第四章 第3、4节 Na-K通道阻滞剂

与Ang II受体结合 血管紧张素II (Ang II)
肾素
血管紧张素I (Ang I)
ACEI AngⅡ受体拮抗剂
血管紧张素转化酶 (ACE)
缓激肽
缓激肽降解
血管扩张 间接引起血压上升
一、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)
1. 基本结构
大部分是脯氨酸的衍生物
OH N R O
吡咯
N H
广泛存在且最为复杂的一大类离子通道种类 多，有几十种亚型 钾通道抑制剂很多 无机物Cs+（铯），Ba++，阻滞钾通道后， 能致人死亡 动物毒素有强大的钾通道抑制作用
如蝎毒、蛇毒、蜂毒
心肌细胞膜上钾通道作用
心肌细胞复极化期需大量K+外流,才能形成新 的静息电位 被阻滞时， K+外流减慢，动作电位时程延长
钠通道阻滞剂的应用 I类抗心律失常药
阻断快速流出钠通道
钠通道阻滞剂(I类抗心律失常)分类
Ia类：除抑制钠离子内流外，还能抑 制钾通道，延长所有心肌细胞的有效 不应期，为广谱抗心律失常药
Leabharlann Baidu
Ib类：对钠离子内流抑制作用较弱， 只是对浦肯野纤维起作用，属窄谱药， 只用于室性心律失常
Ic类：抑制钠通道能力最强，能有效 地抑制心肌的自律性、传导性，延长 有效不应期，在消除折返传导和冲动 形成异常方面均有作用，亦属广谱抗 心律失常药
（一） Ia类钠通道阻滞剂
硫酸奎尼丁Quinidine Sulfate
从金鸡钠树皮中提取出来的生物碱
含4个手性碳（3S,4S,8R,9S),药用品为右旋体
5 6 4
H7
H
3 2
， O 6
H O
9
N
， 4 8
1
H S O 2 4
2 H O 2
N ，
1
2
结构特点
喹 核 碱 环
5 64 H 7 H N 3
N
， 4 8
1
H S O 2 4
2 H O 2
N ，
1
2
临床应用 心房纤颤 阵发性心动过速 心房扑动
（二） Ic类钠通道阻滞剂
盐酸普罗帕酮
77年在德国用于临床，79年我国试制成功
膜稳定作用类广谱抗心律失常药
O
1，3－二苯基取代 的丙酮衍生物
O OH N H
二、钾通道阻滞剂
O O
2 ， 4 － 硝 基 苯 肼
I O O I O N 2 N C H O H /H C l O 2 5 4 N N H I N O 2
I O N
碘分解
加硫酸微热、分解、氧化产生紫色的碘蒸气
吸收与代谢特点
本品口服吸收慢，一周左右才起效 半衰期长达9.33~44天 分布广泛，可蓄积在多种器官和组织内 主要代谢物为氮上去乙基产物，该代谢物亦 具有相似药理活性。
西拉普利、苯那普利、地拉普利除外
代表药物
2. 代表药物--卡托普利
(1) 结构和命名
O O
2
OH
， 3
HS H
，
1
，
N1
1-[(2S)-2-甲基-3-巯基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸
(2) 结构特点
二肽结构
含两个手性碳原子 均为S构型
O
， 3
HS H
O
2
OH
，
1
，
N1
2-甲基丙酰基与S1′结合。
O
I O O I H N
临床用途及主要副作用
广谱抗心律失常药，用于其它药物无效 的严重心律失常。 久用可引起皮肤色素沉淀、甲状腺功能 紊乱等副作用。
药物化学
第四章 循环系统药物
第四节 血管紧张素转化酶抑制剂 及血管紧张素II受体拮抗剂
教学要求
1. 熟悉ACEI及AngII受体拮抗剂的作用机制;
His
吡咯环与S2′结合
S1' S2'
HO Tyr
Glu O His
O
2+
N Zn
NH H CH3 N O OH H O O NH2 NH
HS N NH O Glu Ser
巯基与Zn2+结合
羧基阴离子对结合酶起重要作用
O
H2N
Arg
酰胺的羰基则可和受体形成氢键
(3) 理化性质 酸碱性 具有酸性。其羧酸pKa13.7，巯基pKa2 9.8，
(5) 临床应用
第一个口服有效的ACEI,1981年在美国 上市
用于高血压、心力衰竭与心肌梗死后的 心功能不全等 SH引起的不良反应
盐酸胺碘酮化学名
(2-丁基-3-苯并呋喃基)[4-[2-(二乙氨基)乙氧 基]-3, 5-二碘苯基]甲酮盐酸盐
, 1 , 2 , 3
O
HCl I
1 2 3 4 5 , 1 , 2
O
O
N
I
胺碘酮的发现
1960s，临床上用于治疗心绞痛
发现它对钾通道有阻滞作用
对钠、钙通道有一定阻滞作用
对α、β受体有非竟争性阻滞作用
2. 掌握卡托普利的结构、理化性质、体内代 谢、临床应用； 3. 熟悉氯沙坦的结构及应用；
血管紧张素II (Ang II)
8肽化合物
强烈收缩外周小动脉 促进肾上腺皮质分泌醛固酮增大血容量 升压作用很强
升压效力比NA强40~50倍
在10-7的稀释液中仍有收缩血管作用
血压升高 血管紧张素原
1970s作为抗心律失常药正式用于临床 具有广谱抗心律失常作用 可用于其它药物治疗无效的严重心律失常
理化性质
稳定性 －其固体闭光保存，3年不会分解 －其水溶液可发生不同程度的降解，在 有机溶剂中稳定性比在水溶液中好
理化性质
羰基鉴别反应
加2,4-二硝基苯肼成黄色的胺碘酮 2，4-二硝基苯 腙沉淀
稳定性 1. 固体稳定性高; 2. 液体易氧化生成 二硫化合物; 3. 酰胺可水解
O
3
，
O
2
OH
，
HS H
1
，
N1
(4) 体内代谢
口服后约50％以原型药经肾排出
代谢失活
－小部分在肝进行甲基化 －大部分在血中氧化为二硫化物
二硫化物可在组织中再还原为活性状态
在肾、肺血管等部位抑制局部ACE，
羟 甲 基 甲 氧 基
O
6
,
H O
1 2 9 ,8 4 H
乙 烯 基
碱 性 氮 原 子 喹 啉 环 基
N
1
,
Q u i n i d i n e ( ) 3 R ,4 S ,8 R , 9 S
化学名
(9S)-6’-甲氧基-脱氧辛可宁-9-醇硫酸盐二水 合物
5 6 4
H7
H
3 2
， O 6
H O
9
药物化学
第四章 第3、4节 Na-K通道阻 滞剂&ACE和ACEII拮抗剂
教学要求 熟悉钠通道阻滞剂的分类及各类药 物的作用特点。 掌握盐酸胺碘酮的结构、化学名、 理化性质、体内代谢、临床应用。 熟悉硫酸奎尼丁的结构、化学名及 应用。
一、钠通道阻滞剂
抑制Na+内流
膜稳定剂
快通道阻滞剂