再生医学概论-上传

再生的生物学机制
代偿性增生
成体干细胞活化
成熟细胞去分化
再生模式
新建再生 epimorphosis
变形再生 morphallaxis
人体大部分器官的修复方式
炎症反应
瘢痕形成
通过成纤维结节的塑性形成胶原疤痕，完成修复。 纤维组织缺乏正常组织的功能, 只能维持组织存 在的最基本要求。如何防止组织的纤维修复代之 以再生修复, 最大程度地恢复组织功能就成为人 类医学研究的重点之一, 也由此诞生了再生医学。
能否制造一种有生命、无排斥反应、能大量生产 的组织来修复组织缺损？
组织工程的源起
Robert Langer 美国麻省理工学院化学工程师
Joseph P Vacanti 哈佛大学医院医生
组织工程的源起
80年代中期 Robert Langer and Joseph P Vacanti的新 概念: 在一种可生物降解的支架材料上种植人体活细胞，在 生长因子作用下，在体外复制有生命的组织植入体内，完成 组织缺损的修复与功能替代，最终永久成为人体组织的一部 分。 1987年春 美国科学基金会(NSF)在加利福尼亚的专家讨论会 上提出“组织工程, tissue engineering”一词
再生医学的主要研究内容
干细胞：再生医学的灵魂 组织工程：再生医学的基本手段 生长因子：再生的“催化剂” 基因治疗：改变细胞再生和功能的策略
再生医学与干细胞的关系
片蛭之所以头部和尾部都能再生，就是
因为它全身都存在干细胞。干细胞向切断的
部位移动，通过增殖和分化，就完成了片蛭
再生的全过程。
组织工程的概念
组织工程基本原理和方法 将体外培养扩增的正常组织细胞，吸附于一种生物相容 性良好并可被机体吸收的生物材料上形成复合物，将细胞-生 物材料复合物植入机体组织、器官的病损病分，细胞在生物
材料逐渐被机体降解吸收的过程中形成新的在形态和功能方
面与相应器官、组织相一致的组织，而达到修复创伤和重建 功能的目的。
组织缺损的修复
人工材料替代：人工骨、关节、血管、瓣膜、脂肪等 无生命 人工组织与人工器官作为人体病损组织与器官的替 代物已在临床广泛应用。由于其治疗效果确切，美国 近年的调查，不包括齿科材料，植入1件以上人工组 织与人工器官的患者，在美国已达1100万人，占其总 人口的4%，全球估计达3000万人
干细胞与再生
2006年日本京都大学Shinya Yamanaka领导的实验
室在世界著名学术杂志《细胞》上率先报道了iPS的研 究。
他们把Oct3/4、Sox2、c-Myc和Klf4这4种转录因
子引入小鼠胚胎或皮肤纤维母细胞，发现可诱导其发
生转化，产生的iPS细胞在形态、基因和蛋白表达、
表观遗传修饰状态、细胞倍增能力、类胚体和畸形瘤 生成能力、分化能力等都与胚胎干细胞极为相似。
再生医学的研究内容
促进组织器官再生
物理治疗促进再生 微波、直流电刺激、磁场、热疗、光疗等促进再生 细胞移植促进再生 组织细胞、干细胞 再生医学材料促进再生 再生医学材料是指植入体内后能引发机体的自我再生修复 机制的智能材料或功能材料。主要有：①生物源材料，②改性的 合成材料，③纳米材料等。 再生医学药物促进再生 生物活性因子、改善微环境、微量元素、中药促进再生等。
同时还保持着分化为滋养层组织及三种胚层组织
的能力。这为胚胎干细胞的临床应用奠定了基础。
干细胞与再生
1999年Goodell等人用肌肉来源的干细胞
在小鼠体内分化成各种血细胞。这表明成体
干细胞在一定的微环境的作用下，可以横向
分化为需要的细胞和组织，从而起到极其有
效的治疗作用。
干细胞与再生
干 细 胞 与 再 生
组织工程的临床应用
组织工程的研究内容
种子细胞的培养是组织工程的基本要素
必须具备以下三个基本特征 高增殖能力，低分化程度 能建立稳定的标准细胞系 尽可能低的抗原性
种子细胞主要来源于自体、同种异体、异种组织细胞等
近几年干细胞是研究热点
组织工程的研究内容
按细胞的来源分
• • • • 自体细胞 同种异体细胞 细胞系 异种细胞
国际再生医学基金会(IFRM)明确把组织工程
定为再生医学的一个分支。
但有时大家并不明确区分组织工程和再
生医学。
组织缺损的修复
自体组织移植: 不吻合血管 吻合血管(组织瓣 ) 以伤治伤
同种异体组织移植: 心、肝、脾、肺、肾、胰腺、骨、角膜等 排斥反应、伦理、 供体短缺 仅美国每年因得不到捐献器官而死亡的病人就有3000多，此 外，因接受不合格器官而死亡的每年有10万人之多。 异体组织移植： 排斥反应、细菌和病毒的传染 1984年，美国加州一名婴儿在接受狒狒心脏移植后存活了20天； 其后美国匹兹堡大学用狒狒的肝给成年肝病患者进行了异种移 植； 1996年又为艾滋病患者进行了狒狒的骨髓移植
干细胞的定义
干细胞的特征
本身不是处于分化
途径的终端
能无限地增殖分裂
可连续分裂几代，
也可在较长时间内
处于静止状态
干细胞的特征
通过两种方式生长：
对称分裂
非对称分裂
干细胞的分类
按发育状态
胚胎干细胞 (embryonic stem cells, ECs) 成体干细胞 (adult stem cells)
组织工程的概念
组织工程的基本概念 组织工程是应用生命科学和工程学的原理与技术，在正确
认识哺乳动物的正常及病理两种状态下结构与功能关系的基
础上，研究、开发用于修复、维护、促进人体各种组织或器 官损伤后的功能和形态生物替代物的科学。 组织工程的核心 建立细胞与生物材料的三维空间复合体，即具有生命力 的活体组织，用以对病损组织进行形态、结构和功能的重建 并达到永久性替代。
按分化潜能
全能干细胞(totipotent) 多能干细胞(pluripotent) 单能干细胞(multipotent) 亚全能干细胞 （postembryonic pluripotent ）
干细胞与再生
再生策略
动员组织器官自身的干细胞增殖、分化
外源性（异体和自体）干细胞移植
干细胞移植治疗
神经系统 神经退行性病、神经损伤、脑瘫、缺血性脑病等 心血管疾病 心肌梗死，心、脑、周围血管疾病等 消化系统疾病 终末性肝病、肝纤维化、肠道疾患等 呼吸系统疾患 肺纤维化等 泌尿生殖系统疾患 肾功能衰竭等 血液系统疾病 白血病、再生障碍性贫血、淋巴瘤等 内分泌系统疾患 糖尿病、甲状腺疾患、等 感官系统疾病 视网膜病变、耳聋等 免疫系统疾病 自身免疫性疾病、抗宿主病等 美容、整形等 抗衰老、除皱、面部塑性、隆胸等
干细胞与再生
2007年11、12月Yamanaka研究团队再次
成功地利用3-4个基因导入人类皮肤细胞病将
其成功地转变成 iPS细胞。
同时，美国威斯康新的James Thomson研
究团队利用4个基因将人类体细胞重新设定变
回干细胞。
干 细 胞 与 再 生
Biblioteka Baidu
干细胞与再生
干细胞与再生
细胞器官再生的理念突破
组织工程的概念
种子细胞＋可降解的生物材料
体外构建
有生命的组织或器官
植入体内
修复/替换缺损组织或器官
重建功能
组织工程的概念
在2007美国的战略计划中，提出了“组织科学与工 程”的四个总体目标
理解和控制细胞应答 阐述生物材料的支架功能和组织基质环境 开发促成工具（enabling tool） 推动大规模生产、转化和商业化
分化机制，寻找有效的生物治疗文涛，促进
机体自我修复与再生，或构建出新的组织与
器官，以改善或恢复损伤组织和器官功能的
科学。
再生医学的定义
再生医学是利用生物学及工程学的理论和
方法，创造出丢失或功能损害的组织和器 官，使其具备正常组织和器官的结构和功 能。
是生物学、基础医学、临床医学、材料学
的交叉学科，甚至涉及社会伦理学
1988年 NSF的一个专门工作小组对组织工程的内涵作了如 下界定:“应用工程科学和生命科学的原理和方法,认识哺乳动 物正常和病理组织与器官的结构—功能关系,并开发具有生物 活性的人工替代物,以恢复、维持或改善组织、器官的功能.”
组织工程的源起
1988年美国科学基金会决定开始实施组织工程计划
NSF资助建立了一系列实验室,正式展开了组织工程计
传统的医疗模式
药物治疗
手术治疗
再生医学治疗
外科学的修复方式
切除 resection
修复 repair
替代 replacement
再生 regeneration
外科治疗的七种手段
切除（resection） 修复（repair） 再植（replantation） 置换（replacement） 重建（reconstraction） 重塑（remodeling） 康复（rehabilitation）
划，日本、加拿大、欧洲、澳大利亚等随之。
1994年 Reddi组织工程学三准则（组成成分，内部结构） 提供给应答细胞以优化的胞外基质支撑体
为应答细胞提供分子信号
组织形成的调节信号
骨形成蛋白
细胞生长因子
组织工程的源起
1992年 Hein FG,严宗毅(天津) 将组织工程（tissue engineering）介绍到中国 1996年 杨志明(四川) 组织工程骨、肌腱 1996年 王常勇（西安） 组织工程骨 1997年 曹谊林（上海）组织工程软骨 1997年 吴德升（上海长征）组织工程神经
再生 (regeneration)
再生机制的研究
新生的片蛭细胞是否会生成一个整体？
同是两栖动物的蝾螈、青蛙和蝌蚪的再生
能力为什么不同？
人类为什么不能再生肢体？
这些问题的研究有助于人类解决损伤、
病变或老化组织、器官或者肢体的再生。
再生医学的定义
再生医学是指通过研究机体正常的组织特
征与功能、受创伤修复与再生机制及干细胞
100多种疾病
再生医学与组织工程的关系
再生医学有很悠久的历史，组织工程学
的出现，使得再生医学进入了一个新时代。
组织工程被认为是继细胞生物学和分子
生物学之后，生命科学发展史上又一新的里 程碑，也是一场意义深远的医学革命。
再生医学与组织工程的关系
组织工程是再生医学治疗手段的一种体
现，同时它也拓宽了再生医学的广度和深度。
再生医学概论
杨向群
第二军医大学人体解剖学教研室 第二军医大学生物医学工程研究所 第二军医大学再生医学研究中心
普罗米修斯（Prometheus）
孙悟空拔毛变猴
再生现象
自然界的普遍现象
再生现象
自然界的普遍现象 将片蛭切断 后，如果切掉的 是头，头部将在 该位置再生；如 果切掉的是尾， 尾巴将在该位置 再生。
组织工程的概念
确定了8个优先发展的方向
理解细胞机器
辨别并验证生物标记物及分析方法 先进的成像技术 阐述细胞/环境的相互作用
建立计算机模型系统
组装和维持复杂组织 改进组织的保存和储藏 促进实际应用和商品化
组织工程的研究内容
种子细胞
支架材料


构建组织和器官的方法和技术
组织工程构建的种子细胞
干细胞与再生
干细胞的分离、培养、扩增、诱导分化：
方法、机制
诱导后细胞的功能、聚集与组织工程
干细胞移植治疗：效果、机制、排斥、安
全性
诱导性干细胞（重编程）iPS
干细胞与再生
1998年Wisconsin大学的James Thomson和
Johns Hopkins大学的John Gearhart从人囊胚的 内层细胞团中取得胚胎干细胞。他们把胚胎干细 胞与小鼠的骨髓间质细胞进行了共培养。结果表 明胚胎干细胞可以进行长达5个月的非分化增殖，
再生现象
自然界的普遍现象 蝾螈的四肢、壁虎的尾 巴都具有自然再生的能 力。 青蛙（与蝾螈同属两栖 动物）却不具备再生的 能力，但青蛙的前身蝌 蚪却又显示出四肢再生 的能力。
再生现象
生物体的修复方式 人体潜在的再生能力
再生现象
人体潜在的再生能力 附属结构的再生 骨折愈合 血管新生 神经再生 肝脏再生
正常成人心肌
细胞平均每年
更新1％ ，约 40％ 的心肌 是由出生后新 生的心肌细胞
组成。
Koudstaal A et al. Concise Review: Heart Regeneration and the Role of Cardiac Stem Cells. Stem Cells Transl Med. Jun 2013; 2(6): 434–443.