第七章抗肿瘤药一概述肿瘤(cancer)可以分为
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药物抗肿瘤药
抗肿瘤药的分类
• 按作用靶点分类: • 以DNA作为作用靶点的药物 • 以有丝分裂过程作为作用靶点的药物 • 影响蛋白质合成的药物
• • • • • • • • 分 类
• • •
按其作用原理和来源可分为
生物烷化剂
氮芥类 乙撑亚胺类 (化 学) 亚硝基脲类 甲磺酸酯及多元醇类 金属铂类配合物 嘧啶拮抗剂 (作用机理) 嘌呤拮抗剂 叶酸拮抗剂 抗肿瘤抗生素 植物药有效成份
恶性肿瘤
•多为侵袭性生长
•生长较快,常无止境 •边界不清,常无包膜 •通常与正常组织差别较大 •有侵袭与蔓延现象
•多有转移
•治疗不及时,常易复发
浸润和转移是恶性肿瘤的最主要的特征
恶性肿瘤根据发生部位不同
• • • • 癌 肉瘤 母细胞瘤 白血病
治疗方法
• 手术治疗 • 放射治疗 • 药物治疗(化疗)
第七章 抗肿瘤药 Antineoplastic Agents
• 肿瘤
• 特点:细胞或变异细胞异常增殖,常形成 肿块
肿瘤按生长特性分类
• 主要是根据肿瘤生长的方式、速度、有 无转移组织结构,以及对机体的危害 程度等多方面的情况来区分的
• 良性肿瘤 • 恶性肿瘤
良性肿瘤
• • • • • • • 往往膨胀性或外生性生 增殖慢 边界清晰,常有包膜 质地与色泽接近正常组织 一般不侵袭 不转移 完整切除,一般不复发
(来源)
抗代谢药物
其
它 类
§1. 生物烷化剂 Bioalkylating Agents
• 生物烷化剂又称烷化剂 • 为一类使用最早的抗肿瘤药
药物化学-抗肿瘤药
为研究提供了新的方向和新的作用靶点
发生、浸袭、转移机制
细胞增殖动力学的研究
细胞周期中不同时期对药物敏感性不同, 为临床采用联合用药和设计合理的治疗方 案提供了依据。
一、细胞毒性抗肿瘤药
烷化剂 攻击肿瘤的所有细胞,不管它们是静止期或分裂 期。这类药物以各种方式缠绕肿瘤细胞DNA,以阻止其复 制。
• 致癌因素包括:
• 机械刺激 • 化学致癌物 • 放射线照射 • 病毒感染
• 家族遗传 • 激素刺激 • 饮食
Risk Factors of Cancer
Heredity(遗传) Age (年龄) Chemical Agents (化学品) Tobacco (香烟) Alcohol (酒精) Diet (食物) Environmental (环境)
恶性肿瘤
在我国死亡率第一位。 据卫生部统计,近几年中国每年新增肿
瘤病人200万人,死亡130多万人,目前 全国肿瘤患者总数约为450万人左右, 并有逐年增高趋势。
二十世纪三大死因
结核---40年代后迅速下降 心脑血管
心血管 脑血管
肿瘤
持续上升
肿瘤的治疗方法
放射治疗---杀死肿瘤细胞
周期特异性药物(cell cycle specific agents) 作用于S期药物:羟基脲、阿糖胞苷、甲氨 喋呤 作用于M 期的药物:长春碱、长春新碱 作用于G2期和M期的药物:紫杉醇
三、常见癌症
肺癌:吸烟 胃癌:亚硝基盐 肝癌:B型肝炎病毒 食管癌: 大肠癌: 直肠癌 膀胱癌:芳香族化合物
进击与生物大分子(如DNA、RNA或某些重要的 酶类)中含有丰富电子的基团如(NH3,-SH,OH, -COOH,-PO3)进行亲电反应共价结合
发生、浸袭、转移机制
细胞增殖动力学的研究
细胞周期中不同时期对药物敏感性不同, 为临床采用联合用药和设计合理的治疗方 案提供了依据。
一、细胞毒性抗肿瘤药
烷化剂 攻击肿瘤的所有细胞,不管它们是静止期或分裂 期。这类药物以各种方式缠绕肿瘤细胞DNA,以阻止其复 制。
• 致癌因素包括:
• 机械刺激 • 化学致癌物 • 放射线照射 • 病毒感染
• 家族遗传 • 激素刺激 • 饮食
Risk Factors of Cancer
Heredity(遗传) Age (年龄) Chemical Agents (化学品) Tobacco (香烟) Alcohol (酒精) Diet (食物) Environmental (环境)
恶性肿瘤
在我国死亡率第一位。 据卫生部统计,近几年中国每年新增肿
瘤病人200万人,死亡130多万人,目前 全国肿瘤患者总数约为450万人左右, 并有逐年增高趋势。
二十世纪三大死因
结核---40年代后迅速下降 心脑血管
心血管 脑血管
肿瘤
持续上升
肿瘤的治疗方法
放射治疗---杀死肿瘤细胞
周期特异性药物(cell cycle specific agents) 作用于S期药物:羟基脲、阿糖胞苷、甲氨 喋呤 作用于M 期的药物:长春碱、长春新碱 作用于G2期和M期的药物:紫杉醇
三、常见癌症
肺癌:吸烟 胃癌:亚硝基盐 肝癌:B型肝炎病毒 食管癌: 大肠癌: 直肠癌 膀胱癌:芳香族化合物
进击与生物大分子(如DNA、RNA或某些重要的 酶类)中含有丰富电子的基团如(NH3,-SH,OH, -COOH,-PO3)进行亲电反应共价结合
抗肿瘤药分类ppt课件
肿瘤疫苗类
Sipuleucel-T疫苗
Sipuleucel-T疫苗是一种针对前列腺癌的疫苗,通过刺激患者的免疫系统产生针对前列 腺癌抗原的免疫反应,达到治疗肿瘤的目的。
HPV疫苗
HPV疫苗是一种预防人乳头瘤病毒感染的疫苗,通过预防HPV感染,降低患宫颈癌等 恶性肿瘤的风险。
05
靶向治疗药物
小分子靶向药物
抗肿瘤药的分类
01
02
03
根据作用机制分类
可分为细胞毒类和非细胞 毒类抗肿瘤药。
根据来源分类
可分为天然来源、半合成 和全合成抗肿瘤药。
根据作用对象分类
可分为针对特定细胞类型 的抗肿瘤药和广谱抗肿瘤 药。
抗肿瘤药的发展历程
起始阶段
20世纪40年代以前,主要 采用手术切除和放疗治疗 肿瘤。
细胞毒药物阶段
06
抗肿瘤药的未来展望
新药研发趋势
免疫疗法
细胞疗法
利用人体免疫系统攻击肿瘤,已成为 当前研究的热点。
利用患者自身的细胞来治疗肿瘤,具 有个体化、安全的特点。
基因疗法
通过修改肿瘤细胞的基因来抑制其生 长,具有巨大的潜力。
个体化治疗与精准医疗
根据患者的基因、分 子特征和病情,制定 个性化的治疗方案。
详细描述
孕激素类抗肿瘤药物还可以改善患者的生存质量。
雄激素类
总结词
详细描述
总结词
详细描述
雄激素类抗肿瘤药物通过调 节体内雄激素水平来抑制肿
瘤生长。
雄激素类药物如氟他胺等, 常用于治疗前列腺癌等雄激 素依赖性肿瘤,通过抑制肿 瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞 凋亡等方式发挥抗肿瘤作用
。
雄激素类抗肿瘤药物还可以 改善患者的生存质量。
第七章抗肿瘤药
(二)盐酸阿糖胞苷 (Cytarabine Hydrochloride)
H2N N N HO O OH HO O
结构特点:
含有嘧啶酮结构和 阿拉伯呋喃糖的结构, 易水解失效
——胞嘧啶衍生物
1、作用机制
本品在体内转化为活性的三磷酸阿糖胞苷(Ara-CTP), 通过抑制DNA多聚酶及少量掺入DNA,阻止DNA的合 成,抑制细胞的生长。 2、临床用途 用于治疗急性粒细胞白血病和抗病毒的作用 3、给药方式 ——静脉连续滴注给药
4、合成
Cl
O O O H
KF AcNH2
F NaO O O
F
O
O
HCOOC 2H5 CH3ONa
F
O
O
NH O NH 2
CH3ONa
OH N O N F HC l H2 O HN O
O F N H
CH3OH
5、结构类似物
O HN O O N N H F
5-FU的前体药物
卡莫氟(Carmofur)
4、类似物
卡铂(Carboplatin)
O H3N H3N Pt O O O
治疗小细胞肺癌、卵巢癌,肾毒性比顺铂低
5、构效关系
中性络合物比离子 型络合物活性高
H3 N H3 N Cl Pt Cl
双齿配体代替单齿 配体,活性增加
(环)伯胺取代氨, 可以增加治疗指数 取代配体要有足 够快的水解速度
中心离子通常采用 dsp2(四边形), d2sp3 (八面体)杂化形式活 性高
本品是胸腺嘧啶合成酶(TS)抑制剂,该酶被抑制使 胸腺嘧啶脱氧核苷酸(TDRP)合成失败,从而抑制DNA 的合成,导致肿瘤细胞死亡
3、临床用途
本品是广谱抗肿瘤药,是治疗实体肿瘤的首选药物。 对绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎、结肠癌、直肠癌、胃癌 和乳腺癌、头颈部癌等有效,但可引起严重的消化道反 应和骨髓抑制等副作用
抗肿瘤药ppt课件
3
•抗肿瘤药物是指抗恶性肿瘤药物, 又称抗癌药
•按作用靶点分类: •破坏DNA结构功能,如烷化剂; •干扰DNA和核酸合成,如抗代谢药物; •破坏有丝分裂,如天然抗肿瘤药物。
4
抗肿瘤药的应用
•
•
•
始自四十年代氮芥用于治疗恶性淋巴瘤 现在化学治疗已经有很大进展 应用趋势: 单一治疗→综合治疗 单一药物→联合用药 保守治疗→根治治疗
17
氮芥的结构改造
• •
先导化合物——氮芥 目的:降低毒性 –减少氮原子上的电子云密度来降低氮 芥的反应性 -同时,也降低了氮芥的抗瘤活性
•在氮芥的氮原子上连有一 个吸电子的环状磷酰胺内酯
18
环磷酰胺--增加选择性的前药
• •
在肿瘤组织中,磷酰胺酶的活性高于正常组织 研究设想: – 含磷酰氨基的前体药物,在肿瘤组织中被磷 酰胺酶催化裂解成活性的去甲氮芥发挥作用 – 吸电子的磷酰基降低了烷基化能力,降低毒 性 – 在体外对肿瘤细胞无效,体内有效
7
毒副反应
•
属于细胞毒类药物
–对增生较快的正常细胞,同样产生抑制作用 –如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞
•
产生严重的副反应
–恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等
•
易产生耐药性而失去治疗作用
8
烷化剂分类
塞 替 派
芥氮 酸 盐
·氮芥类
卡莫司汀
按 结 构 不 同
·乙撑亚胺类
白消安
·亚硝基脲类
·磺酸酯类
盐酸氧氮芥 毒性、烷基化、抗肿 瘤活性均降低
15
芳香氮芥
苯丁酸氮芥(瘤可宁)
• •
治疗慢性淋巴性白血病的首选药物 临床上用其钠盐,可口服,副作用较轻,耐受性较 好
•抗肿瘤药物是指抗恶性肿瘤药物, 又称抗癌药
•按作用靶点分类: •破坏DNA结构功能,如烷化剂; •干扰DNA和核酸合成,如抗代谢药物; •破坏有丝分裂,如天然抗肿瘤药物。
4
抗肿瘤药的应用
•
•
•
始自四十年代氮芥用于治疗恶性淋巴瘤 现在化学治疗已经有很大进展 应用趋势: 单一治疗→综合治疗 单一药物→联合用药 保守治疗→根治治疗
17
氮芥的结构改造
• •
先导化合物——氮芥 目的:降低毒性 –减少氮原子上的电子云密度来降低氮 芥的反应性 -同时,也降低了氮芥的抗瘤活性
•在氮芥的氮原子上连有一 个吸电子的环状磷酰胺内酯
18
环磷酰胺--增加选择性的前药
• •
在肿瘤组织中,磷酰胺酶的活性高于正常组织 研究设想: – 含磷酰氨基的前体药物,在肿瘤组织中被磷 酰胺酶催化裂解成活性的去甲氮芥发挥作用 – 吸电子的磷酰基降低了烷基化能力,降低毒 性 – 在体外对肿瘤细胞无效,体内有效
7
毒副反应
•
属于细胞毒类药物
–对增生较快的正常细胞,同样产生抑制作用 –如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞
•
产生严重的副反应
–恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等
•
易产生耐药性而失去治疗作用
8
烷化剂分类
塞 替 派
芥氮 酸 盐
·氮芥类
卡莫司汀
按 结 构 不 同
·乙撑亚胺类
白消安
·亚硝基脲类
·磺酸酯类
盐酸氧氮芥 毒性、烷基化、抗肿 瘤活性均降低
15
芳香氮芥
苯丁酸氮芥(瘤可宁)
• •
治疗慢性淋巴性白血病的首选药物 临床上用其钠盐,可口服,副作用较轻,耐受性较 好
第七章 抗肿瘤药
N
N H
cytosine 6-aminopyrimidin-2(1H)-one
2-amino-1H-purin-6(7H)-one
Adenine 9H-purin-6-amine
脂肪氮芥:SN2,芳香氮芥: SN1
22
CH2CH2 R N CH2CH2Cl
Cl
quick -Cl
-
slow R N+ CH2CH2Cl X
4.丝状分裂期:M期,细胞一分为二
13
周期特异性药物 抗代谢药 长春碱类药物
S期(39%) DNA合成
G2期 (19%)DNA 合成后期 M期(2%)
无增殖力 细胞
周 期 非 特 异 性 药 物
死亡
烷化剂 抗肿瘤 抗生素
G1期(40%) DNA合成前期
静止期 (G0)
增殖细胞群 (使肿瘤增大) 对药物敏感
31
CH2CH2Cl HOOC 3 N CH2CH2Cl
Chlorambucil 苯丁酸氮芥
N HOOC NH2
CH2CH2Cl
CH2CH2Cl
Melphalan美法仑
32
CH2CH2Cl N HOOC NH O H CH2CH2Cl
Formylmelphalan氮甲
我国首创美法仑的甲酰化物,又名氮甲
4
恶性肿瘤
Major Human Cancer Types
Glioma神经胶质瘤
Head & Neck
Lung Liver Renal Colorectal 结肠直肠 Bladder Prostate 膀胱 前列腺 Breast Esophagus食道 Gastric胃 Pancreatic胰腺 Ovarian 卵巢 Cervical宫颈
第七章 抗肿瘤药
顺铂的发现
•顺铂的发现
1961年,物理学家 B. Rosenberg离开纽约大学物理系被聘 去密西根州立大学建立生物物理系。 Rosenberg对生物学是外行,便从头学起 细胞有丝分裂的丝状物 ,他却联想起这种形状非常象电场或 磁偶极场方向图
Cl Pt Cl
NH3 NH3
•顺铂的发现
Rosenborg 却想到在细胞分裂中或许有类似偶极子的物 质参加。果真如此,那么用一个共振频率的电磁辐射去影 响这种偶极子时,它就会吸收能量而影响细胞。 设计了一个简单的实验去验证这一想法。他们装置了一个 细胞连续培养室,在培养室里安装一对铂电极。 大肠杆菌。一般的原核细胞不会在分化时表现丝状分裂, 所以适于做 “对照”。 大肠杆菌呈短杆状,长约2 ~ 5u,直径1u。在电场作用下, 竟然变成比正常长300倍的丝状物。 铂络合物具有抑菌作用。 Cl NH3 “Nature ”(1965,205,698)。 Pt
抗肿瘤抗生素
抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物 其它抗肿瘤药物(包括金属铂络合物、
激素等)
第一节 生物烷化剂
Bioalkylating Agents
生物烷化剂的定义
•形成碳正离子或亲电基团 •与肿瘤系统上的负电中心 •共价结合
缺点: •属于细胞毒类药物 •产生严重的副反应 •易产生耐药性
如DNA或RNA中的氨基、巯基、羧基等或某些重要的酶类
氮芥类药物作用于DNA中的鸟嘌呤和胞嘧啶碱基片断,可 以发生链内、链间交联,破坏DNA,抑制细胞分裂。
氮芥类作用机理
•13
•1. 烷化剂(alkylating agents)
生物烷化剂
属于细胞毒类药物 对增生较快的正常细胞同样产生抑制作用 • 骨髓细胞、肠上细胞、毛发细胞、生殖细胞 产生许多严重的副反应 • 恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发
抗肿瘤药分类ppt课件
3. PD-1/PD-L1抑制 剂:这类药物可以抑 制程序性死亡受体( PD-1)或其配体( PD-L1)的活性,常 用于治疗黑色素瘤、 肺癌等肿瘤。例如纳 武单抗、帕博西尼等 。
中药与天然药物
• 总结词:中药与天然药物是一类从天然资源中提 取出来的具有抗肿瘤作用的药物。
中药与天然药物
详细描述
1. 中药类:例如人参、黄芪、当归等 中药具有免疫调节、抗炎、抗肿瘤等 作用,常用于辅助治疗各种肿瘤。其 中的活性成分如人参皂苷、黄芪多糖 等已被深入研究并应用于临床治疗。
抗肿瘤药物治疗虽然具有一定的治疗效果,但同时也伴随 着一些副作用。如细胞毒药物可能会导致患者恶心、呕吐 、脱发等;激素类药物可能会影响患者的内分泌系统;分 子靶向药物可能会导致患者出现皮肤反应、心脏损伤等。 因此,在使用抗肿瘤药物治疗时,需要严格掌握药物的适 应症和剂量,同时注意观察患者的反应情况,及时调整治 疗方案。
肿瘤疫苗主要用于预防和治疗部 分肿瘤,如宫颈癌、结肠癌等; 免疫调节剂可用于治疗多种肿瘤 ,如肾癌、肺癌等。
疗效
肿瘤疫苗在预防和治疗部分肿瘤 方面具有一定的疗效,免疫调节 剂在改善患者的生活质量和延长 生存期方面有一定的作用。
05
其他抗肿瘤药物
激素类药物
01
02
总结词:激素类药物是 一类通过调节体内激素 水平来影响肿瘤生长的 药物。
适应症
细胞免疫治疗主要用于实体瘤和血液肿瘤的治疗,如急性 髓系白血病、慢性淋巴细胞白血病、肾母细胞瘤等。
肿瘤疫苗与免疫调节剂
作用机制
肿瘤疫苗通过刺激患者自身的免 疫系统产生针对肿瘤细胞的特异 性抗体,从而达到预防和治疗肿 瘤的目的;免疫调节剂则是通过 调节患者的免疫系统功能,增强 其抗肿瘤作用。
第七章-抗肿瘤药ppt课件
作用原理:氟原子取代尿嘧啶中的氢原子,两者半径相
近,分子水平代替正常代谢物,氟尿嘧啶及其衍生物在 体内首先转变为氟尿嘧啶脱氧核苷酸,与胸腺嘧啶合成 酶结合,再与辅酶5,10-次甲基四氢叶酸作用,由于CF键稳定,导致不能有效地合成胸腺嘧啶脱氧核苷酸,使 酶失活,从而抑制DNA合成,最后肿瘤细胞死亡。
氟尿嘧啶抗瘤谱较广,对绒毛上皮癌及恶性葡萄胎有显著 疗效,对结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头颈部癌有效 ,是治疗实体肿瘤的首选药物。 毒性较大,引起严重的消化道反应和骨髓抑制。
Cl
N
.HCl
Cl
盐酸氮芥 Chlormethine Hydrochloride
白色粉末,有吸湿性,对皮肤、粘膜有腐蚀性。水 中及乙醇中易溶。
Cl S
Cl 芥子气
Chlormethine Hydrochloride作为抗肿瘤药物主要 用于治疗淋巴肉瘤和霍奇金病。
本类药物起源于芥子气,二战期间曾经作为毒气 应用,后发现其对淋巴癌有治疗作用,在此基础 上发展出了氮芥类抗肿瘤药物。
N
H
Cl
.H2O Cl
环磷酰胺 Cyclophosphamide
Cyclophosphamide是在氮芥的氮原子上连有一个吸电子 的环状磷酰胺内酯,由于磷酰基的吸电子作用,降低 了氮原子的电子云密度,降低了毒性。但体外无效, 进入体内后,肝内激活后,才能起作用。
抗瘤谱较广,主要用于恶性淋巴瘤,急性淋巴细胞白 血病,多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等,对乳 腺癌、卵巢癌、鼻炎癌也有效。毒性小。
顺铂临床用于治疗膀胱癌、前列腺癌、肺癌、头颈 部癌、乳腺癌、恶性淋巴癌和白血病。目前公认的 治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物。与甲氨蝶呤、环 磷酰胺有协同作用。但药物水溶性差,仅能注射给 药,并有严重的肾、胃肠道毒性、耳毒性和神经毒 性,长期使用产生耐药性。
药物化学抗肿瘤药
14
生物烷化剂
作用机制
生物烷化剂在体内能形成碳正离子或其他具 有活泼的亲电性基团的化合物,进而与细胞中的 生物大分子(DNA、RNA、酶)中含有丰富电 子的基团(如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基 等)发生共价结合,使其丧失活性或使DNA分 子发生断裂,导致肿瘤细胞死亡。
抗肿瘤活性强,选择性低。 为细胞周期非特异性药物。
◆甲磺酸酯是较好的离去基团,生成碳正离子可与生物大分子发生亲核取代 反应进行烷基化,毒害肿瘤细胞。经研究发现,具有1-8个次甲基的双甲 磺酸酯具有抗肿瘤活性。其代表药物是白消安(busulfan,又称马利兰 myleran),具有强烷基化性能,临床用于慢性粒细胞白血病的治疗。
O
O
CH3 S O (CH2)4 O S CH3
药物化学抗肿瘤药
第七章
抗肿瘤药
吉林大学药学院 药物化学教研室
抗肿瘤药
肿瘤
★ 肿瘤是机体在各种致癌因素作用下,局 部组织的细胞异常增生而形成的新生物, 常表现为局部肿块。肿瘤细胞具有异常的 形态、代谢和功能。它生长旺盛,常呈持 续性生长。
3
抗肿瘤药
致癌因素
1. 电离辐射 2. 热辐射 3. 机械刺激
①制成芳香氮芥,或者将N原子氧化形成氮氧化物, 从而减小氮原子上电子云密度,降低其活性,提高 选择性。
CH2CH2Cl RN
O CH2CH2Cl 氧氮芥
26
生物烷化剂
②应用氨基酸、嘧啶、甾体激素作载体,提高肿瘤 组织的药物浓度。
N 芥
C l
C l 苯丙氨酸
O
H O
HN H 2
N
美 法 仑 m elphalan
HCl ◆芥子气又称硫芥,是糜烂性毒剂,它能直接
生物烷化剂
作用机制
生物烷化剂在体内能形成碳正离子或其他具 有活泼的亲电性基团的化合物,进而与细胞中的 生物大分子(DNA、RNA、酶)中含有丰富电 子的基团(如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基 等)发生共价结合,使其丧失活性或使DNA分 子发生断裂,导致肿瘤细胞死亡。
抗肿瘤活性强,选择性低。 为细胞周期非特异性药物。
◆甲磺酸酯是较好的离去基团,生成碳正离子可与生物大分子发生亲核取代 反应进行烷基化,毒害肿瘤细胞。经研究发现,具有1-8个次甲基的双甲 磺酸酯具有抗肿瘤活性。其代表药物是白消安(busulfan,又称马利兰 myleran),具有强烷基化性能,临床用于慢性粒细胞白血病的治疗。
O
O
CH3 S O (CH2)4 O S CH3
药物化学抗肿瘤药
第七章
抗肿瘤药
吉林大学药学院 药物化学教研室
抗肿瘤药
肿瘤
★ 肿瘤是机体在各种致癌因素作用下,局 部组织的细胞异常增生而形成的新生物, 常表现为局部肿块。肿瘤细胞具有异常的 形态、代谢和功能。它生长旺盛,常呈持 续性生长。
3
抗肿瘤药
致癌因素
1. 电离辐射 2. 热辐射 3. 机械刺激
①制成芳香氮芥,或者将N原子氧化形成氮氧化物, 从而减小氮原子上电子云密度,降低其活性,提高 选择性。
CH2CH2Cl RN
O CH2CH2Cl 氧氮芥
26
生物烷化剂
②应用氨基酸、嘧啶、甾体激素作载体,提高肿瘤 组织的药物浓度。
N 芥
C l
C l 苯丙氨酸
O
H O
HN H 2
N
美 法 仑 m elphalan
HCl ◆芥子气又称硫芥,是糜烂性毒剂,它能直接
07第七章.抗肿瘤药ppt
第七章 抗肿瘤药 Antineoplastic Agents
第七章 抗肿瘤药 Antineoplastic Agents 第一节 生物烷化剂 第二节 抗代谢药物 第三阶 抗肿瘤抗生素 第四节 抗肿瘤的植物药有效成分及其衍 生物 第五节 肿瘤治疗的新靶点及其药物
•肿瘤(Tumor) 是机体在各种致癌因素 作用下,局部组织的某一个细胞在基因水 平上失去对其生长的正常调控,导致其克 隆性异常增生而形成的新生物。 •一般将肿瘤分为良性和恶性两大类。 。 ·良性肿瘤:包在荚膜内,增殖慢,不侵 入周围组织,即不转移,对人体健康影 响较小; ·恶性肿瘤:增殖迅速,能侵入周围组织, 潜在的危险性大。
四 磺酸酯类
• 白消安 属于非氮芥类烷化剂
• 甲磺酸酯基是较好的离去基团,生成的正碳离子可与 DNA中的鸟嘌呤结合而产生分子内交联,毒害肿瘤细胞。 主要用于治疗慢性粒细胞白血病。 • 双功能烷化剂。 • 主要用于治疗慢性粒细胞白血病,其治疗效果优于放射 治疗。主要不良反应为消化道反应及骨髓抑制。
五 金属铂配合物
抗代谢药物
抗代谢药物
• 抗代谢药物 抑制DNA合成,致 肿瘤细胞死亡。 • 烷化剂: 与生物大分子中的 富电子的基团发生 共价结合(烷基 化),使其丧失活 性的药物。
vs
烷化剂
药物设计原理
• 代谢拮抗----采用电子等排的原理,改 变基本代谢物的结构,使其与基本代 谢物竞争性的与体内酶相互作用,抑 制酶的催化作用;或干扰基本代谢物 的被利用,形成伪生物大分子,导致 致死合成。 • 肿瘤是异常增殖的细胞;抑制DNA合成 中所需的嘌呤、嘧啶、叶酸及核苷的 利用,从而抑制肿瘤细胞生存和复制.
第二节 抗代谢药物 Antimetabolic Agents
第七章 抗肿瘤药 Antineoplastic Agents 第一节 生物烷化剂 第二节 抗代谢药物 第三阶 抗肿瘤抗生素 第四节 抗肿瘤的植物药有效成分及其衍 生物 第五节 肿瘤治疗的新靶点及其药物
•肿瘤(Tumor) 是机体在各种致癌因素 作用下,局部组织的某一个细胞在基因水 平上失去对其生长的正常调控,导致其克 隆性异常增生而形成的新生物。 •一般将肿瘤分为良性和恶性两大类。 。 ·良性肿瘤:包在荚膜内,增殖慢,不侵 入周围组织,即不转移,对人体健康影 响较小; ·恶性肿瘤:增殖迅速,能侵入周围组织, 潜在的危险性大。
四 磺酸酯类
• 白消安 属于非氮芥类烷化剂
• 甲磺酸酯基是较好的离去基团,生成的正碳离子可与 DNA中的鸟嘌呤结合而产生分子内交联,毒害肿瘤细胞。 主要用于治疗慢性粒细胞白血病。 • 双功能烷化剂。 • 主要用于治疗慢性粒细胞白血病,其治疗效果优于放射 治疗。主要不良反应为消化道反应及骨髓抑制。
五 金属铂配合物
抗代谢药物
抗代谢药物
• 抗代谢药物 抑制DNA合成,致 肿瘤细胞死亡。 • 烷化剂: 与生物大分子中的 富电子的基团发生 共价结合(烷基 化),使其丧失活 性的药物。
vs
烷化剂
药物设计原理
• 代谢拮抗----采用电子等排的原理,改 变基本代谢物的结构,使其与基本代 谢物竞争性的与体内酶相互作用,抑 制酶的催化作用;或干扰基本代谢物 的被利用,形成伪生物大分子,导致 致死合成。 • 肿瘤是异常增殖的细胞;抑制DNA合成 中所需的嘌呤、嘧啶、叶酸及核苷的 利用,从而抑制肿瘤细胞生存和复制.
第二节 抗代谢药物 Antimetabolic Agents
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脂肪氮芥的作用机理:为SN2 亲核取代反应,DNA等是亲核试剂, 烷化剂的α-碳是亲核中心。反应速 度取决于烷化剂和亲核试剂的浓度。 由于N的碱性强,这类药物是强烷化 剂,作用强,但选择性也差。
芳香氮芥的作用机理:氮原子 的碱性减弱,导致第一步反应 速度变慢,为SN1亲核取代反 应,反应速度取决于亲核试剂 的浓度。
CH2CH2Cl
Mechlorethamine Hydrochloride Mechlorethaminoxide,氧氮芥
氮氧化物(氧氮芥)可还原成氮芥。
另一种修饰法是对R进行变换。 R 与N上的电子形成共轭,减弱N的碱 性。 芳香氮芥的构效关系表明,羧基与 苯相差3个碳为好,因此开发了苯 丁酸氮芥,对淋巴细胞白血病,卵 巢癌有疗效。
发展:最早应用于临床的叫氮 芥,活性强,毒性也大。氮芥在碱 性水溶液中水解失活(P208)。只 对淋巴瘤有效,不能口服。结构修 饰的方向是减少N原子上的电子云 密度,降低活性来提高其选择性, 减少毒性。
CH2CH2Cl
Me N CH2CH2Cl
双β氯乙氨基形成一个高度活泼的乙 撑亚胺离子。
O CH2CH2Cl Me N
S NP N
N
O
NP N N
Thio-TEPA
Tepa
赛替哌。含有体积较大的硫代磷酰
氨基(为降低反应性)。赛替哌用
于多种肿瘤,副作用小。可以注射
到肿瘤组织中,为膀胱肿瘤的首选
药物。代谢成替哌后起作用。
1.4 亚硝基脲类
具有β-氯乙基亚硝基脲,代表 药物有卡莫司汀,脂溶性好,易通过血 脑屏障,用于脑肿瘤。但本品出现骨髓 抑制时间很长(6-8w)。 由于N-亚硝基 的存在,使N-CO键不稳定。产生亲核中 心与DNA烷基化。
载体部分 R
CH2CH2Cl N
烷基化部分
Ch2CH2Cl
载体部分用以改善药物在体内 的吸收、分布和提高药物的稳 定性,对药物选择性,活性, 降低副作用关系很大。
普通氮芥,选择性差,毒性大。 考虑做成甾体药物或插入天然产物分 子,如氨基酸,尿嘧啶,激素(肿瘤 细胞存在甾体激素受体)等。所以氮 芥类药物可以分为脂肪氮芥,芳香氮 芥,氨基酸氮芥,多肽氮芥和杂环氮 芥等。
1. 烷化剂(Alkylating) 以共价键与DNA交联,
干扰DNA合成或转录。所以又叫 生物烷化剂(Bioalkylating agents)。它除对DNA外,对酶系 统及糖代谢也有影响。导致细胞 因复制受阻而死亡。
作用于迅速分裂的肿瘤细 胞比正常细胞强得多,所以烷 化剂可以控制肿瘤。属于细胞 毒类。一般对造血及免疫功能 毒性大。
在芳酸侧链上可引入天然载体, 如氨基酸,尿嘧啶、甾体等,以期 提高肿瘤部位的浓度和亲和性。开 发了苯丙氨酸氮芥(Melphalan, 美 法仑,溶肉瘤素)。
HOOC NH
O
CH2CH2Cl N
CH2CH2Cl
Fo rm ylm elp ha la n氮 甲
我国又首创其甲酰化物,又名氮甲, 在稀盐酸中加茚三酮试剂加热后显红 色。
作用:大多数是通过和DNA上 的鸟嘌呤和胞嘧啶碱基,产生DNA 链内,链间相联或交联,或者DNA 与蛋白质交联而抑制DNA合成,阻 止细胞分裂。
烷化剂的种类: 氮芥类 乙撑亚胺类 磺酸酯及多元醇类 亚硝基脲类等。
1.1 氮芥类(Nitrogen Mustards) 硫芥用于战争,后发现
毒性较小的氮芥可以作为药物。 分子结构可以分为载体和药效团 两部分。
全世界癌症总人数约超过 600万。我国,每年新增120万, 死亡约90万。发病最高的是胃 癌,依次为肺癌,肝癌和乳腺 癌等。
目前对肿瘤的病因和发病机 制尚未完全阐明,也无特效药物, 但上述三种方法联合使用,有些 肿瘤可以治愈。
50年代 烷化剂和抗代谢物; 60-70年代 抗生素, 生物碱,金 属络合物 80年代之后,生物效应调节剂如白 细胞介素,多肽,多糖和单抗等。
O
Cl
Cl
N
N H
ON
Carm ustine
卡莫司汀
合成:
NH2 H2N +
O
HO 1
H2N
DMF heated
1
SOCl2
NaNO2 HCl
H N
O O
氨基乙醇与脲反应,生成α-恶唑烷酮,用 氨基乙醇开环,二氯亚砜氯代,亚硝基化。
1.3 甲磺酸酯类和卤代多元醇类
在有机合成的烷化反应中发现, 甲磺酸酯可以使C-O键变得活泼。白 消安(busulfan)具有4个次甲基, 是双功能(两侧)烷化剂,具有很 强的烷化性质,可使DNA中的N交联, 也可与蛋白质或氨基酸的-SH反应。
O S
O O
S
OO S O
O
OH NH2
O
HS
OH
NH2
HO
O SO
O
SH
OH
NH2
O
OH O
使S原子双烷基化,生成环状硫 化物,分解成四氢噻吩和2-氨基丙烯 酸,进而分解成3-羟基四氢噻吩-1, 1-二氧化物和丙酮酸。
白消安在碱性条件下水解 成丁二醇,再脱水生成乙醚样 特臭的四氢呋喃。口服效果好, 对慢性白血病效果较好。
环磷酰胺的代谢: 因正常组织酶参与代
谢解毒,导致其较高的选择性。 借助于正常组织酶促反应去毒 作用而实现。
环磷酰胺的合成: 以二乙醇胺为原料,氯化
亚砜或三氯氧磷氯化,再与3丙醇胺缩合,水化得产品。
1.2 乙撑亚胺类(Aziridines) 受氮芥的作用机理的启发,
合成了一系列乙撑亚胺衍生物。在 脂肪氮芥的生物转化过程中是通过 乙撑亚胺活性中间体发挥作用的。 为降低反应性,N上用强的吸电子 基团。
第七章 抗肿瘤药 一、概述
肿瘤(cancer)可以分为良性肿瘤: 在夹膜内,能侵入周围组织而转移, 具潜在的危险性。
抗肿瘤药主要是指抗恶性 肿瘤药,又叫抗癌药。癌症的 死亡率仅次于心脑血管疾病, 居第二位。目前肿瘤的治疗有 手术,放疗和化疗。
此外,环磷酰胺 (Cyclophospha-mide),在N处接 一吸电子的环磷酰胺内酯,在肿 瘤组织中,磷酰胺酶的活性高于 正常组织,可被分解成去甲氮芥, 选择性好,毒性小,系前体药物。
O
O P
N
CH2CH2Cl N H
CH2CH2Cl
Isosfamide
它的同型物异环磷酰胺(Isosfamide) 毒性小于前者。