药物分子设计全解
药物分子设计全解
KEY
LO C K
2018年10月27日星期六
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药物设计方法
• 间接药物设计
基于药物小分子结构
• 直接药物设计
基于受体生物大分子 结构
– 2D-QSAR – 3D-QSAR – 药效基团模型方 法
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– 从头设计方法 – 数据库搜寻
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定量构效关系(QSAR)
• 定量构效关系(QSAR)是一种借助分子的理化性质参数或 结构参数，以数学和统计学手段定量研究有机小分子与生 物大分子相互作用、有机小分子在生物体内吸收、分布、 代谢、排泄等生理相关性质的方法。这种方法广泛应用于 药物、农药、化学毒剂等生物活性分子的合理设计，在早 期的药物设计中，定量构效关系方法占据主导地位，1990 年代以来随着计算机计算能力的提高和众多生物大分子三 维结构的准确测定，基于结构的药物设计逐渐取代了定量 构效关系在药物设计领域的主导地位，但是QSAR在药学 研究中仍然发挥着非常重要的作用
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结构参数
• 结构参数是构成定量构效关系的另一大要素，常见的结构 参数有：疏水参数、电性参数、立体参数、几何参数、拓 扑参数、理化性质参数以及纯粹的结构参数等
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数学模型
• 二维定量构效关系中最常见的数学模型是线性回归分析， Hansch方程和Free-Wilson方法均采用回归分析
理论化学 计算机和 信息科学
药物设计
分子生物学
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我国药物设计现状
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• 而新的世纪，对于我国来说这是一个机遇与挑战并存的时代。因 此，把握机遇，创造我国的新药并进入国际市场是我们现在要做 的。
药物分子设计
药物分子设计药物分子设计是一门综合性学科，旨在通过合理设计和精确模拟，研发出具有特定疗效的药物分子。
随着科技的不断进步，药物分子设计逐渐应用于药物研发的各个环节，为疾病治疗提供了新的思路和方法。
一、药物分子设计的意义药物分子设计在药物研发过程中起到关键的作用。
通过分子级别的设计和模拟，可以更好地理解药物与靶点的相互作用机制，从而优化药物的活性、选择性和安全性。
药物分子设计还可以加速药物的研发过程，节约时间和成本，提高药物的成功率。
二、药物分子设计的方法1. 靶标骨架设计：药物的有效性通过与特定的靶标相互作用来实现。
靶标骨架设计是药物分子设计的基础，通过利用已有的结构信息和药物数据库，确定合适的靶标骨架结构，为后续的设计提供参考。
2. 分子模拟技术：分子模拟是药物分子设计的核心技术之一。
通过计算机模拟分子的结构和性质，可以评估药物与靶标之间的相互作用、药物分子在生物体内的代谢和药效等。
常用的分子模拟方法包括分子对接、分子动力学模拟、量子化学计算等。
3. 结构基因组学：结构基因组学是一种高通量的药物分子设计方法。
通过快速从大规模的结构数据库中筛选出具有潜在生物活性的化合物，并对其进行进一步的优化。
结构基因组学在药物研发中具有重要的应用价值，可以大大缩短研发时间和降低成本。
三、药物分子设计的挑战药物分子设计虽然具有很大的潜力，但也面临着一些挑战。
首先，药物分子设计需要深入了解药物与靶点之间的相互作用机制，这需要大量的实验和理论研究工作。
其次，药物分子设计还需要充分考虑药物的生物活性、代谢动力学、药物相互作用等多个因素，这对药物研发人员的综合素质提出了较高的要求。
四、药物分子设计的应用前景药物分子设计在药物研发领域有着广阔的应用前景。
它可以用于开发新药、优化已有药物的性能、预测药物的代谢和药效，并为个体化药物治疗提供支持。
随着计算机技术和生物技术的不断进步，药物分子设计将在药物研发中发挥越来越重要的作用，为医学进步和人类健康做出更大的贡献。
药物分子设计 ppt课件
一、先导化合物的产生
1、天然生物活性物质——次级代谢产物
其产生的原因尚不清楚，但比较普遍的认识是，次级代 谢产物是生物体为保护自己和繁衍物种而产生的防御性 或引诱性的物质。
例如植物产生萜类物质以模拟昆虫激素，吸引昆虫帮 助授粉。
在合成这类联苯化合物中，发现中间体联苯双酯的保肝作 用强于五味子丙素。
在初期确定五味子丙素的结构时，误将甲氧基和亚甲二氧 基的相对位置定错，按照错误的结构合成的中间体经动物 试验表明其肝脏保护作用强于五昧子丙素。从而发现了具 有肝保护作用和降低转氨酶活性的联苯双酯。
二、先导化合物的优化
• 剖裂(dissection) • 拼合(association) • 局部修饰(local manipulation)
Sorangium cellulosum 纤维堆囊菌
Discodermolide 多羟基-δ-内酯类化合物。
Discodermia dissoluta
毒副作用
骨髓抑制、过敏反应、神经毒性、心脏毒性及消化道症状等
改进：
1、环糊精包合
疏水的内腔 亲水的外壁
2、水溶性高分子支载的紫杉醇前药 聚乙二醇PEG衍生物 聚甲基丙烯酸的共聚物
新药的研究现状：虽然有显著的进步，但研制的成功率 仍很低，就世界范围内统计，平均在7000个合成化合物 中，只有一个可达到开发的实用目的。
研究与开发新药的化学过程：
1、先导化合物的发现(1ead discovery)
2、先导化合物的优化(lead optimization)
先导化合物(1ead compound),或称原形物 (prototype)：具有某种生物活性的结构，但未必 是可实用的药物。
药物分子设计的名词解释
药物分子设计的名词解释药物分子设计，作为药物研发领域中的关键技术之一，旨在通过合理设计分子结构，改变生物分子的作用方式，以达到治疗疾病的目的。
本文将对药物分子设计的一些关键概念和相关技术进行解释。
第一部分：药物分子设计的基本概念1. 药物分子：药物分子是指具有治疗、改善或预防疾病的生物活性分子。
药物分子可以是天然产物，也可以是通过化学合成或生物工程等方法获得的。
2. 靶点：药物分子在体内发挥作用的是生物分子，被称为靶点。
靶点可以是蛋白质、核酸或其他生物大分子。
药物通过与靶点相互作用来发挥治疗效果。
3. 作用机制：药物与靶点的相互作用方式被称为作用机制。
常见的作用机制包括竞争性抑制、非竞争性抑制、激活等。
药物设计就是通过改变药物与靶点的相互作用方式来实现治疗效果。
第二部分：药物分子设计的方法和技术1. 分子模拟：分子模拟是一种通过计算机模拟药物分子与靶点的相互作用方式来优化药物设计的方法。
常用的分子模拟技术包括分子对接、药物动力学模拟等。
2. 三维药效团：三维药效团是指通过分析一系列已知的活性化合物与靶点的相互作用方式，确定出一组结构特征，并将其应用于药物分子设计的方法。
三维药效团可以为药物设计提供重要的指导信息。
3. 结构优化：结构优化是指通过改变分子结构的方式来优化药物的活性、选择性和药代动力学等性质。
常见的结构优化方法包括化学修饰、构效关系研究等。
第三部分：药物分子设计的应用案例1. 抗癌药物设计：药物分子设计在抗癌药物开发中发挥着重要作用。
通过理解癌症发生的分子机制，设计出能够干扰肿瘤细胞信号通路的药物分子，可以提高治疗效果并减少副作用。
2. 抗感染药物设计：抗感染药物设计是另一个重要的应用领域。
通过理解病原微生物与宿主的相互作用，设计出能够干扰病原微生物生存的药物分子，可以有效治疗感染性疾病。
3. 神经系统药物设计：神经系统药物设计是近年来的研究热点。
通过深入研究神经系统疾病的病因和分子机制，设计出能够干预神经系统功能的药物分子，可以有效治疗多种神经系统疾病。
药物研发过程全解
药物研发过程全解药物研发是一个复杂而长期的过程，它通常包括药物发现、药物开发、临床试验和上市注册四个阶段。
下面将逐步解析这个过程。
1.药物发现阶段：药物发现是指通过药物化学、生物学及生物信息学等手段来发现潜在的药物分子。
这个阶段通常开始于对已知疾病治疗需求的调研和分析，在这个基础上，研究人员着手设计和合成化合物。
这个过程通常需要大量的分子筛选、设计和合成，并进行体内和体外的活性筛选。
如果新化合物表现出良好的活性和选择性，它们可能会成为后续研发的候选药物。
2.药物开发阶段：在药物发现后，这些候选药物将进入药物开发阶段。
这个阶段包括药物预制剂和工艺的开发。
研究人员会对候选药物进行进一步的化学修饰和合成，以改进其活性、选择性和药代动力学特性。
同时，研究人员还会开发适合药物给药的预制剂，如口服药、注射剂等，并优化生产工艺。
3.临床试验阶段：一旦候选药物被确定为具备一定临床潜力，它们将进入临床试验阶段。
临床试验是指在人体内对候选药物进行评估和验证的过程。
临床试验通常分为三个阶段：I期、II期和III期。
I期临床试验主要评估药物的安全性、耐受性和药代动力学特性；II期临床试验进一步评价药物的疗效和安全性；III期临床试验是最后的确认试验，它主要评估药物的疗效和安全性在大规模人群中的表现。
临床试验完成后，研究结果将提交给监管机构，以获得上市注册批准。
4.上市注册阶段：在完成临床试验并获得监管机构的批准后，药物将进入上市注册阶段。
这个阶段主要包括制造规模扩大、质量控制、生产审查和营销等环节。
药物的生产必须符合一系列的法规和质量要求，并经过相关机构的审查和检验。
同时，药物的市场定位、定价和推广策略也需要制定并执行。
总的来说，药物研发是一个需要经历多个环节和耗费大量时间、人力和资源的过程。
它需要研究人员在不同领域展开合作，同时还面临着技术和市场的挑战。
然而，通过不断努力和创新，药物研发为人类提供了治疗疾病和改善生命质量的重要手段。
药物分子设计的原理和策略
药物分子设计的原理和策略药物分子设计是一种基于分子结构和药物-受体相互作用的研究方法，旨在寻找高效的药物化合物。
通过药物分子设计，可以研究分子的作用，分别确定其结构和功能，然后根据药物分子-受体之间的相互作用，实现对生物大分子的选择性识别和作用。
药物分子设计的原理和策略主要包括以下几个方面。
一、分子结构和活性关系原理化学元素的性质、分子结构和功能之间有着密切的关系，分子结构也对药物的生物活性起到了重要的作用。
分子结构和活性关系原理是药物分子设计的基础，通过研究分子结构和药物活性之间的关系，可以设计出更加有效的药物分子。
分子结构和药物活性之间的关系可以通过QSAR（定量构效关系）模型获得，QSAR模型可以通过对药物分子和活性分子进行参数的选取和统计分析，深入了解分子结构和活性之间的关系。
以此，可以实现对药物分子的高效优化，提高其抗疾病能力。
二、药物分子的设计策略药物分子的设计策略是实现药物分子优化的关键，其目的在于利用最优化方法来确定药物分子的位点，改善药物分子的性能，提高药物分子的活性和生物可行性。
药物分子的设计策略通常包括分子对接、基于构效关系的药物设计和自由基化学。
1.分子对接分子对接是一种通过计算机模拟器研究药物分子-受体相互作用的策略，其过程中利用计算机模拟器获得药物分子与受体之间的相互作用情况，从而设计出更加有效和选择性的药物分子。
在药物分子据对接阶段，分子对接软件可以较为准确的预测药物分子的结构和受体的结构，从而确定药物分子和受体之间的最佳柔性协同模式。
2.基于药物构效关系的设计策略药物分子设计的另一种策略是基于药物构效关系的设计策略。
该策略通过对同一药物分子系列进行结构优化，减少药物分子与受体之间的裂口，实现药物分子的选择性识别和作用。
药物分子的构效关系不仅可以通过理论推导和实验分析获得，还可以通过高通量筛选技术（HTS）和结构活性关系分析（SAR）等方法获得。
3.自由基化学策略自由基化学策略是一种基于化学自由基反应的分子设计策略。
药物分子设计方案
药物分子设计方案药物分子设计是一种通过合理设计具有特定生物活性的分子结构，以达到治疗疾病的目的的方法。
该方法主要包括三个步骤：药物靶点确定、筛选和设计。
下面我们将详细介绍这三个步骤。
首先，药物分子设计的第一步是确定药物的靶点。
药物的靶点是指药物在机体内起作用的目标分子。
确定合适的靶点对于设计出具有高生物活性的药物分子至关重要。
一般来说，选择靶点时可以考虑以前已有研究的结果、相关疾病的特点以及相关蛋白的结构等因素。
第二步是筛选潜在的药物分子。
筛选潜在药物分子的方法有很多种，比如结构基于药物设计、虚拟筛选等。
结构基于药物设计是根据已知的药物分子结构对目标蛋白进行修饰、合成新的分子。
而虚拟筛选是利用计算机模拟技术，在大量分子库中选择可能具有活性的分子。
这些方法旨在从大量的化合物中选出潜在药物分子，以进一步进行设计和优化。
最后，药物分子设计的第三步是设计具有高生物活性的药物分子结构。
这一步骤可以通过分子对接和药物代谢动力学等方法来完成。
分子对接是通过计算机模拟将药物分子与靶蛋白结合，以预测它们之间的相互作用和亲和力。
而药物代谢动力学研究则是通过实验手段研究药物分子在机体内的代谢途径和药物代谢酶的活性，以确定药物的生物利用度和安全性。
值得注意的是，药物分子设计是一个循环的过程。
设计出的药物分子经过实验测试后，可以根据实验结果对设计方案进行修正和优化。
经过多轮的设计和优化后，才能得到具有较高生物活性的药物分子结构。
总的来说，药物分子设计是一种根据药物靶点确定、筛选和设计具有特定生物活性的分子结构的方法。
通过合理设计药物分子的分子结构，可以为药物研发提供重要的指导，为治疗疾病提供新的方案。
药物化学中的分子设计
药物化学中的分子设计药物化学是研究药物分子结构和性质的学科，它是药学、化学和生物学的交叉学科。
药物化学中的分子设计是在药物分子结构的基础上，通过计算机辅助设计和实验验证的方法，设计合成具有生物活性和药理学作用的分子。
一、药物化学分子设计的发展历程药物化学分子设计可以追溯到20世纪初，当时人们主要依靠实验方法来寻找具有生物活性和药理学作用的分子。
随着现代计算机的出现，科学家开始在计算机上模拟药物分子的结构，探索它们的物理性质和生物活性，这种方法被称为计算机辅助药物设计（CADD）。
20世纪50年代，药物化学家开展了对生物大分子（如蛋白质）结构的研究，他们发现药物分子能够与生物大分子相互作用，从而产生生物活性和药理学作用。
这一发现为药物化学分子设计提供了新的思路，即以生物大分子为靶点，设计药物分子。
21世纪初，人们已经发展出了许多种药物化学分子设计方法，如基于分子对接的虚拟筛选方法、基于分子模拟的分子设计方法、基于结构拟合的药物设计方法等。
二、药物化学分子设计的方法和技术1.计算机辅助药物设计（CADD）。
CADD是药物化学分子设计的核心技术之一，它可以通过计算机模拟分子的三维结构、预测分子的物理性质和生物活性，并提供优化药物分子的设计方案。
CADD一般分为四个步骤：分子建模、分子对接、分子模拟和分子优化。
2.药物靶点发现。
药物靶点是指对药物分子具有生物活性和药理学作用的生物大分子，包括酶、蛋白质、核酸等。
药物化学分子设计的目标是发现药物靶点，并设计出具有良好生物活性的药物分子。
药物靶点的发现主要依靠结构生物学方法，如晶体学、NMR等。
3.药物分子的构建。
药物分子的构建是药物化学分子设计的一个重要步骤，可以通过有机合成方法，将不同化合物进行化学反应，合成具有不同结构的分子。
药物分子的构建需要考虑化学反应的效率、产率和废弃物的生成等。
4.药物筛选和评价。
药物筛选和评价是药物化学分子设计的最后一步，旨在评价药物分子的生物活性和药理学作用。
人体小分子药物的分子设计研发
人体小分子药物的分子设计研发人类的医学研究在不断推进，小分子药物作为常用的医疗手段之一，已经发展到能够针对特定分子、特定疾病进行设计，这些药物称为“精密医学”药物。
本文主要探讨人体小分子药物的分子设计研发。
一、分子设计原理分子设计是指通过分子模拟、分子对接、结构优化等手段，构建一种具有特定功能的新分子。
其中，分子模拟可以模拟分子间的相互作用，分子对接可以模拟分子与生物体相互作用，结构优化可以优化设计的分子结构。
在小分子药物研发中，分子对接是一个重要的环节。
通过对接，可以确定药物与靶点的相互作用模式，同时也可以筛选出与靶点相互作用最好的分子结构，为后期的优化提供基础。
二、小分子药物的研发过程从新药研发的角度看，药物的研发需要经过大量的实验、筛选和优化。
小分子药物的研发过程可以分为四个阶段：发现、优化、临床试验和上市。
1、发现阶段在药物发现阶段，研究人员需要挖掘具有良好活性的化合物，并将其作为候选药物。
药物的活性为研究人员在实验室中测试得到。
2、优化阶段在药物优化阶段，研究人员需要对候选药物进行分子设计、分子对接和药效评估。
这个阶段最终的目标是确定一种具有良好药效和不良反应较小的小分子药物。
3、临床试验阶段经过上述优化之后，可以进行临床试验。
临床试验可以根据药物的毒副作用、药代动力学和药效学等数据，评估药物在人体中的适用性，以此为依据，确定最终药物的剂量和用法。
4、上市阶段在通过临床试验之后，如果药物没有出现严重的安全问题，可以进行上市审批。
审批通过之后，药物就可以进入市场销售了。
三、小分子药物的应用小分子药物是目前最常用的药物之一，用于治疗各种疾病。
这些药物作用于人体的分子结构，阻断疾病进展。
1、抗癌药小分子抗癌药有较强的靶向性，能够针对癌细胞生长需要而制定特殊的作用机制。
这些药物能够极大的提高肿瘤治疗的成功率，并且能够减少患者的不良反应和负担。
2、心血管药心血管药主要用于治疗各种心血管疾病，如心绞痛、高血压和冠心病。
药物分子设计全解
究之先河。但真正推动这种研究大规模开展的是Hansch等人在20世纪60
年代对药物分子QSAR的创造性研究，其主要目的是减少药物合成与试验 的盲目性，提高研发效率，降低研发费用。
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活性参数 • 活性参数是构成二维定量构效关系的要素之一， 人们根据研究的体系选择不同的活性参数，常 见的活性参数有：半数有效量、半数有效浓度、 半数抑菌浓度、半数致死量、最小抑菌浓度等， 所有活性参数均必须采用物质的量作为计量单 位，以便消除分子量的影响，从而真实地反应 分子水平的生理活性。为了获得较好的数学模 型，活性参数在二维定量构效关系中一般取负 对数后进行统计分析
(7) 将计算结果用不同色彩显示成各种分子场的3D等值面图。
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(a) 立体场用绿、黄两色表示, 在绿色区增大基团体积或黄色区减小基 团体积，有利于提高活性； (b) 静电场用红、蓝两色表示，在红色区增加负电荷基团或蓝色区增加 正电荷基团，有利于提高活性； (c) 疏水场用桔黄、白两色表示，在桔黄色区有疏水基团或白色区有亲 水基团，有利于提高活性；
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三维定量构效关系
• 三维定量构效关系是引入了药物分子三维结构信息进行定 量构效关系研究的方法，这种方法间接地反映了药物分子 与大分子相互作用过程中两者之间的非键相互作用特征， 相对于二维定量构效关系有更加明确的物理意义和更丰富 的信息量，因而1980年代以来，三维定量构效关系逐渐取 代了二维定量构效关系的地位，成为基于机理的合理药物 设计的主要方法之一。应用最广泛的三维定量构效关系方 法是CoMFA (比较分子场方法) 和CoMSIA(比较分子相似性 方法)，除了上述两种方法，3D-QSAR还有DG 3D-QSAR、 MSA、GERM等众多方法
第三章药物分子设计的基本原理和方法 ppt课件
（2）电性参数
电性参数可用Hammett常数σ（芳香化合物的
取代基的诱导和共轭效应之和）Taft常数σ*（脂
肪族化合物的取代基的诱导和共轭效应）或诱导效 应参数或共轭效应参数表达，可通过相关手册查到。 另外也可用分子的偶极距、解离常数或IR、UV、 NMR、MS等谱学数据作为电性参数。
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二 先导化合物的优化方法 1 分子中环的改造—开环 可卡因—普鲁卡因。吗啡—左啡诺—非那左辛、 喷他佐辛。阿托品—哌替啶（杜冷丁）--美沙酮
N O H2N COOMe O O O N
可卡因
普鲁卡因
HO HO
HO
A B
O
A B E
N
A B E
N Me Me
D C
E
N
R
C
HO
诺氟沙星
OH
左氟沙星
O O H N
OH
bata受体阻滞剂
HN O
色满卡林 K离子通道开放剂 降低血压
NC N
OH O
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3 分子中链状部分的改造 将药物分子中的碳链增长或缩短，可以改变活 性，甚至改变活性类型 胡椒碱（抗癫痫）--桂皮酰胺化合物（增强了 抗癫痫活性，减少了合成的难度。 去甲肾上腺素，R基团改变，活性发生变化 。 O
O N
O O
H N
血脑屏障
O O O N + HO O O O O HO H N N H2
多巴胺
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（4）提高水溶性 青蒿素口服生物利用度低，经琥珀酸 酯化，制成钠盐，增大了水溶性，可注射 给药。 Me
Me
O
O O O
药物分子设计的原理及应用
药物分子设计的原理及应用药物分子设计是现代药学领域中的一个重要方向，它以理论化学、计算机科学等为基础，通过对药物分子的结构、功能和性质的深入研究，探索和开发出具有高效、高选择性、低毒性的新型药物。
本文将从药物分子的基本构成、药物分子设计的原理和方法以及药物分子设计在药物研发中的应用等三方面来探讨药物分子设计的相关知识。
一、药物分子的基本构成药物分子是指具有治疗作用的小分子化合物，通常由两部分组成：核心结构和官能团。
核心结构是药物分子中负责发挥治疗作用的部分，如10-羟基喹啉酮是抗疟药青蒿素的核心结构；而官能团则是药物分子中负责与生物大分子（例如蛋白质）发生相互作用的部分，如甲基苯甲酸酯就是一种常见的酯类官能团。
药物分子的结构和性质通常由以下四个因素决定：1. 分子量：药物分子的分子量通常在100~1000之间，但大分子药物如蛋白质、核酸等其分子量可以超过10000。
2. 基团的性质：药物分子中的基团包括芳香族、脂肪族、烷基、羟基、醇基、酮基、羰基、胺基、酸基等。
不同的基团会影响药物分子的水溶性、亲脂性、酸碱性等性质。
3. 立体构象：药物分子的立体构象对其与生物大分子发生作用时的空间拓扑关系产生重要影响，例如，所有手性药物都有左右旋异构体，但通常只有其中一种异构体具有治疗效果。
4. 电荷分布：药物分子的电荷分布会影响其在生物体内的分布、代谢和药效等方面。
二、药物分子设计的原理和方法药物分子设计主要通过计算机辅助计算化学、定量构效关系等方法对药物候选分子进行设计和优化，从而获得具有理想药效和药品性质的分子。
药物分子设计的原理通常包括以下几个方面：1. 定量构效关系（QSAR）：它通过建立药物分子的结构与其生物活性之间的定量关系，来验证、优化和预测药物分子的设计和优化策略。
2. 三维结构活性关系（3D QSAR）：它通过计算模拟药物分子与生物大分子作用的三维空间结构，来预测药物与生物大分子之间的作用模式和活性。
药物分子设计
药物分子设计药物分子设计是一种重要的药物研发方法，旨在通过合理设计和优化分子结构，以提高药物的疗效和减少不良反应。
这一过程涉及到多个层次的分子设计，包括目标选择、药物靶点筛选、分子库设计、分子模拟和优化等。
以下将对药物分子设计的各个方面进行详细介绍。
一、目标选择目标选择是药物分子设计的第一步，它涉及到确定需要治疗的疾病或症状，并找到与之相关的生物靶点。
生物靶点可以是蛋白质、酶、受体等，在人体内发挥着重要的生理功能。
通过对这些生物靶点的深入了解，可以确定适合作为药物治疗目标的候选靶点。
二、药物靶点筛选在确定了候选靶点后，需要对其进行筛选以确定最适合作为药物治疗目标的靶点。
这一过程通常包括多个步骤，如基因表达调控分析、蛋白质结构预测和功能注释等。
通过这些方法可以评估不同靶点在特定疾病治疗中的潜在作用，并选择最具有前景的靶点进行后续的药物设计工作。
三、分子库设计分子库是一系列潜在药物分子的集合，可以通过不同方法获得。
在药物分子设计中，分子库的设计是非常关键的一步。
通常，分子库中的化合物应具备一定的多样性和覆盖度，以确保能够覆盖到可能与目标靶点发生作用的不同结构类型。
还需要考虑化合物的可行性和可供合成性等因素。
四、分子模拟分子模拟是药物分子设计中重要的工具之一，它可以帮助研究人员预测和评估候选化合物与靶点之间的相互作用。
常用的分子模拟方法包括分子对接、药效团筛选和构效关系预测等。
通过这些方法可以评估候选化合物与靶点之间是否存在稳定结合，并预测其可能对生理功能产生的影响。
五、优化在经过初步筛选和模拟后，需要对候选化合物进行优化以提高其药效和减少不良反应。
这一过程通常包括结构修饰和活性优化两个方面。
结构修饰可以通过改变分子的结构、功能基团和立体构型等来改善其药理性质。
活性优化则是通过调整分子的物理化学性质，如溶解度、脂溶性和生物利用度等，以提高其在体内的活性和药效。
六、验证与实验经过优化后的候选化合物需要进行实验验证。
药物分子的设计与优化
药物分子的设计与优化药物是解决健康问题的一种主要手段，但是药物本身是有副作用的，因此药物设计与优化就成为了一项重要的课题。
药物分子的设计与优化即是使药物分子更好地结合目标分子而避免对健康细胞的影响，从而避免药物的副作用。
这里将从药物分子的构成要素、设计原则、优化方法三个方面来探讨药物分子的设计与优化。
1.药物分子的构成要素药物分子通常由基团、骨架和尾部三个部分组成。
基团是药物分子中跟靶标分子作用的部分，通常具有一定的活性，如芳香基团、酰胺基团等。
骨架是药物分子的主要部分，它与基团形成一种复杂的三维结构。
骨架的结构和化学性质决定了药物分子的活性和整体形态。
尾部是药物分子的非活性部分，通常是较长的烷基链或氧化物，以提高药物分子的水溶性和生物利用度等性质。
2.药物分子的设计原则药物分子的设计有一定的原则，从分子特性、目标受体以及药物在体内的表现三个方面入手。
从分子特性的角度来看，药物分子应满足一定的空间性、电性、亲疏水性等特性。
这些特性为药物分子在细胞内的活性、生物利用度以及副作用等方面提供了保障。
从目标受体的角度来看，药物分子应具有所需的空间结构和电子结构来与目标受体发生作用，并在与目标受体的相互作用中提供足够的化学反应能量。
从药物在体内的表现的角度来看，药物分子应具有一定的生物利用度，同时不能对健康细胞产生过多的负面影响。
3.药物分子的优化方法药物分子的优化主要包括分子重建、络合、保护、修饰等方法。
其中分子重建包括插入和拆除等行为，络合是将药物分子与其他分子形成复合物，保护是提高药物分子在体内稳定性的措施，修饰则是对药物分子进行化学结构上的修饰。
分子重建是常见的一种优化方法，它可以改变药物分子的化学结构，从而提高药物的生物利用度和活性。
比如，所谓的“拆旧建新”策略将药物分子的旧结构拆除，用新的结构组合起来，以得到更具活性的药物分子。
络合也是一种重要的优化方法，它通常是让药物分子与另外一种分子发生复合反应，以硫等元素串联起来，提高药物分子的水溶性、生物利用度和对目标受体的选择性。
《药物分子设计》课件
欢迎来到《药物分子设计》PPT课件！本课程将介绍药物分子设计的基本概念、 分子结构与药效关系、计算机辅助药物设计、新药开发实例以及未来发展趋 势。让我们一起探索这个令人着迷的领域吧！
一、基本概念
药物分子设计的定义
药物分子设计是指通过分子 设计方法，对药物分子进行 改良或设计新的化合物，以 提高药物的活性和选择性。
2 超分子化学方法在药物设计中的应用
超分子化学方法在药物设计中可以降低化合物的毒副作用，提高药物的选择性和效力。
3 人工智能在药物研发中的应用
利用人工智能技术，可以从大量数据中挖掘潜在药物分子，并加速药物研发的进程。
四、新药开发实例
1
小分子药物
通过分子设计，开发了多种小分子药物，如抗生素、抗癌药物等，为人类健康作 出重要贡献。
2
大分子药物
利用生物技术手段，开发了多种大分子药物，如基因工程药物、抗体药物等，具 有高度的选择性和疗效。
3
综合型多靶点药物
根据分子对接技术，成功研发了一些综合型多靶点药物，对多种疾病有着卓越的 治疗效果。
五、未来发展趋势
新技术、新方法
随着科技的发展，新的药物分子 设计技术和方法将不断涌现，为 药物研发带来全新的可能性。
面临的挑战
药物分子设计仍面临着药效 预测准确性、药物开发周期 长等挑战，需要继续研究和 创新。
整体思考药物分子设计 的问题
药物分子设计需要综合考虑 药效、安全性、可获得性等 问题，是一个复杂而有挑战 性的领域。
作用机制及药效团的 研究
通过研究药物的作用机制和药 效团，可以揭示药物的药效特 性，并为药物分子设计提供指 导。
分子动力学模拟
分子动力学模拟可以帮助研究 者了解药物分子在生物体内的 行为，为药物分子设计提供重 要参考。
史上最全药物研发过程全解
史上最全药物研发过程全解史上最全药物研发过程全解我们⾝边常⽤的药物多少岁了？青霉素：1941年，76岁；病毒灵：1960年，57岁，⽽最常备的感冒药阿司匹林于1898年上市，⾄今已有119年的历史了。
这些⽼牌药物在科技发展如此迅速的今天，为何依然活跃于每个⼈的⽣活中？药物研发之路有多难，看⼀看就知道了。
（此处，⼩编回想到⽆数个泡在实验室的⽇⽇夜夜，已经哭晕在厕所）⼀、结构筛选结构筛选是新药研发过程中⾄关重要的⼀项，决定着项⽬的⽣死存亡。
1.药物靶点的确认这个是所有⼯作的开始。
只有确定了靶点，后续所有的⼯作才有展开的依据。
确定靶标和靶标分析需要基于治疗的疾病，做⼤量的⽂献调研和⽣物信息分析，从基因序列到晶体结构，从基因组学到蛋⽩质组学。
这⼀阶段整理的信息特别重要，将直接影响和指导新药研发的全流程。
陶素⽣化可提供涵盖⼤部分已知通路和靶点的筛选⼯具库，助⼒药物靶点的确认，最受客户欢迎的⼯具筛选库包括激酶库，GPCR库等，通过这些⼯具⼩分⼦的对靶点活性和功能筛选，鉴定，可以⼤⼤加快靶点确认⼯作的进程。
当科学家发现某个家族或某类蛋⽩中的⼀个/⼏个蛋⽩对其感兴趣的⽣物现象的发⽣起了⾮常重要的作⽤，他们会⽤各类相关的⼩分⼦抑制剂，逐个打断其中的蛋⽩，观察是哪个蛋⽩的打断对该⽣物现象的发⽣有明显的影响，从⽽确认其所感兴趣的哪个/些蛋⽩。
例如：科学家发现Rheb 通过X蛋⽩调控⾃噬的发⽣。
同时，通过研究发现蛋⽩是⼀个激酶。
此时，科学家便可以⽤激酶的库进⾏筛选。
通过筛选便可以简单确定X蛋⽩是哪个/类激酶。
后续，通过RNA⼲扰等基因⽔平的技术进⼀步确认X蛋⽩的作⽤等。
2.Hit的发现与获得发现苗头化合物（hit)，hit是指对待特定靶标或作⽤环节具有初步活性的化合物。
发现hit的主要途径包括随机筛选的⽅法和理性设计的⽅法，理性设计的⽅法主要基于受体或配体结构和机制的分⼦设计。
⼈⼯进⾏分⼦设计是⼀项复杂艰难，费时⼜烧钱的庞⼤⼯程。
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2020年6月13日星期六
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结构与物性的关系是结构化学的重要内容, 也是化学中一个带有根本 性的基础理论问题。获取所需的结构信息，并与物性数据关联，得到定 量构效关系（QSAR）或定量构性关系（QSPR），进一步指导化学实 践，这个问题涉及计算化学、化学信息学、化学计量学等多种学科。
认识到化合物的性质与其结构相关，并可借数学来描述，是19世纪后
析、模式识别、单纯形方法等统计分析方法也会应用于二 维定量构效关系数学模型的建立。
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发展
• 二维定量构效关系的研究集中在两个方向：结构数据的改 良和统计方法的优化。
• 传统的二维定量构效关系使用的结构数据常仅能反应分子 整体的性质，通过改良结构参数，使得二维结构参数能够 在一定程度上反应分子在三维空间内的伸展状况，成为二 维定量构效关系的一个发展方向。
• 其中的P为分子的脂水分配系数，a,b,β为回归系数，
D代表方程的其他部分。双直线模型的预测能力比
抛物线模型进一步加强。
2020年6月13日星期六
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• Free-Wilson方法的方程形式为：
• 其则为中结回构归Xij参系为数数结取。构值参为数，1否若则结为构0母，环μ为中参第照i个分位子置的有活第性j类参取数代，基Gij • 除了回归分析，遗传算法、人工神经网络、偏最小二乘分
理论化学 计算机和 信息科学
分子生物学
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药物设计
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我国药物设计现状
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• 而新的世纪，对于我国来说这是一个机遇与挑战并存的时代。因 此，把握机遇，创造我国的新药并进入国际市场是我们现在要做 的。
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锁钥原理
• 药物设计中最基本的原理是“锁钥原 理”（ Emil Fischer，1894年），即 药物在体内与特定的靶标作用，并引 起靶标分子的结构和功能的变化
期的事。20世纪40年代，Hammett提出线性自由能关系, 开QSAR研
究之先河。但真正推动这ຫໍສະໝຸດ 研究大规模开展的是Hansch等人在20世纪
60年代对药物分子QSAR的创造性研究，其主要目的是减少药物合成与
试验的盲目性，提高研发效率，降低研发费用。
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活性参数
• 活性参数是构成二维定量构效关系的要素之一， 人们根据研究的体系选择不同的活性参数，常 见的活性参数有：半数有效量、半数有效浓度、 半数抑菌浓度、半数致死量、最小抑菌浓度等， 所有活性参数均必须采用物质的量作为计量单 位，以便消除分子量的影响，从而真实地反应 分子水平的生理活性。为了获得较好的数学模 型，活性参数在二维定量构效关系中一般取负 对数后进行统计分析
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• 经典的Hansch方程形式为：
• 其中π为分子的疏水参数，σ为哈密顿电性参数，Es为塔 夫托立体参数，其中a，b，c，k均为回归系数
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• 日本学者藤田稔夫对经典的Hansch方程作出一定 改进，用抛物线模型描述疏水性与活性的关系：
• 这一模型拟合效果更好。Hansch方程进一步，以 双直线模型描述疏水性与活性的关系：
药物分子设计
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主要内容
一 药物分子设计的概况 二 药物分子设计的几种方法
1.QASR的理论及计算过程 2.神经网络的理论及计算方法 3.Docking的理论及计算方法 三 药物分子设计的展望
2020年6月13日星期六
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人们的理想－梦想 －能否设计药物？
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KEY LOCK
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药物设计方法
• 间接药物设计
基于药物小分子结构
– 2D-QSAR – 3D-QSAR – 药效基团模型方
法
• 直接药物设计
基于受体生物大分子 结构
– 从头设计方法 – 数据库搜寻
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定量构效关系(QSAR)
• 定量构效关系(QSAR)是一种借助分子的理化性质参数或 结构参数，以数学和统计学手段定量研究有机小分子与生 物大分子相互作用、有机小分子在生物体内吸收、分布、 代谢、排泄等生理相关性质的方法。这种方法广泛应用于 药物、农药、化学毒剂等生物活性分子的合理设计，在早 期的药物设计中，定量构效关系方法占据主导地位，1990 年代以来随着计算机计算能力的提高和众多生物大分子三 维结构的准确测定，基于结构的药物设计逐渐取代了定量 构效关系在药物设计领域的主导地位，但是QSAR在药学 研究中仍然发挥着非常重要的作用
2020年6月13日星期六
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发展历史
• 定量构效关系是在传统构效关系的基础上，结合物理化学中常用的经 验方程的数学方法出现的，其理论历史可以追溯到1868年提出的 Crum-Brown方程，该方程认为化合物的生理活性可以用化学结构的 函数来表示，但是并未建立明确的函数模型。最早的可以实施的定量 构效关系方法是美国波蒙拿学院的Hansch在1962年提出的Hansch 方程。Hansch方程脱胎于1935年英国物理化学家哈密顿提出的哈密 顿方程以及改进的塔夫托方程。哈密顿方程是一个计算取代苯甲酸解 离常数的经验方程，这个方程将取代苯甲酸解离常数的对数值与取代 基团的电性参数建立了线性关系，塔夫托方程是在哈密顿方程的基础 上改进形成的计算脂肪族酯类化合物水解反应速率常数的经验方程， 它将速率常数的对数与电性参数和立体参数建立了线性关系。
2020年6月13日星期六
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定量构效关系(QASR)
• 现代药物设计的尝试是由定量构效关系研究开始的
• Hansch分析（1962） log1/ C a b 2 c dEs k
Hansch分析实际上是性质－性质关系模型 log1/ C a log P b(log P)2 c dEs k
2020年6月13日星期六
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结构参数
• 结构参数是构成定量构效关系的另一大要素，常见的结构 参数有：疏水参数、电性参数、立体参数、几何参数、拓 扑参数、理化性质参数以及纯粹的结构参数等
2020年6月13日星期六
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数学模型
• 二维定量构效关系中最常见的数学模型是线性回归分析， Hansch方程和Free-Wilson方法均采用回归分析