干细胞治疗帕金森病-PPT-20180905
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2015年，国家卫计委与食品药品监管总局颁布《干细胞临床研究管理办法(试 行)》和《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则(试行)》，此两大政策出 台意味着中国干细胞产业正式有了明确的法律法规。 2016年12月，国家食药监总局颁布《细胞制品研究与评价技术指导原则(征求 意见稿)》，首次将干细胞纳入药品管理，并明确企业可以按照国家食药监总 局要求，开展临床前和临床试验，并向国家食药监总局申报IND临床批文、 NDA新药证书和生产批文。
• 正是这个研究组后期参与了欧洲的STEM-PD临床试验
基于人类胚胎干细胞的帕金森临床试验
NCT03119636
基于人类孤雌生殖干细胞的帕金森临床试验
凯文.威克斯
NCT02452723
2013年确诊为早发型帕金森 2016年12月，他成为了全球首批接受干细 胞注射相关试验性脑部手术的患者之一。 由皇家墨尔本医院神经外科小组实施，将 3000万个hpNSC神经干细胞植入到大脑的 14个不同位置中。 目前为止，他的状态良好。
(dopamine, DA)含量逐渐降低 纹状体多巴胺减少导致运动迟缓、肌强直和震
颤等 目前没有治愈方法，只能改善症状
帕金森症发病机制
黑质部位的多巴胺能神经元进行性的丧 失，导致运动功能障碍
帕金森症的治疗
药物治疗:复方左旋多巴、 抗胆碱能拮抗剂、多巴胺受体激动剂等
手术治疗
基因治疗 干细胞治疗
2016年8月，国务院正式印发《“十三五”国家科技创新规划》。干细胞与再生医学作为新型生物 医药技术，被强调要有创新突破和应用发展，以推动技术转化应用并服务于国家经济社会发展， 大幅提高生物经济国际竞争力。2016年10月，科技部发布了《关于发布国家重点研发计划干细胞 及转化研究等重点专项2017年度项目申报指南的通知》，“干细胞及转化研究”试点专项继入列 2016重点专项之后再次作为重点专项之一，被要求从包括干细胞临床研究、干细胞资源库等8个 方面全面部署研究任务，力求推动干细胞研究成果向临床应用的转化，整体提升我国干细胞及转 化医学领域技术水平。2016年10月，中共中央、国务院印发的《“健康中国2030”规划纲要》中提 出 “干细胞与再生医学”作为重大科技项目被列入规划纲要，旨在推进医学科技进步，推动健康 科技创新。2017年1月，发改委发布《“十三五”生物产业发展规划》关注生物科技行业;2月，发 改委又发布了《战略性新兴产业重点产品和服务指导目录》，支持包括干细胞在内的细胞治疗产 品等领域的生物产业发展。
前景——我国的干细胞政策：迈入快车道
2017年
• 干细胞临床研究备案机构 （2016第一批30家、2017第二批72家）
• 干细胞临床研究项目备案 （2017年第一批6个临床项目）
• 2017年底，细胞治疗产品研究与评价技术指 导原则（试行）
干细胞治疗的挑战：质量与规范
从临床前到临床试验的过程中，适应临床应用需求，质控是第一
常见的神经退行性疾病：
阿兹海默症AD 帕金森症PD 慢性创伤性脑病CTE 额颞痴呆FTD 路易体痴呆DLB 进行性核上性麻痹PSP 皮质基底节变性CBD 肌萎缩侧索硬化症ALS 亨廷顿病HD 脊髓小脑共济失调SCA
邓小平—PD
里根—AD 霍金—ALS
一、神经退行性疾病
一、神经退行性疾病
认知障碍
运动障碍
201807
德国弗里德里希亚历山大大学（FAU）研究 者们发现，帕金森患者大脑黑质部存在大 量的辅助T细胞（Th17），而这些细胞分泌 的白介素-17（IL-17）正是导致神经元死亡 的关键。在利用患者诱导多功能干细胞 （iPSC）构建的体外模型中，拮抗IL-17和其 受体都能够阻止神经元的死亡。
• 诱导多能干细胞在干细胞治疗、研究、药物开发等领域上大放异彩， 是当前研究和应用的热点
第三部分 Chapter 3
干细胞治疗的未来：前景与挑战
我国的干细胞政策发展：从科学研究转向临床应用
2006年初，《国家中长期科学和技术发展规划纲要(2006-2020)》中明确指出要大力发展生物技术， 将“基于干细胞的人体组织工程技术”列入生物技术的前沿领域。 “十一五”期间，干细胞产业 得到了国家“973计划”、“863计划”和“发育与生殖研究国家重大科学研究计划”等的大力支 持。 2012年科技部发布《干细胞研究国家重大科学研究计划“十二五”专项规划》，将发育与生殖研 究、干细胞研究等6个方向成立国家重大科学研究计划“十二五”专项规划。
新兴干细胞治疗：iPSCs 日本 Jun Takahashi 帕金森猴模型
移植猴纹状体内多巴胺的分泌增加 移植猴的运动能力有所改善
世界首例iPSCs治疗帕金森症临床试验
日本京都大学（Kyoto University） iPS 细胞研究 与应用中心神经外科专家
Jun Takahashi 主导
个体化疾病模型 基因治疗 药物筛选 细胞治疗
201806
• 研究者利用GBA基因缺陷的帕金森病 人iPS细胞及果蝇模型研究了线粒体 与帕金森黑质多巴胺能神经元变性 死亡间的关系，并发现烟酰胺核糖 体（NR），一种维生素B3的衍生物 可以改善细胞内紊乱的NAD代谢，激 发线粒体功能，从而保护神经元。
我国的干细胞政策发展：加强监管，重新上路
2011年之前，干细胞领域发展快速，但是，由于缺少规范和监管，导致行业发 展较为混乱。 为促进干细胞行业规范运作，健康发展，ห้องสมุดไป่ตู้卫生部与国家食药品总局于2011年 开展为期一年的干细胞临床研究和应用规范整顿工作。并于2011年底，发布 《关于开展干细胞临床研究和应用自查自纠工作的通知》，要求整顿正在开展 的干细胞临床应用。
一、神经退行性疾病
NDD发病相关的信号通路
https://www.biolegend.com
遗传
环境
蛋白错误折叠 异常蛋白聚集
细胞死亡 传递障碍
第二部分 Chapter 2
干细胞与帕金森症：从科研到临床
帕金森症
第2大神经退行性疾病 约1%年龄>60岁老人 黑质多巴胺能神经元丧失、纹状体多巴胺
《Nature》发表的一项研究Human iPS cell-derived dopaminergic neurons function in a primate Parkinson’s disease model运用干细胞 疗法，恢复了帕金森病猴模型的神经功能。这项临床前研究表明，植入人诱 导多能干细胞（iPSC）源多巴胺能神经元可以改善患病猴子的运动。意味着 这种方法有望在临床上用于治疗帕金森病人类患者。
研究者还尝试了一种市面上已有的IL-17单 抗药物苏金单抗（sekukinumab），也能够 很大程度上减少神经元的死亡，未来可进 行临床试验。
小结
• 帕金森症的干细胞治疗已经进入了临床试验的阶段，神经干细胞替代 治疗的时代已经到来
• 其他多种神经退行性病变如亨廷顿舞蹈症、阿尔兹海默、ALS等均在进 行干细胞治疗的尝试
间充质干细胞 神经系统细胞
Pires AO et al. （2017） PMID: 28457671
帕金森症的干细胞治疗：1. 间充质干细胞（MSC）改善神经元微环境
1. 目前无证据证实在体内MSC可分化为神经前体或神经元细胞，更倾向于认为MSC通过旁分 泌、免疫调节等途径改善神经元存活的环境
2. MSC可激活神经干细胞增殖和分化 3. MSC可分泌减缓神经退化的细胞因子和活性物质，提高神经元多巴胺递质分泌 4. MSC可以通过调节免疫系统，抑制神经元凋亡引起的炎症反应
胚胎干细胞
诱导多能干细胞
胎儿腹侧中脑
可用性有限； 临床实验结果多样； 免疫抑制； 伦理学争议；
直接诱导 神经细胞
神经干细胞移植
刚刚起步，缺乏足
够的临床前研究证 明iN细胞能长期存 活并促进功能恢复
多能干细胞来源的DA神经前体用于帕金森治疗
（2014）
• 该研究评估了人类胚胎干细胞分化的多巴胺能神经元在6OHDA诱导的大鼠帕金森模型中的长期存活、与纹状体的 融合和新神经结构形成情况，证明分化的神经元细胞与过 去临床试验中采用的胚胎中脑细胞可达到类似的效果。
ISC-hpNSC 细胞是从人类孤雌生殖干细胞 中分化并且高度提纯的神经干细胞，由美 国国际干细胞公司（ISCO）开发。 2017年11月13日，ISC-hpNSC的I期临床试 验结果公布，所有接受治疗的第一批患者 在安全性上都达到了试验的主要终点。
多能干细胞来源的DA神经前体用于帕金森治疗
（2017）
Clinical trials 编号 NCT03550183
NCT02611167 NCT02795052
细胞来源 脐带血来源的间充质干细胞
骨髓来源的间充质干细胞 骨髓来源的间充质干细胞
预期时间 2018-2022
2017-2019 2016-2021
所在国家 中国
美国 美国及阿拉伯联合酋长 国
帕金森症的干细胞治疗：2. 补充多巴胺能神经元前体
三、干细胞治疗的未来：前景与挑战
来自中检院主任袁宝珠
三、干细胞治疗的未来：前景与挑战
未来已来？ 干细胞与
未来已来！
神经退行性疾病 但探索、发展和创新，
一直在路上
未来已来？ 干细胞与
神经退行性疾病
2018.09.02
主要内容
神经退行性疾病 干细胞与帕金森：从科研到治疗 干细胞治疗的未来：前景与挑战
第一部分 Chapter 1
神经退行性疾病
一、神经退行性疾病
神经退行性疾病（neurodegeneration disease， NDD）是一类由神经元变性和缺失引起的慢性进行 性神经系统疾病，随着人口老龄化的增加，NDD的 患病率逐年上升
2018年7月30日，日本政府批准启动了iPS细胞帕金森临床试验
研究人员要用iPS细胞培养神经前体细胞，再将这些能分化成神经细胞的前体细胞移植到帕金森病患者脑部， 以试验这种方法治疗帕金森病的有效性和安全性
日本已经批准了iPS细胞在视网膜黄斑变性及心脏衰竭上的临床试验
iPSCs PD疾病模型在帕金森症研究中的应用
• 正是这个研究组后期参与了欧洲的STEM-PD临床试验
基于人类胚胎干细胞的帕金森临床试验
NCT03119636
基于人类孤雌生殖干细胞的帕金森临床试验
凯文.威克斯
NCT02452723
2013年确诊为早发型帕金森 2016年12月，他成为了全球首批接受干细 胞注射相关试验性脑部手术的患者之一。 由皇家墨尔本医院神经外科小组实施，将 3000万个hpNSC神经干细胞植入到大脑的 14个不同位置中。 目前为止，他的状态良好。
(dopamine, DA)含量逐渐降低 纹状体多巴胺减少导致运动迟缓、肌强直和震
颤等 目前没有治愈方法，只能改善症状
帕金森症发病机制
黑质部位的多巴胺能神经元进行性的丧 失，导致运动功能障碍
帕金森症的治疗
药物治疗:复方左旋多巴、 抗胆碱能拮抗剂、多巴胺受体激动剂等
手术治疗
基因治疗 干细胞治疗
2016年8月，国务院正式印发《“十三五”国家科技创新规划》。干细胞与再生医学作为新型生物 医药技术，被强调要有创新突破和应用发展，以推动技术转化应用并服务于国家经济社会发展， 大幅提高生物经济国际竞争力。2016年10月，科技部发布了《关于发布国家重点研发计划干细胞 及转化研究等重点专项2017年度项目申报指南的通知》，“干细胞及转化研究”试点专项继入列 2016重点专项之后再次作为重点专项之一，被要求从包括干细胞临床研究、干细胞资源库等8个 方面全面部署研究任务，力求推动干细胞研究成果向临床应用的转化，整体提升我国干细胞及转 化医学领域技术水平。2016年10月，中共中央、国务院印发的《“健康中国2030”规划纲要》中提 出 “干细胞与再生医学”作为重大科技项目被列入规划纲要，旨在推进医学科技进步，推动健康 科技创新。2017年1月，发改委发布《“十三五”生物产业发展规划》关注生物科技行业;2月，发 改委又发布了《战略性新兴产业重点产品和服务指导目录》，支持包括干细胞在内的细胞治疗产 品等领域的生物产业发展。
前景——我国的干细胞政策：迈入快车道
2017年
• 干细胞临床研究备案机构 （2016第一批30家、2017第二批72家）
• 干细胞临床研究项目备案 （2017年第一批6个临床项目）
• 2017年底，细胞治疗产品研究与评价技术指 导原则（试行）
干细胞治疗的挑战：质量与规范
从临床前到临床试验的过程中，适应临床应用需求，质控是第一
常见的神经退行性疾病：
阿兹海默症AD 帕金森症PD 慢性创伤性脑病CTE 额颞痴呆FTD 路易体痴呆DLB 进行性核上性麻痹PSP 皮质基底节变性CBD 肌萎缩侧索硬化症ALS 亨廷顿病HD 脊髓小脑共济失调SCA
邓小平—PD
里根—AD 霍金—ALS
一、神经退行性疾病
一、神经退行性疾病
认知障碍
运动障碍
201807
德国弗里德里希亚历山大大学（FAU）研究 者们发现，帕金森患者大脑黑质部存在大 量的辅助T细胞（Th17），而这些细胞分泌 的白介素-17（IL-17）正是导致神经元死亡 的关键。在利用患者诱导多功能干细胞 （iPSC）构建的体外模型中，拮抗IL-17和其 受体都能够阻止神经元的死亡。
• 诱导多能干细胞在干细胞治疗、研究、药物开发等领域上大放异彩， 是当前研究和应用的热点
第三部分 Chapter 3
干细胞治疗的未来：前景与挑战
我国的干细胞政策发展：从科学研究转向临床应用
2006年初，《国家中长期科学和技术发展规划纲要(2006-2020)》中明确指出要大力发展生物技术， 将“基于干细胞的人体组织工程技术”列入生物技术的前沿领域。 “十一五”期间，干细胞产业 得到了国家“973计划”、“863计划”和“发育与生殖研究国家重大科学研究计划”等的大力支 持。 2012年科技部发布《干细胞研究国家重大科学研究计划“十二五”专项规划》，将发育与生殖研 究、干细胞研究等6个方向成立国家重大科学研究计划“十二五”专项规划。
新兴干细胞治疗：iPSCs 日本 Jun Takahashi 帕金森猴模型
移植猴纹状体内多巴胺的分泌增加 移植猴的运动能力有所改善
世界首例iPSCs治疗帕金森症临床试验
日本京都大学（Kyoto University） iPS 细胞研究 与应用中心神经外科专家
Jun Takahashi 主导
个体化疾病模型 基因治疗 药物筛选 细胞治疗
201806
• 研究者利用GBA基因缺陷的帕金森病 人iPS细胞及果蝇模型研究了线粒体 与帕金森黑质多巴胺能神经元变性 死亡间的关系，并发现烟酰胺核糖 体（NR），一种维生素B3的衍生物 可以改善细胞内紊乱的NAD代谢，激 发线粒体功能，从而保护神经元。
我国的干细胞政策发展：加强监管，重新上路
2011年之前，干细胞领域发展快速，但是，由于缺少规范和监管，导致行业发 展较为混乱。 为促进干细胞行业规范运作，健康发展，ห้องสมุดไป่ตู้卫生部与国家食药品总局于2011年 开展为期一年的干细胞临床研究和应用规范整顿工作。并于2011年底，发布 《关于开展干细胞临床研究和应用自查自纠工作的通知》，要求整顿正在开展 的干细胞临床应用。
一、神经退行性疾病
NDD发病相关的信号通路
https://www.biolegend.com
遗传
环境
蛋白错误折叠 异常蛋白聚集
细胞死亡 传递障碍
第二部分 Chapter 2
干细胞与帕金森症：从科研到临床
帕金森症
第2大神经退行性疾病 约1%年龄>60岁老人 黑质多巴胺能神经元丧失、纹状体多巴胺
《Nature》发表的一项研究Human iPS cell-derived dopaminergic neurons function in a primate Parkinson’s disease model运用干细胞 疗法，恢复了帕金森病猴模型的神经功能。这项临床前研究表明，植入人诱 导多能干细胞（iPSC）源多巴胺能神经元可以改善患病猴子的运动。意味着 这种方法有望在临床上用于治疗帕金森病人类患者。
研究者还尝试了一种市面上已有的IL-17单 抗药物苏金单抗（sekukinumab），也能够 很大程度上减少神经元的死亡，未来可进 行临床试验。
小结
• 帕金森症的干细胞治疗已经进入了临床试验的阶段，神经干细胞替代 治疗的时代已经到来
• 其他多种神经退行性病变如亨廷顿舞蹈症、阿尔兹海默、ALS等均在进 行干细胞治疗的尝试
间充质干细胞 神经系统细胞
Pires AO et al. （2017） PMID: 28457671
帕金森症的干细胞治疗：1. 间充质干细胞（MSC）改善神经元微环境
1. 目前无证据证实在体内MSC可分化为神经前体或神经元细胞，更倾向于认为MSC通过旁分 泌、免疫调节等途径改善神经元存活的环境
2. MSC可激活神经干细胞增殖和分化 3. MSC可分泌减缓神经退化的细胞因子和活性物质，提高神经元多巴胺递质分泌 4. MSC可以通过调节免疫系统，抑制神经元凋亡引起的炎症反应
胚胎干细胞
诱导多能干细胞
胎儿腹侧中脑
可用性有限； 临床实验结果多样； 免疫抑制； 伦理学争议；
直接诱导 神经细胞
神经干细胞移植
刚刚起步，缺乏足
够的临床前研究证 明iN细胞能长期存 活并促进功能恢复
多能干细胞来源的DA神经前体用于帕金森治疗
（2014）
• 该研究评估了人类胚胎干细胞分化的多巴胺能神经元在6OHDA诱导的大鼠帕金森模型中的长期存活、与纹状体的 融合和新神经结构形成情况，证明分化的神经元细胞与过 去临床试验中采用的胚胎中脑细胞可达到类似的效果。
ISC-hpNSC 细胞是从人类孤雌生殖干细胞 中分化并且高度提纯的神经干细胞，由美 国国际干细胞公司（ISCO）开发。 2017年11月13日，ISC-hpNSC的I期临床试 验结果公布，所有接受治疗的第一批患者 在安全性上都达到了试验的主要终点。
多能干细胞来源的DA神经前体用于帕金森治疗
（2017）
Clinical trials 编号 NCT03550183
NCT02611167 NCT02795052
细胞来源 脐带血来源的间充质干细胞
骨髓来源的间充质干细胞 骨髓来源的间充质干细胞
预期时间 2018-2022
2017-2019 2016-2021
所在国家 中国
美国 美国及阿拉伯联合酋长 国
帕金森症的干细胞治疗：2. 补充多巴胺能神经元前体
三、干细胞治疗的未来：前景与挑战
来自中检院主任袁宝珠
三、干细胞治疗的未来：前景与挑战
未来已来？ 干细胞与
未来已来！
神经退行性疾病 但探索、发展和创新，
一直在路上
未来已来？ 干细胞与
神经退行性疾病
2018.09.02
主要内容
神经退行性疾病 干细胞与帕金森：从科研到治疗 干细胞治疗的未来：前景与挑战
第一部分 Chapter 1
神经退行性疾病
一、神经退行性疾病
神经退行性疾病（neurodegeneration disease， NDD）是一类由神经元变性和缺失引起的慢性进行 性神经系统疾病，随着人口老龄化的增加，NDD的 患病率逐年上升
2018年7月30日，日本政府批准启动了iPS细胞帕金森临床试验
研究人员要用iPS细胞培养神经前体细胞，再将这些能分化成神经细胞的前体细胞移植到帕金森病患者脑部， 以试验这种方法治疗帕金森病的有效性和安全性
日本已经批准了iPS细胞在视网膜黄斑变性及心脏衰竭上的临床试验
iPSCs PD疾病模型在帕金森症研究中的应用