胆甾醇酯的合成研究进展 (1)

HOOC (CH2)n COOH n=10,12 + 1 DCC/DMAP CH2Cl2 ChOOC (CH2)n COOCh
Scheme 5 缩合过程中也可以采用其他除水促进剂代替 DMAP。例如，吴奕光等[10]以 4-吡咯烷基 吡啶作为除水促进剂，硫辛酸（5）和胆甾醇为原料，合成了胆甾醇硫辛酸酯（Scheme 6） ， 反应的基本原理与 DMAP 作用时一致。
第 33 卷第 1 期 2008 年 3 月
广 州 化 学 Guangzhou Chemistry
Vol.33, No.1 Mar, 2008
胆甾醇酯的合成研究进展
宋秀美， 汪朝阳*， 毛郑州， 罗玉芬， 赵海军
（华南师范大学 化学与环境学院 化学系，广东 广州 510006） 摘 要： 胆甾醇酯具有胆甾相液晶行为， 已应用于人工分子识别的研究和仿生物材料制造等领域， 其合成方法也引起了人们的关注。文章综述了胆甾醇酯几种合成方法。 由于具有反应条件温和的 优点，二环己基碳二亚胺（DCC）脱水缩合法和酰氯酯化法是目前国内外最常用的两种方法。 关键词：胆甾醇酯；液晶；合成；二环己基碳二亚胺（DCC）脱水缩合法；酰氯酯化法 中图分类号：O629.2 文献标识码：A 文章编号：1009-220X(2008)01-0059-09
COOCh 9
Scheme 10
苯中采用“一锅法”以 64%的产率合成了胆甾醇酯（11） （Scheme 11） ，其可望应用于超分 子领域。
COOCh N Ni N N + 1 1. Cl-CO-CO-Cl 或 Cl-CO-Cl 2. ROH 3. TEA N Ni N N COOCh 11 N
10
NHR Fe 6 PO2H2 + 1 DCC Fe NHR HP OCh O
Scheme 8
7பைடு நூலகம்
1.2 酰氯酯化法 酰氯酯化法也是合成胆甾醇酯应用最多的方法之一。 该方法主要是先将有机酸转变为酰 氯，酰氯 再 醇 解 得到 相应的胆甾醇酯。酰化 试 剂 有 新 制的二氯亚 砜 （ SOCl2 ） 、 草 酰氯 （C2O2Cl2） 、光气（COCl2）等，但通常选择二氯亚砜（SOCl2）作为酰化试剂。 酰化和醇解过程中都生成大量氯化氢，因此在反应中加入氯化氢的去除剂，如吡啶、三 乙胺（TEA） 、DMAP、N,N-二甲苯胺等。酰氯遇水易发生分解，因此反应必须在无水条件 下完成。无水苯是目前报道的酰氯酯化法合成胆甾醇酯常用的溶剂，其他的还有 THF 等。 酰氯酯化法合成胆甾醇酯具有反应条件温和、 反应所需的时间相对较短、 产率一般较高 等优点。但是，酰氯酯化法也存在原料酰氯需要现制现用、副产物 HCl 去除麻烦、整体合 成路线偏长等很多问题。尽管如此，酰氯酯化法的应用仍然较多。 例如，Cianga 等[15]以 3-噻吩乙酸为原料，先经过酰化得到 3-噻吩乙酰氯，再和胆甾醇 以 TEA 为氯化氢的去除剂， 在氮气保护下， 室温反应过夜， 合成 3-噻吩乙酸胆甾醇酯 （Scheme 9） 。以之为单体进一步与吡咯聚合，能合成含有 3-噻吩乙酸胆甾醇酯官能团的聚合物—— 这种聚合物是一种电致液晶材料。
刘克刚等[7]为了研究新型含氟甾体类液晶的氟原子取代位置对化合物液晶行为的影响， 在 DCC/DMAP 作用下，二氯甲烷为溶剂，室温反应 36 h，合成了系列 4-长链烷氧基取代氟 代苯甲酸胆甾醇酯（4） （Scheme 3） ，最高产率为 62%，并发现氟原子取代的位置不同对化 合物的相变性质影响很大。
F HOOC OCnH 2n+1
+
F 1
DCC/DMAP CH 2Cl2
ChOOC 4
OCn H2n+1
Scheme 3
张子勇等[8]分别以不饱和的 10-十一烯酸、丙烯酸与胆甾醇反应，合成 10-十一烯酸胆甾 醇酯和丙烯酸胆甾醇酯（Scheme 4） ，产率均约为 59%。其中，10-十一烯酸胆甾醇酯为典型 的胆甾型液晶，而具有较短碳链烯酸结构的丙烯酸胆甾醇酯未能显示出液晶相。
CH2 CH2(CH2)nCOOH n=0,8 + 1 DCC/DMAP CH2Cl2 CH2 CH2(CH2)nCOOCh
Scheme 4
如果采用二元酸为原料，可以获得具有二元胆甾相的液晶化合物。例如，产启林等[9] 分别用十四碳二酸、 十二碳二酸和胆甾醇为原料， 合成了新型小分子二元胆甾相液晶——胆 甾醇十四碳二酸酯和胆甾醇十二碳二酸酯（Scheme 5） ，产率分别是 87%、85%。
第 33 卷
Scheme 1 Ahmed 用胆甾醇和 4-哒嗪甲酸（2）为原料，在低温（0℃）无水条件下反应合成 4哒嗪甲酸胆甾醇酯（3） （Scheme 2） ， （3）进一步反应可合成一种新型光致变色的材料。
N N 2 COOH + 1 DCC/DMAP 18% N N 3 COOCh [6]
Scheme 2
第1期
宋秀美, 等：胆甾醇酯的合成研究进展
61
因此有必要寻找廉价易得的除水促进剂。本课题组曾经发现[12]，廉价的 N,N-二甲基苯胺在 一定程度上可以代替昂贵的 DMAP 作除水促进剂，能应用于丙酸胆甾醇酯的合成，但不适 宜于苯甲酸胆甾醇酯的合成。 对于某些含有胺基的羧酸与胆甾醇的反应， 甚至无须加入除水促进剂， 胆甾醇酯的产率 [13] 也较高。例如，Jalilian 等 以 4-(N,N-二甲胺基)苯甲酸为原料，在室温下剧烈搅拌 24 h 得 到 4-(N,N-二甲胺基)苯甲酸胆甾醇酯（Scheme 7） ，其可经过进一步反应得到 4-氟苯甲酸胆 甾醇酯——这种物质在医学上是一种用于探测肾上腺恶性肿瘤潜在的示踪剂。
收稿日期：2007-06-22 * 通讯联系人。汪朝阳，男，教授，从事有机合成与功能高分子研究。 基金项目：广东省自然科学基金博士科研启动基金（5300082）资助。 作者简介：宋秀美（1982－） ，女，广东湛江人，硕士研究生，主要从事有机合成方面研究。
1.1
60
F
广 州 化 学
F COOH + Ch OH NO2 1 DCC/DMAP CH2Cl2 NO2 COOCh
吡啶
99%
Cl CH3CH O 13
O COCh
Scheme 12
在国内，酰氯酯化法合成胆甾醇酯与其液晶性质研究也取得一定的进展。例如，Huang 等[19]以癸二酰氯和胆甾醇为原料，吡啶为氯化氢去除剂，在苯中剧烈搅拌回流得到癸二酸 胆甾醇单酯（产率 48%） ，同时有少量癸二酸胆甾醇二酯生成（Scheme 13） 。癸二酸胆甾醇 单酯还含有活泼的羧基，可使该胆甾醇酯用于聚合反应制备高分子液晶材料。
COOH S SOCl2 苯 S COCl Ch-OH TEA S 74% COOCh
Scheme 9
Lu 等[16]以碳硼烷为起始原料，用修饰后得到的单硼烷酸（8）和胆甾醇进行反应，分别 采用 DCC 缩合法和酰氯酯化法合成胆甾醇酯（Scheme 10） ，发现 DCC 法产率很低（只有 15%） ，而 DMAP 催化的酰氯法产率相对较高（41%） 。合成的单硼烷酸胆甾醇酯（9）其分
1
胆甾醇酯的合成方法
到目前为至，国内外已报道的关于胆甾醇酯合成方法有环己基碳二亚胺（DCC）脱水 缩合法、酰氯酯化法、酸酐酯化法、酯交换法等。其中，DCC 法和酰氯酯化法是目前最常 用的方法。 二环己基碳二亚胺脱水酯化法（DCC 法） DCC 法具有反应条件温和、合成路线短等优点，在胆甾醇酯合成的报道中用得最多。 该方法主要是用有机酸和胆甾醇，在脱水剂 DCC 作用下合成胆甾醇酯，通常还加入除水促 进剂。除水促进剂可大大加速反应的速度，同时提高反应的产率。 DCC 法中用到的除水促进剂有 4-二甲基吡啶（DMAP） 、4-吡咯烷基吡啶、2,4,6-三甲基 吡啶盐酸盐、N,N-二甲基苯胺等。其中 DMAP 最常见，但其价格昂贵。为了有利于脱水缩 合，DCC 法合成胆甾醇酯时一般采用无水二氯甲烷作为反应的溶剂。 例如，Lisa 等[5]为研究小分子胆甾酯液晶的热行为，分别以 3-硝基苯甲酸、4-硝基苯甲 酸和胆甾醇（Ch-OH） （1）为原料，在 DCC／DMAP 作用下，无水二氯甲烷中合成了 3-硝 基苯甲酸胆甾醇酯和 4-硝基苯甲酸胆甾醇酯（Scheme 1） ，产率分别是 79%和 86%，且产物 可进一步修饰为氨基苯甲酸胆甾醇酯和叠氮苯甲酸胆甾醇酯， 这类胆甾醇液晶的热稳定性随 着苯环上的取代基的种类及其位次的不同而不同。
S S
[11]
CH(CH2)4COOH + 1
DCC/4-吡咯烷基吡啶 67％
Scheme 6
S S
CH(CH2)4COOCh
王学杰 用 2,4,6-三甲基吡啶盐酸盐（TMP·HCl）作为除水促进剂，胆甾醇和苯乙酸为 原料，DCC 脱水缩合，成功地合成苯乙酸胆甾醇酯。由于 DCC 与水的反应是酸催化反应， HCl 是脱水反应的催化剂。TMP 不仅起着质子转移剂的作用，也起着溶剂作用。三者结合 使酯化反应得以顺利进行，故产率很高（90%） 。 但不足的是，除水促进剂 TMP 和 DMAP、4-吡咯烷基吡啶一样不易获得、价格昂贵，
Scheme 11
Aasena 等[18]直接以酰氯（12）和胆甾醇为原料，吡啶为氯化氢去除剂，二氯甲烷为溶 剂，合成胆甾醇酯（13） （Scheme 12） 。该胆甾醇酯能进一步与胆酸反应合成二酯——这种 物质是一种潜在的生物降解材料，可作为 X-射线造影剂。
Cl CH3CH O 12 O CCl + 1
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广 州 化 学
Ch-OH DCC/DMAP 1. SOCl2 COOH 8 2. Ch-OH
第 33 卷
子 结构 和生物 体 内 的胆甾醇酯的 结构 相 似，可应用于肿瘤治疗中。 Eilmes 等[17]以草酰氯为酰化试剂， 二 苯四氮杂大轮环烯镍的络合物（10）和胆 甾醇为原料，TEA 为氯化氢去除剂，在甲