肺癌的靶向治疗

EGFR靶向治疗的疗效预测标志
• EGFR治疗效果不同？ • 亚组分析现实了 在日本人种中女性、不
吸烟、支气管肺泡癌的总有效率高， • 其存在高频的EGFR mutations
EGFR靶向治疗疗效的标志
• EGFR变异可以作为EGFR靶向治疗的预测指标 • TK domain of the EGFR 变异－gefitinib有效 • TK domain of the EGFR无变异－ gefitinib不反应 • EGFR mutations －erlotinib有效 • EGFR 无变异－ erlotinib无效
（HDACs）抑制剂等。
EGFR
• the epidermal growth factor • transforming growth factor-. • TK and secondary signaling pathways,
EGFR变异和过表达
• 60% to 80% 肺癌病人的EGFR变异或上调 • EGFR过表达：肺鳞癌 (84%), 大细胞(68%),
Trials of Angiogenesis Inhibitors in NSCLC
其他VEGF途径药物
AG-013736
• 口服多受体TKIs，对VEGF、血小板生长 因子蛋白受体均有显著的抑制作用。
• Ⅱ期临床试验研究,对细胞因子难控制的 肾细胞癌的治疗效果确切，患者对治疗 的耐受性良好，副反应易处理
• 与吉非替尼相比, 范得他尼明显地延长了有效率和 PFS( 分别为8% 和1% , 11. 9 周和8. 1 周, P =0. 011) 。
• 试验结果证明用吉非替尼代替范得他尼的病人疾病控 制率为14% , 而用范得他尼代替吉非替尼治疗的病人 疾病控制率达到32% ,
• 预计中位总生存由范得他尼→吉非替尼为6. 1 个月, 而 由吉非替尼→范得他尼为7. 4 个月( HR = 1. 19, 95%CI = 0. 84-1. 68)
和3/4度皮疹 (10% vs <1%)发生率稍高.
EGFR-Targeted Therapies and Chemotherapy in Advanced Pretreated NSCLC
西妥昔单抗( C-225)
• 是免疫球蛋白IgG1 的人源化嵌合单抗, 可以阻 断EGF 和TGFα与EGFR 的结合。这一竞争性 结合的后果是抑制了相关配体结合后的酪氨酸 激酶活性和其后的肿瘤生长。
• gefitinib 联合或序贯含铂方案没有提高OS、 PFS和TTP
• Phase II trials 研究了单药解救治疗的疗效， 对于 RR、疾病控制、生存期有部分效果，毒 性也适度。
Gefitinib上市后
• ISEL (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer), 安慰剂对照随机的 Phase III trial。 1,600 复治病人, 结果没有统计学上的生存期的 差异。
every 3 weeks)联合cetuximab (400mg/m2 I.V. week 1, then 250 mg/m2 weekly thereafter) 治 疗 EGFR-positive肿瘤. 化疗失败的病人中仍有 25%-30% 的RR. • 一个Phase III trial 正在比较docetaxel或 pemetrexed± cetuximab的疗效
• OS、MTTP、客观反应无差异 • 副作用相似， erlotinib组腹泻发生率稍高
(47.7% vs 43.2%).
Erlotinib—TRIBUTE研究
• TRIBUTE研究亚组分析显示 • 不吸烟者联合erlotinib可以获得生存期的
益处(median survival, 23 vs 10 months; hazard ratio, 0.49; 95% confidence interval, 0.28-0.85)
肺癌的靶向治疗
南京医科大学第一附属医院 肿瘤中心 束永前
Growth factors
Angiogenesis Disseminating tumour cells
靶点
Signal transduction
Invasion
Cell cycle control
Tumour vasculature
范得他尼—006 号研究
• 006 号研究比较TXT 75 mg /m2+ 范得他尼( 100 mg 或300 mg) 或TXT + 安慰剂对127 例ⅢB-Ⅳ 期一线铂 类化疗失败的NSCLC 患者的疗效和毒副作用。
• 结果表明范得他尼300 mg 组的有效率, 疾病控制率 和生存明显优于范得他尼100 mg 组和TXT 单药组 ( 有效率分别为18% , 26%和11% ; 疾病控制率各组分 别为64% 、83% 和56% ; 存活时间分别为18. 7 周, 17. 0 周和12 周) 。
Erlotinib—TALENT研究
• TALENT研究，国际 Phase III trial ， 1172个 初治进展期NSCLC病人随机接受 erlotinib （150 mg /d） 或安慰剂 联合6周期 GP方案
• Erlotinib ＋GP没有改善 OS、TTP和QOL • 毒性相似， erlotinib 组3/4度腹泻 (6% vs <1%)
• 血管生成的作用 • VEGF (Vascular endothelial growth factor )及
其变异体 • VEGFR
bevacizumab
• 重组人源化VEGF单抗 • Bevacizumab与标准化疗联合首次显示了生存优势 • E4599 试验表明贝伐单抗+ 紫杉醇+ 卡铂治疗ⅢB 期
Proliferating tumour cells
靶向治疗的常见种类
1. 小分子表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制 剂，如吉非替尼(Gefitinib，Iressa, 易瑞沙)；埃罗替 尼（Erlotinib, Tarceva）；
2. 抗EGFR的单抗，如西妥昔单抗（Cetuximab, Erbitux）；
3. 抗HER-2的单抗，如赫赛汀（Trastuzumab, Herceptin）；
4. Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂，如伊马替尼（Imatinib）； 5. 血管内皮生长因子受体抑制剂，如Bevacizumab
(Avastin)；
靶向治疗的常见种类
6. 抗CD20的单抗，如利妥昔单抗（Rituximab）； 7. IGFR－1激酶抑制剂，如NVP－AEW541； 8. mTOR激酶抑制剂，如CCI－779； 9. 泛素－蛋白酶体抑制剂，如Bortezomib； 10.其他，如Aurora激酶抑制剂，组蛋白去乙酰化酶
• 不再推荐使用。 • 上市后第二个试验——INTEREST, 在1,400个
复治的有转移或复发的病人中比较了docetaxel 和gefitinib 的疗效，2007年将公布结果.
Erlotinib
• Erlotinib,另一种奎那唑啉类化合物, 可选择 性地直接抑制EGFR 酪氨酸激酶并减少 EGFR 的自身磷酸化作用, 从而导致细胞生 长停止和走向凋亡
范得他尼—其他研究
• 评价范得他尼联合紫杉醇( 200 mg /m2 ) + 卡铂( AUC = 6) 一线治疗ⅢB-Ⅳ期NSCLC 的初步试验结果可以 看出范得他尼可同时联合传统的化疗药物治疗 NSCLC, 没有明显增加3 /4 度的不良反应。
• 目前仍在进行的Ⅱ期临床试验有单药范得他尼治疗化 疗±放疗获得完全或部分缓解的小细胞肺癌; 启动或 即将启动的Ⅲ期临床试验有范得他尼对比艾罗替尼二 线治疗NSCLC 等。
• 范得他尼( vandetanib, ZD6474 , 商品名Zactima)
• 合成的苯胺喹唑啉化合物, 为口服的小分子多靶 点酪氨酸激酶抑制剂( TKI ) , 可同时作用于EGFR、 VEGFR和RET 酪氨酸激酶, 还可选择性的抑制其 他的酪氨酸激酶( 如Flt-1、PDGFR、Tie-2、 FGFR-1 、erbB2、IGF-1R 等) 以及丝氨酸苏氨酸 激酶( 如CDK2、AKT、PDK 等) 。
和Ⅳ期的非鳞癌与单纯化疗相比, 可使有效率从10% 提高到27% , 中位无进展生存期从4. 5 个月提高到6. 4 个月, 中位生存时间从10. 2 个月提高到12. 5 个月。 • 但在贝伐单抗治疗组15% ～25% 有不同程度的高血 压, 3% 到5%出现蛋白尿。
ZD6474 (AstraZeneca)
• 结直肠癌和头颈部鳞癌(Median survival 54m vs. 28m ,P=0.02) 有效
Cetuximab—临床研究
• NSCLC研究正在进行。 • 一线转移性NSCLC中，研究了cetuximab联合
PC, GCb, and VC. • 二线治疗中, 报道了docetaxel (75mg/m2 I.V.
其他VEGF途径药物
AZD2171
• 口服药物,它主要抑制VEGFR-1、EGFR-2、 VEGFR-3和PDGFR。
MAPK/Ras/Raf Pathway
• FTIs(法尼基转移酶抑制剂) 是表达ras变异基因的关 键酶.
• FTIs包括SCH66336 (lonafarnib;Sarasar, ScheringPlough), R115777 (tipifarnib;Zarnestra, Janssen Pharmaceuticals), and BMS-214662 (Bristol-Myers Squibb).
EGFR靶向治疗疗效的标志
• K-ras变异〔EGFR下游的MAPK（mitogenactivated protein kinase) 信号通路〕－预后差
• 肺腺癌中，吸烟与K-ras变异有关 • TRIBUTE研究中，K-ras变异者生存期和TTP短
VEGF Signaling Pathway
腺癌 (65%)
EGFR途径药物
• EGFR单克隆抗体结合 (cetuximab） • 下游的小分子 TKIs (erlotinib和gefitinib [Iressa]).
Gefitinib上市前
• 选择性EGFR TK inhibitor
• 2003年5月快速批准用于进展期NSCLC的治 疗 起初的研究是满意的。
•Baidu Nhomakorabea临床前研究中FTIs 对头颈部鳞癌和NSCLC细胞均有 抑制作用。
• 大量 Phase I trials 证明了FTIs的安全性和有效性 • 但Phase II/III trials 非常失望
R115777
• Phase II trial ：单药一线治疗进展期 NSCLC
• erlotinib与标准化疗联合首次显示了生存优 势
• FDA批准用于局部晚期或转移性的NSCLC （至少先前有一个化疗方案失败）.
Erlotinib—TRIBUTE研究
• 北美TRIBUTE 研究，Phase III 试验，1059 初 治病人，随机接受 erlotinib (150 mg/d)或者安 慰剂联合carboplatin-paclitaxel
范得他尼
• Ⅰ期临床研究显示剂量限制性毒性为腹 泻、高血压和皮疹。常见的毒副作用是 腹泻、皮疹、恶心、呕吐以及无症状的 QT间期延长。毒副作用与剂量相关, 最 大耐受剂量( MTD) 为300 mg。
• 2006 年2月批准范得他尼为治疗甲状腺癌 快速通道药物。
范得他尼—003 号研究
• 003 号研究比较范得他尼和吉非替尼治疗一线或二线 化疗失败的168 例晚期NSCLC 的疗效。
其他VEGF途径药物
Sunitinib( Sutent, SU11248)
• 口服小分子药物, 能够抑制VEGF-R2、-R3 和-R1 以 及血小板衍生生长因子( PDGFR-β) 、KIT、FLT-3 和RET 的酪氨酸激酶活性, 通过特异性阻断这些信 号传导途径达到抗肿瘤效应。
• 由于目前临床上除了格列卫以外, 没有治疗晚期胃 肠间质细胞瘤的药物。治疗肾癌的药物也很少, 所 以sunitinib 的II/III临床试验结果令人鼓舞。