb 基因是源于父母双方的两个视网膜母细胞
物学功能与癌基因相反。
抑癌基因理论上的三个根本条件：
1.该恶性肿瘤的相应正常组织中该基因 必须正常表达
2.该恶性肿瘤中这种基因应有功能失活 或构造改变或表达缺陷
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（Oncogene and tumor suppressor gene）（续）
（tumer suppressor gene，TSG）
（tumer suppressor gene，TSG）•
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抑癌基因的发现和证实•
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子细胞丢失来自正常细胞的某一染色体•正常细胞染色体中应存在抑制肿瘤形成的某种基因抑癌基因!
抑癌基因的发现和证实•
进一步：将抑癌基因定位于某一条特定的染色体上！
抑癌基因的发现和证实
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可见13q14的一个等位基因位点的缺失，而
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成功地证明了rb基因的抑瘤能力，是名符其实的抑癌基因！
Rb基因成为第一个发现的
抑癌基因！
抑癌基因的作用机理
Rb基因是最早发现的抑癌基因。
视网膜母细胞瘤（retinoblastoma, RB）发病可涉及儿童和成年人。
A.Knudson，提出了“两次突变”
（两次打击）学说
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Rb基因含
当脱磷酸的P105
P53蛋白具有多种生物学功能：
P53蛋白具有多种生物学功能：
抑癌基因作用小结：
细胞只能接受正调控信号导致细胞恶性转化！
已确定的几种抑癌基因
基因染色体定
基因产物及功能位相关肿瘤
p105，控制生长
RB13q14RB、成骨肉瘤、胃癌、SCLC、乳
癌、结肠癌
WT11p13WT、横纹肌肉瘤、肺癌、膀胱癌、
WT-ZFP，负调控转录因子乳癌、肝母细胞瘤
GAP，拮抗p21rasB
NF-117p12神经纤维瘤、嗜铬细胞瘤、雪旺氏
细胞瘤、神经纤维肉瘤
DCC18q21.3
P192, 细胞粘附分子
结肠瘤
p5317p13星状细胞瘤、胶质母细胞瘤、结肠
P53 控制生长
癌、乳癌、成骨肉瘤、SCLC、胃
癌、磷状细胞肺癌
17q21ANLL T3受体，含锌指结构的转录因子erb
A
细胞的分裂与
分化
•
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•动态平衡•动态平衡失衡
•癌基因病毒癌基因（v-onc）细胞癌基因（c-onc）原癌基因
•即（1）插入强启动子或增强子（2）基因突变（3）基因扩增（4）基因重排或染色体易位。
•
“看家基因”
•抑癌基因•
目前的概念
癌基因（oncogene）
抑癌基因(tumor suppressor gene)或称抗癌基因（anti-oncogene）
对癌基因与抑癌基因的重新评价•
“看家基因”
•
1．癌基因与抑癌基因的相对性，同一种癌基因及其产物，在不同细胞中可起完全相反的作用•
•
•同一基因的产物，是促进生长或抑制生长，是抑癌还是致癌，似乎不取决于该基因的本身，而决定于细胞类别的差异。
•从某种意义上说：癌基因与抗癌基因只存在相对意义！
•同一种癌基因及其产物，在不同细胞中可起完全相反的作用。
2. 促进和抑制生长物质的双重性
•
•
生长因子既可促进细胞生长，也可抑制细胞生长。
生长抑制因子既可抑制细胞生长，也可促进细胞生长。
3．肿瘤是一种异常生长
•
•
应该既不受癌基因或抗癌基因的概念所束缚，同时也充分利用上述研究的大量材料，来揭示肿瘤发生。
最后的思考？
•
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存在重新模糊的趋势•否
••••
主要参考文献：。