药物及生物活性小分子发现与分子设计课件
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药物分子设计课件
粘膜给药：滴眼剂、滴鼻剂、 雾剂）
舌下片剂、口颊片剂、口腔 •固体类剂型（片剂）
膜剂）
6
药物研究发展史
From The Phenomenological Era To The Biochemical & Cellular Era ➢ 偶然发现：青霉素的发现
➢ 随机筛选：链霉素的发现
➢先导化合物优化：头孢菌素、青蒿素衍生物
化合物；
T = Toxicity 8-10年
优化先导化合物； 筛选最佳分子进入下一 阶段 4-5年
In silico In vitro (tissue or cell from animal or human) In vivo (animal, human)
80%-90% of potential drugs fail in the development phase (pre)clinical trials药物的剂型
Drug Formulation
➢按分散系统分： ➢按给药途径分：
•真溶液类剂型（溶液剂、糖浆剂、
•经胃肠道给药（口服：溶液 甘油剂、溶液性注射剂）
剂、糖浆剂、乳剂、混悬剂、 冲剂、散剂、胶囊剂、片剂； 直肠给药：灌肠剂、栓剂）
•胶体溶液类剂型（胶浆剂、涂膜剂）
Causes: ADMET , efficacy and side effects
10
Why do projects fail?
Reasons for the failure of 198 new chemical compounds (NCEs) in clinical development
(ADME)
Kennedy. DDT 1997, 2: 436-444
药物的分子设计策略(ppt)
CH3 COOCH3
5－失碳－Δ15,20-失水长春碱
长春瑞宾
X
H3C
9 8 CH3
10
HO 11
7
OR
CH3
12 13
OH 6
5
CH3
C 2H 5
O4
12 3
O CH3
O
O
CH3
OH N（ CH3） 2
O
CH3
OCH3 CH3
O CH3
OH
X O NOCH2O（ CH2） 2OCH3 O
R
H
红霉素
天然产物的结构改造
以天然活性成分为先导物，作结构改造以优化活 性和（或）药代，是非常活跃的领域
紫杉醇
喜树碱
大环内酯
青蒿素
Combretastatin A1(4) 烯二炔类
FK 506（免疫抑制剂和促神经生长，简化物） 头孢类
AcO O OH
10
O
C6H5 O
11 12
13
9 8
76
3 12
45
O
天然产物 • 组合生物催化: 在温和条件下对天然产物的多
元衍生化－功能基转化 • 随机筛选: 法人化合物库的高通量筛选
1).天 然 活 性 物 质
• 动物、植物、微生物和海洋生物的多样性，决 定了天然产物的结构多样性
• 生活在极端条件下的生物，产生独特结构的次 生代谢产物
• 天然活性物质作为次级代谢产物，是为自身的 防御和种群繁衍而产生的
HO
O H3C
H3C
O H
CH3
O O H H CH3
H3C
辛伐他汀
动物来源--九肽替普罗肽（Teprotide） 从巴西毒蛇的毒液中分离得到
药物分子设计 ppt课件
先导化合物可以是天然生物活性物质，或已 知活性的药物或化合物结构中，提取出决定 生物活性的部分结构。
一、先导化合物的产生
1、天然生物活性物质——次级代谢产物
其产生的原因尚不清楚，但比较普遍的认识是，次级代 谢产物是生物体为保护自己和繁衍物种而产生的防御性 或引诱性的物质。
例如植物产生萜类物质以模拟昆虫激素，吸引昆虫帮 助授粉。
在合成这类联苯化合物中，发现中间体联苯双酯的保肝作 用强于五味子丙素。
在初期确定五味子丙素的结构时，误将甲氧基和亚甲二氧 基的相对位置定错，按照错误的结构合成的中间体经动物 试验表明其肝脏保护作用强于五昧子丙素。从而发现了具 有肝保护作用和降低转氨酶活性的联苯双酯。
二、先导化合物的优化
• 剖裂(dissection) • 拼合(association) • 局部修饰(local manipulation)
Sorangium cellulosum 纤维堆囊菌
Discodermolide 多羟基-δ-内酯类化合物。
Discodermia dissoluta
毒副作用
骨髓抑制、过敏反应、神经毒性、心脏毒性及消化道症状等
改进：
1、环糊精包合
疏水的内腔 亲水的外壁
2、水溶性高分子支载的紫杉醇前药 聚乙二醇PEG衍生物 聚甲基丙烯酸的共聚物
新药的研究现状：虽然有显著的进步，但研制的成功率 仍很低，就世界范围内统计，平均在7000个合成化合物 中，只有一个可达到开发的实用目的。
研究与开发新药的化学过程：
1、先导化合物的发现(1ead discovery)
2、先导化合物的优化(lead optimization)
先导化合物(1ead compound),或称原形物 (prototype)：具有某种生物活性的结构，但未必 是可实用的药物。
一、先导化合物的产生
1、天然生物活性物质——次级代谢产物
其产生的原因尚不清楚，但比较普遍的认识是，次级代 谢产物是生物体为保护自己和繁衍物种而产生的防御性 或引诱性的物质。
例如植物产生萜类物质以模拟昆虫激素，吸引昆虫帮 助授粉。
在合成这类联苯化合物中，发现中间体联苯双酯的保肝作 用强于五味子丙素。
在初期确定五味子丙素的结构时，误将甲氧基和亚甲二氧 基的相对位置定错，按照错误的结构合成的中间体经动物 试验表明其肝脏保护作用强于五昧子丙素。从而发现了具 有肝保护作用和降低转氨酶活性的联苯双酯。
二、先导化合物的优化
• 剖裂(dissection) • 拼合(association) • 局部修饰(local manipulation)
Sorangium cellulosum 纤维堆囊菌
Discodermolide 多羟基-δ-内酯类化合物。
Discodermia dissoluta
毒副作用
骨髓抑制、过敏反应、神经毒性、心脏毒性及消化道症状等
改进：
1、环糊精包合
疏水的内腔 亲水的外壁
2、水溶性高分子支载的紫杉醇前药 聚乙二醇PEG衍生物 聚甲基丙烯酸的共聚物
新药的研究现状：虽然有显著的进步，但研制的成功率 仍很低，就世界范围内统计，平均在7000个合成化合物 中，只有一个可达到开发的实用目的。
研究与开发新药的化学过程：
1、先导化合物的发现(1ead discovery)
2、先导化合物的优化(lead optimization)
先导化合物(1ead compound),或称原形物 (prototype)：具有某种生物活性的结构，但未必 是可实用的药物。
药物化学药物的化学结构与生物活性PPT课件
肝细胞中含有胆酸转运系统，对胆酸有较强亲和力，将药物经间隔基与胆 酸偶联后，赋予药物肝细胞靶向特征。 （5）、其它
氨基酸作为药动团
H3C N
Cl HCl
Cl
NH2 HOOC
Cl N
Cl
美法仑
药效团：双β－氯乙胺 药动团：L－苯丙氨酸 引入理由：
肿瘤细胞在某个发育阶段 合成蛋白质的速度较高，要求 氨基酸在癌细胞内快速浓集， 将氮芥连在苯丙氨酸的苯环上 提高了向癌组织中分布的选择性
1、共价键结合
非共价键的相互作用
电负性、偶极矩、极性
范德华相互作用
静电相互作用
氢键
疏水作用
三、药物的官能团对药效的影响
• 一、酸性和碱性基团 • 二、酰基 • 三、烃基 • 四、卤素 • 五、羟基 • 六、巯基 • 七、醚基与硫醚基
1、酸性基团与碱性基团
• 常见的酸性基团：-SO3H、-COOH、-H2PO3 • 酸性基团和碱性基团都是极性基团，可使药物分子水溶性增大；－
“分子的完整统一性” • 为设计合成安全有效的新化合物提供重要的借鉴，从而合成出疗效更高、毒副作用
更低的药物。
第一节 药物的结构与药效的关系
• 一、药效团 1、定义：
药效团是药物分子和特定结构的生物靶点产生最佳的分子结合并激发（或阻断）其生物效应的立体上和电性上的 总体特征。是药物分子与受体结合产生药效的在空间的分布的最基本的结构特征。
第2章 药物的化学结构与生物活性
第一节 药物的结构与药效的关系 第二节 药物与受体相互作用对药效的影响 第三节 药物的结构与体内转化 第四节 药物的结构修饰
小分子药物与生物大分子结合的示意图
• 药物的化学结构和理化性质与生物活性（包括药理和毒理作用）间的关系， 简称构效关系（structure-activity relationships,SAR)。
氨基酸作为药动团
H3C N
Cl HCl
Cl
NH2 HOOC
Cl N
Cl
美法仑
药效团：双β－氯乙胺 药动团：L－苯丙氨酸 引入理由：
肿瘤细胞在某个发育阶段 合成蛋白质的速度较高，要求 氨基酸在癌细胞内快速浓集， 将氮芥连在苯丙氨酸的苯环上 提高了向癌组织中分布的选择性
1、共价键结合
非共价键的相互作用
电负性、偶极矩、极性
范德华相互作用
静电相互作用
氢键
疏水作用
三、药物的官能团对药效的影响
• 一、酸性和碱性基团 • 二、酰基 • 三、烃基 • 四、卤素 • 五、羟基 • 六、巯基 • 七、醚基与硫醚基
1、酸性基团与碱性基团
• 常见的酸性基团：-SO3H、-COOH、-H2PO3 • 酸性基团和碱性基团都是极性基团，可使药物分子水溶性增大；－
“分子的完整统一性” • 为设计合成安全有效的新化合物提供重要的借鉴，从而合成出疗效更高、毒副作用
更低的药物。
第一节 药物的结构与药效的关系
• 一、药效团 1、定义：
药效团是药物分子和特定结构的生物靶点产生最佳的分子结合并激发（或阻断）其生物效应的立体上和电性上的 总体特征。是药物分子与受体结合产生药效的在空间的分布的最基本的结构特征。
第2章 药物的化学结构与生物活性
第一节 药物的结构与药效的关系 第二节 药物与受体相互作用对药效的影响 第三节 药物的结构与体内转化 第四节 药物的结构修饰
小分子药物与生物大分子结合的示意图
• 药物的化学结构和理化性质与生物活性（包括药理和毒理作用）间的关系， 简称构效关系（structure-activity relationships,SAR)。
药物分子设计的策略全课件
5.2 优化的内容
• ①提高化合物对靶标分子的选择性或特 异性。如果研发的是作用于双(或多)靶标化 合物,不仅对双靶标有选择性作用,而且作用 强度应相近或匹配。要试验对同源靶蛋白 或蛋白亚型是否有作用,由于同源蛋白之间 的结构与功能有相似性,往往因选择性不强, 导致产生不良反应;
• ②用细胞或功能性试验评价活性强度。
• 所以,由苗头向先导物的过渡,是趋于类 药的过程。
• 结构变换最常见的方法是电子等排置换 原子、基团或片段, 例如乙酰胆碱( 1)可视 作苗头, 由此过渡为先导物(2) , 经构象限制 得到(3) , 电子等排置换, 成功发现蕈毒碱 M1 激动剂西维美林( cevimeline, 4) (图2) , 用于治疗阿茨海默病[ 3 ] 。
• 候选药物的确定是新药研发成败的关键, 而候选药物的质量又取决于先导物的优劣 和优化准则,所以,发现和确定高质量先导物 是重要的起点。
2 苗头化合物的发现和向先导物的 过渡
•
创制新药的物质准备,始自于发现苗头化合物
( hit) ,苗头是指对特定靶标或作用环节具有初步活
性的化合物。
•
发现苗头物可有多种途径,其中主要是用随机
• ④ 整体动物的药代动力学试验。
• 对于有可能成为候选药物的分子进行初 步药代动力学试验,用大鼠或犬评价口服生 物利用度, 化合物在血浆中浓度和时间的关 系(Cmax , Tmax , AUC等) ,消除半衰期和 清除率等;
• ⑤运用药物化学知识指导优化设计。
• 整合各种生物学方法的试验结果,达到对 药效强度和选择性、药代(ADME)的合理配 置,以判断受试化合物是否在一定的时间内 在作用部位达到足够的药物浓度,确保产生 药效作用;
• 由5羟色胺(5,苗头)发展成先导物( 6) ,经 成环限制构象, 得到5-HT1B 激动剂夫罗曲普 坦( frovatrip tan, 7) (图2) ,临床用于治疗偏 头疼[ 3 ] 。
药物分子设计ppt课件
＜5个，氢的受体＜10个和Log P＜5〕中的两条，那么这个化合物在人体中 将很难被吸收。
• TPSA 用于预测化合物的拓扑极性外表积。 • Cytoxicity 预测化合物的细胞毒性。
Hyperchem
Mac, Windows hyperchem/
Hyperchem为您提供：图形界面、半阅历计算方法〔AM1，PM3 等〕、UHF、RHF和CI、密度泛函。可进展单点能、几何优化、分子 轨道分析、蒙特卡罗和分子力学计算、预测可见-紫外光谱。 功能 1.构造输入和对分子操作。 2.显示分子。 3.化学计算。用量子化学或经典势能曲面方法，进展单点、几何优化 和过渡态寻觅计算。可以进展的计算类型有：单点能、几何优化、计 算振动频率得到简正方式、过渡态寻觅、分子动力学模拟、Langevin 动力学模拟、Metropolis Monte Carlo模拟。支持的计算方法有：从头 计算、半阅历方法、分子力学、混合计算等。 4.可以用来研讨的分子特性有：同位素的相对稳定性、生成热、活化 能、原子电荷、HOMO-LUMO能隙、电离势、电子亲和力、偶极矩、 电子能级、MP2电子相关能、CI激发态能量、过渡态构造和能量、非 键相互作用能、UV-VIS吸收谱、IR吸收谱、同位素对振动的影响、对 构造特性的碰撞影响、团簇的稳定性。 5.支持用户定制的外部程序。
CHARMm
Unix/Linux /
CHARMm〔Chemistry at HARvard Macromolecular Mechanics〕 是一个被广泛成认并运用的分子动力学模拟程序，用于生物大分子 的模拟，包括能量最小化、分子动力学和蒙特卡罗模拟等。
CHARMm包含具有专家特点的规范最小化和分子动力学方法， 包括正那么方式计算、相关性分析、量子力学与分子力学相结合的 方法等。
• TPSA 用于预测化合物的拓扑极性外表积。 • Cytoxicity 预测化合物的细胞毒性。
Hyperchem
Mac, Windows hyperchem/
Hyperchem为您提供：图形界面、半阅历计算方法〔AM1，PM3 等〕、UHF、RHF和CI、密度泛函。可进展单点能、几何优化、分子 轨道分析、蒙特卡罗和分子力学计算、预测可见-紫外光谱。 功能 1.构造输入和对分子操作。 2.显示分子。 3.化学计算。用量子化学或经典势能曲面方法，进展单点、几何优化 和过渡态寻觅计算。可以进展的计算类型有：单点能、几何优化、计 算振动频率得到简正方式、过渡态寻觅、分子动力学模拟、Langevin 动力学模拟、Metropolis Monte Carlo模拟。支持的计算方法有：从头 计算、半阅历方法、分子力学、混合计算等。 4.可以用来研讨的分子特性有：同位素的相对稳定性、生成热、活化 能、原子电荷、HOMO-LUMO能隙、电离势、电子亲和力、偶极矩、 电子能级、MP2电子相关能、CI激发态能量、过渡态构造和能量、非 键相互作用能、UV-VIS吸收谱、IR吸收谱、同位素对振动的影响、对 构造特性的碰撞影响、团簇的稳定性。 5.支持用户定制的外部程序。
CHARMm
Unix/Linux /
CHARMm〔Chemistry at HARvard Macromolecular Mechanics〕 是一个被广泛成认并运用的分子动力学模拟程序，用于生物大分子 的模拟，包括能量最小化、分子动力学和蒙特卡罗模拟等。
CHARMm包含具有专家特点的规范最小化和分子动力学方法， 包括正那么方式计算、相关性分析、量子力学与分子力学相结合的 方法等。
药物及生物活性小分子发现与分子设计
药物及生物活性小分子发现 与分子设计
-
1
SwissTargetPrediction
2
DDI-CPI
3
SEPPA 2.0
4
ProTox
5
总结与展望
-
SwissTargetPrediction
——用于生物活性小分子靶点预测
生物活性小分子连接到蛋白或者大尺寸目标分子来 调节生物活性：
映射活性小分子的目标分子可以预测潜在机理和副作用
• 3D相似性计算：
• 18维特征实数向量：
– 每个分子通过ChemAxon molconvert工具生成20个同分异构体； – 超过20个时，选择能量最低的构象；不足20个时，则选择全部构象；
• Manhattan距离：
– 构象x和y特征的曼哈顿距离计算公式：
– 最终的3D相似值计算公式：
s1'
1/1118dij
– 留一验证：只使用原本样本中的一项来当做验证资料， 而剩余的则留下 来当做训练资料
-
-
-
Chlorotrianisene
妇女因雌激素缺乏所引起的症状 男性前列腺增生
Prostaglandin G/H synthase 前列腺素合成酶 Estrogen receptor 雌激素接收体
Lesinurad
– 该服务器中的所有分子根据分子尺寸进行分组，每组有一个随机组成的 1000个分子的子集用来评价精确度；
– 采用留一交叉验证法：通过和其他配体分子比较，每个分子进行预测； – 靶点的精确度曲线：真阳性个数/同一组所有分子的预测目标分子个数； – 根据曲线将目标分数映射到可能性值。
可能性仅仅是基于交叉验证得到的结果，并不代表真实的预测正确可能性
-
1
SwissTargetPrediction
2
DDI-CPI
3
SEPPA 2.0
4
ProTox
5
总结与展望
-
SwissTargetPrediction
——用于生物活性小分子靶点预测
生物活性小分子连接到蛋白或者大尺寸目标分子来 调节生物活性：
映射活性小分子的目标分子可以预测潜在机理和副作用
• 3D相似性计算：
• 18维特征实数向量：
– 每个分子通过ChemAxon molconvert工具生成20个同分异构体； – 超过20个时，选择能量最低的构象；不足20个时，则选择全部构象；
• Manhattan距离：
– 构象x和y特征的曼哈顿距离计算公式：
– 最终的3D相似值计算公式：
s1'
1/1118dij
– 留一验证：只使用原本样本中的一项来当做验证资料， 而剩余的则留下 来当做训练资料
-
-
-
Chlorotrianisene
妇女因雌激素缺乏所引起的症状 男性前列腺增生
Prostaglandin G/H synthase 前列腺素合成酶 Estrogen receptor 雌激素接收体
Lesinurad
– 该服务器中的所有分子根据分子尺寸进行分组，每组有一个随机组成的 1000个分子的子集用来评价精确度；
– 采用留一交叉验证法：通过和其他配体分子比较，每个分子进行预测； – 靶点的精确度曲线：真阳性个数/同一组所有分子的预测目标分子个数； – 根据曲线将目标分数映射到可能性值。
可能性仅仅是基于交叉验证得到的结果，并不代表真实的预测正确可能性
《生物小分子》课件
VSቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
详细描述
生物小分子通过与大分子（如蛋白质、核 酸等）相互作用，参与调控多种生物学过 程。它们的作用机制多种多样，包括共价 修饰、调节酶活性、影响细胞信号转导等 。这些小分子在维持生物体内环境的稳态 、调节生长发育以及应对外部环境变化等 方面发挥着重要作用。
02
CATALOGUE
常见生物小分子
氨基酸
总结词
维生素是维持人体正常生理功能所必需的一类有机物质，无法通过自身合成，必须从食 物中摄取。
详细描述
维生素是维持人体正常生理功能所必需的一类有机物质，对于人体的新陈代谢、生长发 育等起着至关重要的作用。维生素无法通过自身合成，必须从食物中摄取。维生素的缺
乏会导致各种疾病的发生，如夜盲症、脚气病等。
、副作用小等优点。
生物小分子在农业上的应用
02
作为植物生长调节剂、农药等，生物小分子可以提高农作物产
量、增强抗逆性，减少环境污染。
生物小分子在食品工业中的应用
03
作为食品添加剂、保鲜剂等，生物小分子可以提高食品品质、
延长保质期。
生物小分子研究的挑战与机遇
要点一
挑战
要点二
机遇
生物小分子的结构多样性高，合成难度大，需要不断探索 新的合成方法和路线。同时，生物小分子的作用机制复杂 ，需要深入研究其与生物大分子的相互作用机制。
激素
总结词
激素是由内分泌腺或内分泌细胞分泌的高效 生物活性物质，对机体的代谢、生长、发育 和繁殖等起着重要的调节作用。
详细描述
激素是由内分泌腺或内分泌细胞分泌的高效 生物活性物质，对机体的代谢、生长、发育 和繁殖等起着重要的调节作用。激素通过与 靶细胞上的受体结合，发挥其调节作用，从 而影响细胞代谢和功能。激素的分泌受到多 种因素的调节，如神经调节、体液调节等。
药物化学第三章 药物的结构与生物活性 PPT课件
药物与受体的结合方式主要分为可逆和不可逆两种。 不可逆结合：共价键 可逆结合：非共价键
离子键 氢键 离子-偶极键及偶极-偶极键(定向力) 范德华力(色散力) 疏水键 电荷转移复合物 金属离子络合物
1.药物和受体之间主要的相互键合作用
作用类型
键能(KJ/mol) 有效半径(nm)
发生构象变化，柔性药物分子也会呈现各种构象， 受体只能与药物多种构象中的一种结合，此时的 药物构象成为药效构象，只有能为受体识别并与 受体结构互补的构象。
构型、构象有何区别？ 优势构象=药效构象？
相同一种结构，因具有不同构象，可作用于 不同受体，产生不同性质的活性。
只有特异性的优势构象才能产生最大活性： 构象不同，产生生物活性的的强弱不同。
中枢神经系统药物需要需要穿过血脑屏障， 适当增强药物亲脂性，有利于吸收，增强活 性，巴比妥药物lgP在2.0左右。
麻醉药物活性与结构没有明显关系，一般 lgP值越大，麻醉作用越强
药物水溶性与药物形成氢键的数目以及离子 化程度有关。容易离子化的药物可增加其水 溶性。
2.酸碱性和解离度对药物的影响
受体学说
药物 ＋ 受体
药物受体复合物
受体构象改变
药理效应
受体：位于细胞膜或细胞内能识别相应化学信使 并与之结合，产生某些生物学效应的一类物质。
影响药物与受体相互作用的因素有很多 药物受体的结合方式 药物结构中的各官能团 药物分子的电荷分布 药物分子的构型、构象等立体因素
1.药物和受体之间主要的相互键合作用
铂金属络合物 抗肿瘤药物
使肿瘤细胞 DNA的复制
停止。
药物与受体往往是以多种键合方式结合，一般作 用部位越多，作用力越强而药物活性较好。
2.药物结构中的各官能团对药效的影响
离子键 氢键 离子-偶极键及偶极-偶极键(定向力) 范德华力(色散力) 疏水键 电荷转移复合物 金属离子络合物
1.药物和受体之间主要的相互键合作用
作用类型
键能(KJ/mol) 有效半径(nm)
发生构象变化，柔性药物分子也会呈现各种构象， 受体只能与药物多种构象中的一种结合，此时的 药物构象成为药效构象，只有能为受体识别并与 受体结构互补的构象。
构型、构象有何区别？ 优势构象=药效构象？
相同一种结构，因具有不同构象，可作用于 不同受体，产生不同性质的活性。
只有特异性的优势构象才能产生最大活性： 构象不同，产生生物活性的的强弱不同。
中枢神经系统药物需要需要穿过血脑屏障， 适当增强药物亲脂性，有利于吸收，增强活 性，巴比妥药物lgP在2.0左右。
麻醉药物活性与结构没有明显关系，一般 lgP值越大，麻醉作用越强
药物水溶性与药物形成氢键的数目以及离子 化程度有关。容易离子化的药物可增加其水 溶性。
2.酸碱性和解离度对药物的影响
受体学说
药物 ＋ 受体
药物受体复合物
受体构象改变
药理效应
受体：位于细胞膜或细胞内能识别相应化学信使 并与之结合，产生某些生物学效应的一类物质。
影响药物与受体相互作用的因素有很多 药物受体的结合方式 药物结构中的各官能团 药物分子的电荷分布 药物分子的构型、构象等立体因素
1.药物和受体之间主要的相互键合作用
铂金属络合物 抗肿瘤药物
使肿瘤细胞 DNA的复制
停止。
药物与受体往往是以多种键合方式结合，一般作 用部位越多，作用力越强而药物活性较好。
2.药物结构中的各官能团对药效的影响
第三章药物分子设计的基本原理和方法 ppt课件
ppt课件 28
（2）电性参数
电性参数可用Hammett常数σ（芳香化合物的
取代基的诱导和共轭效应之和）Taft常数σ*（脂
肪族化合物的取代基的诱导和共轭效应）或诱导效 应参数或共轭效应参数表达，可通过相关手册查到。 另外也可用分子的偶极距、解离常数或IR、UV、 NMR、MS等谱学数据作为电性参数。
ppt课件 6
二 先导化合物的优化方法 1 分子中环的改造—开环 可卡因—普鲁卡因。吗啡—左啡诺—非那左辛、 喷他佐辛。阿托品—哌替啶（杜冷丁）--美沙酮
N O H2N COOMe O O O N
可卡因
普鲁卡因
HO HO
HO
A B
O
A B E
N
A B E
N Me Me
D C
E
N
R
C
HO
诺氟沙星
OH
左氟沙星
O O H N
OH
bata受体阻滞剂
HN O
色满卡林 K离子通道开放剂 降低血压
NC N
OH O
ppt课件
8
3 分子中链状部分的改造 将药物分子中的碳链增长或缩短，可以改变活 性，甚至改变活性类型 胡椒碱（抗癫痫）--桂皮酰胺化合物（增强了 抗癫痫活性，减少了合成的难度。 去甲肾上腺素，R基团改变，活性发生变化 。 O
O N
O O
H N
血脑屏障
O O O N + HO O O O O HO H N N H2
多巴胺
ppt课件
20
（4）提高水溶性 青蒿素口服生物利用度低，经琥珀酸 酯化，制成钠盐，增大了水溶性，可注射 给药。 Me
Me
O
O O O
（2）电性参数
电性参数可用Hammett常数σ（芳香化合物的
取代基的诱导和共轭效应之和）Taft常数σ*（脂
肪族化合物的取代基的诱导和共轭效应）或诱导效 应参数或共轭效应参数表达，可通过相关手册查到。 另外也可用分子的偶极距、解离常数或IR、UV、 NMR、MS等谱学数据作为电性参数。
ppt课件 6
二 先导化合物的优化方法 1 分子中环的改造—开环 可卡因—普鲁卡因。吗啡—左啡诺—非那左辛、 喷他佐辛。阿托品—哌替啶（杜冷丁）--美沙酮
N O H2N COOMe O O O N
可卡因
普鲁卡因
HO HO
HO
A B
O
A B E
N
A B E
N Me Me
D C
E
N
R
C
HO
诺氟沙星
OH
左氟沙星
O O H N
OH
bata受体阻滞剂
HN O
色满卡林 K离子通道开放剂 降低血压
NC N
OH O
ppt课件
8
3 分子中链状部分的改造 将药物分子中的碳链增长或缩短，可以改变活 性，甚至改变活性类型 胡椒碱（抗癫痫）--桂皮酰胺化合物（增强了 抗癫痫活性，减少了合成的难度。 去甲肾上腺素，R基团改变，活性发生变化 。 O
O N
O O
H N
血脑屏障
O O O N + HO O O O O HO H N N H2
多巴胺
ppt课件
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（4）提高水溶性 青蒿素口服生物利用度低，经琥珀酸 酯化，制成钠盐，增大了水溶性，可注射 给药。 Me
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药物及生物活性小分子发现与分子设计PPT课件
通过对药物及生物活性小分子的研究， 可以发现新的药物先导物，加速新药 的研发进程。
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药物及生物活性小分子的 发现
基于疾病靶点的药物筛选
总结词
基于疾病靶点的药物筛选是一种利用已知疾病靶点特征筛选小分子药物的方法。
详细描述
该方法首先确定与特定疾病相关的靶点，然后通过筛选与靶点相互作用的小分 子来寻找潜在的药物候选者。这种方法有助于提高药物发现的效率和特异性。
物质转运
一些药物及生物活性小分子可以作 为载体或通道，影响细胞内外的物 质转运，调节细胞内环境稳定。
药物及生物活性小分子的研究意义
疾病治疗
药物及生物活性小分子是疾病治疗的 重要手段之一，通过调节细胞功能和 代谢，达到治疗疾病的目的。
药物研发
生命科学研究
药物及生物活性小分子是研究生命活 动规律的重要工具，可以用于研究细 胞信号转导、基因表达调控等生命过 程。
合理药物设计
合理药物设计（Rational Drug Design）是一种综合利用基于结构的药 物设计、计算机辅助药物设计和药效团模型等手段，对已知活性分子进 行结构改造或对靶点蛋白进行理性设计的方法。
Rational Drug Design旨在通过理性设计手段，预测和优化小分子药物 的理化性质、药效团特征以及与靶点蛋白的结合模式，以提高药物的疗
结构生物学的发展为SBDD提供了重要 SBDD的关键步骤包括：小分子配体的
的基础，通过解析靶点蛋白的三维结构， 对接与优化、药效团模型的建立、虚拟
可以深入理解其功能机制，从而为药物
筛选以及先导化合物的优化等。
设计提供指导。
计算机辅助药物设计
计算机辅助药物设计（CADD）利用计算机技术对药物分子的理化性质、药效团特征等进行 预测和优化，以加速药物发现的过程。
基于生物活性分子的药物设计和发现
基于生物活性分子的药物设计和发现药物是指能够治疗疾病、改善体内功能、预防疾病或者延缓疾病进程的化学物质，是医学治疗的重要手段之一。
但是，在一个药物从概念到上市销售之间，需要经历长时间的药物设计、发现、开发、审批等过程。
药物设计是药学领域的一项重要研究方向，它的目的是基于生物活性分子，开发出新型药物。
生物活性分子是指能够影响生物体内的化合物，包括蛋白质、核酸、多糖等。
药物设计的目的是将药物与生物分子之间的相互作用优化，从而获得最佳治疗效果和最小的副作用。
药物设计的过程主要分为三个阶段：药物靶点的选择、药物分子的设计和合成、药效评价。
药物靶点是指对疾病治疗具有关键作用的生物分子。
为了确定药物靶点，需要进行大量的基础研究和数据分析，以了解每个疾病所涉及的生物分子和其相互作用的特性。
药物分子的设计是基于药物靶点的结构和生物活性特征，通过计算机建模、体外实验等方法设计药物分子。
合成出目标分子后，需要对其进行严格的药效评价，以了解其毒性、药代动力学、药效等性质。
随着科技的发展，药物设计的技术和手段也在不断创新和完善。
目前，药物设计和发现主要依靠分子对接技术、虚拟筛选技术、分子模拟等计算机辅助方法，从大量的化合物数据库中筛选出具有生物活性的分子。
另外，人工智能技术的应用也使得药物设计更加高效和精准。
药物设计的重要性不言而喻，它能够帮助医药行业开发出更优质、更安全、更有效的药物，同时也能够降低药物研发的成本和时间。
但是，药物的开发过程中也存在许多挑战和困难。
例如，药物靶点的确立和药物分子的设计需要大量的时间和精力，而且疾病的治疗机制也可能十分复杂，需要通过不断的研究得到深入的了解。
总之，药物设计是药学领域的一个重要研究方向，它能够帮助医药行业开发出更优质、更安全、更有效的药物，为保障人类健康做出重要贡献。
未来，随着科技的不断进步，药物设计和发现的技术和手段也将不断得到创新和完善，为人类的健康保障提供更好的帮助。
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-4.329105882 4.856611016
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-4.315410702 4.48602273
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-4.748260105 4.821008953
……
……
……
a2 6.568394002 6.417589941 6.662162587 6.386047615 5.880153979 5.78062749 5.757473315 6.427766956 ……
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SwissTargetPrediction
——用于生物活性小分子靶点预测
• 结合3D和2D相似性得到预测分数：
• 3D相似阈值：s’1>0.65 ;2D相似阈值：s’2>0.3
• 正则化：s1=(s’1-0.65)/(1-0.65) ，s2=(s’2-0.3)/(1-0.3)
• 靶点预测分数(逻辑回归)：f(s1, s2)=(1+exp[-a0-a1s1-a2s2])-1
• 指纹描述分子：
• 分子指纹是一个多“位(bit)”的编码， 每一位代表着某种预定义的子结构；
• 如果该子结构在某分子中存在；其分 子指纹的对应位就是1，否则就是0；
…… ……
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(=S)
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C(=)
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=N()
10 C()=()
…… thioaldehyde
thioketone imine
hydrazone
• 谷本(Tanimoto)系数定量：
11 C()=()C(=)() Semicarbazone
• Tanimoto系数介于[0, 1]之间；
…… ……
……
• 如果A和B完全相同，交集等于并集， 值为1；如果没有任何关联，交集为空，
Tanimoto系数公式
值为0；
• 对于分子指纹进行按位计算。
s’2=
• 留一验证：只使用原本样本中的一项来当做验证资料， 而剩余的则留下来当做训练资料
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Chlorotrianisene
妇女因雌激素缺乏所引起的症状 男性前列腺增生
Prostaglandin G/H synthase 前列腺素合成酶 Estrogen receptor 雌激素接收体
可能性仅仅是基于交叉验证得到的结果，并不代表真实的预测正确可能性
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SwissTargetPrediction
——用于生物活性小分子靶点预测
• 交叉验证：
• 在给定的建模样本中，拿出大部分样本进行建模型，留小部分样本用刚建立的模型进行预报，并 求这小部分样本的预报误差；
• K折交叉验证：初始采样分割成K个子样本，一个单独的子样本被保留作为验证模型的数据，其他 K-1个样本用来训练，交叉验证重复K次，10折交叉验证最为常用；
药物及生物活性小分子发现 与分子设计
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SwissTargetPrediction
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DDI-CPI
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SEPPA 2.0
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ProTox
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总结与展望
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SwissTargetPrediction
——用于生物活性小分子靶点预测
生物活性小分子连接到蛋白或者大尺寸目标分子来 调节生物活性：
Lesinurad
抑制尿酸转运蛋白重吸收
Microtubule-associated protein tau微管相关蛋白 Muscleblind-like protein 盲肌蛋白
Selexipag
PGI2(前列环素)激动剂
Cannabinoid receptor 大麻素受体 Adeno学s习in交e流rPPeTceptor 腺苷受体
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DDI-CPI
——根据药物-蛋白相互作用组预测药物联合作用
• 目的：
• 药物-药物相互作用（DDIs）可能导致严重的副作用，一些DDIs和药物蛋白相互作用有关，因此分析药物-蛋白相互作用组（CPI）结构来预测 DDIs是有价值的；
• 创新点：
• 根据上传分子的CPI构象，预测DDIs；
• 不集中在单一药-蛋白相互作用，而是考虑了对于所有目标分子
– 构象x和y特征的曼哈顿距离计算公式：
– 最终的3D相似值计算公式：
s1'
1/1118dij
– dij是20×20组里最小曼哈顿距学习离交，流P所PT以s’1是其中最大值。
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SwissTargetPrediction
——用于生物活性小分子靶点预测
• 2D相似性计算：
FP3分子指纹
序号 结构
名称
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SwissTargetPrediction
——用于生物活性小分子靶点预测
• 3D相似性计算：
• 18维特征实数向量：
– 每个分子通过ChemAxon molconvert工具生成20个同分异构体； – 超过20个时，选择能量最低的构象；不足20个时，则选择全部构象；
• Manhattan距离：
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SwissTargetPrediction
——用于生物活性小分子靶点预测
• Precision(精确度)-预测分数曲线：
• 该服务器中的所有分子根据分子尺寸进行分组，每组有一个随机组成的1000个分子的子集用来评 价精确度；
• 采用留一交叉验证法：通过和其他配体分子比较，每个分子进行预测； • 靶点的精确度曲线：真阳性个数/同一组所有分子的预测目标分子个数； • 根据曲线将目标分数映射到可能性值。
Number of heavy
atoms
a0
a1
<=10
-3.262413174 6.322854779
11
-3.72535153
5.095483542
12
-3.837945832 4.912160662
13
-4.165145117 5.434698827
14
-4.098154884 5.071728873
映射活性小分子的目标分子可以预测潜在机理和副作用
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SwissTargetPrediction
——用于生物活性小分子靶点预测
• 特点： • 结合2D和3D相似性测量； • 预测可针对五个不同生命体； • 数据集包括280381个小分子与2686个目标相互作用，其中66％的目标是人类的；
• 优势： • 同时预测PK(药代动力学)蛋白和PD(药效动力学)蛋白导致的DDIs；
• 预测模型的生物学原理简单；
• 交叉验证和独立验证中预测精度高，AUC达到0.85；
• 错误的配体-蛋白复合物偶联能被该预测方法最小化；