肺癌靶向治疗专家共识
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• FISH目前仍是确定ALK融合基因的参照标准方法， 但价格昂贵，不适用于ALK阳性患者的筛查
• 实时荧光定量PCR操作简便，敏感度高 • IHC简便易行、价格便宜、操作方法成熟。目前与
FISH结果的吻合率达到98.8%，可重复性达99.7%， 已经获CFDA批准用于诊断ALK阳性的NSCLC患者
入组：165例，初治，EGFR突变，厄洛替尼 vs. 吉西他滨+卡铂 结果：PFS—13.1月 vs. 4.6月（HR=0.16，P＜0.0001）。 生物标志物分析结果： 1、EGFR类型（19外显子缺失 HR=0.13；21外显子突变 HR=0.26），
厄洛替尼治疗均可获益； 2、19外显子缺失的PFS更长（15.3月vs.12.5月，HR=0.58，P=0.0567），
晚期非小细胞肺癌的靶向治疗
.
1
前言
• NSCLC占肺癌的85％以上，大部分就诊时已属晚期
• 化疗的地位虽然没有发生根本动摇，但其疗效已达 到一个平台，毒性及不良反应也限制了临床应用
• 靶向治疗因其可靠的疗效且毒性和不良反应轻，已 成为最受关注和最有前途的治疗手段之一
.
2
内容提要
• 驱动基因检测 • EGFR-TKI一线治疗 • EGFR-TKI维持治疗 • EGFR-TKI耐药后治疗策略
WJTOG3405研究
OS (%)
100 80 60
• EGFR-TKI+含铂两药化疗 (n=130)：OS 35.9个月 • EGFR-TKI+无含铂两药化疗 (n=34)：中位OS 25.4个月 • 仅含铂两药化疗 (n=8)：中位 OS 13.5个月
40
20 P=0.223
0
0
12
24
36
48
.
11
EGFR-TKI
• 一线治疗 • 维持治疗 • 二线及后续治疗 • EGFR-TKI耐药后的治疗
.
12
.
13
EGFR-TKI一线治疗
.
14
EGFR-TKI一线治疗
2009年，IPASS:首次证实亚裔非吸烟或曾轻度吸烟的肺腺癌患者, 吉非替尼一线治疗优于卡铂联合紫杉醇两药化疗方案，特别是EGFR 突变的患者，其PFS显著延长（9.5个月vs. 6.3个月，HR=0.48，P＜ 0.0001）
60
时间 (月)
对于EGFR突变阳性患者，TKI是否使用会直接影响患者总生存
.
18
NEJ002研究
EGFR-TKI一线治疗
PFS研究结果
.
19
NEJ002研究
EGFR-TKI一线治疗
OS研究结果
.
20
EGFR-TKI一线治疗
2010年ESMO上，中国胸部肿瘤研究协作组（C-TONG）OPTIMAL研究，晚期 NSCLC 的Ⅲ期前瞻性随机临床研究
.
3
驱动基因检测
• 表皮生长因子受体（EGFR）基因突变 • 间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因 • R0S-1融合基因
.
4
EGFR基因突变
• EGFR基因突变状态是EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFRTKI）治疗晚期NSCLC最重要的疗效预测因子
• 突变通常发生于外显子18～21，其中19外显子缺失 及21外显子L858R点突变是最常见的对EGFR-TKI治疗 敏感的突变（EGFR敏感突变）
.
9
驱动基因检测小结
• NSCLC患者治疗前应尽量获取标本，进行EGFR基因 突变检测
• EGFR检测推荐采用高敏感度的检查方法，如ARMS 法
• 对于没有EGFR基因突变的患者，建议进行ALK和 R0S-1融合基因检测
• 建议有条件的单位同时进行EGFR、ALK和R0S-1基 因检测
.
10
EGFR-TKI治疗
2010年，在《柳叶刀》和《新英格兰医学杂志》先后发表的 WJTOG3405和NEJSG002研究，再次证实了EGFR突变的NSCLBaidu Nhomakorabea患者，一线 吉非替尼较标准含铂两药方案显著延长PFS分别为(9.2月vs. 6.3月, HR=0.489，P＜0.0001）和（10.8月vs. 5.4月，HR=0.30，P＜0.001）
• 基于实时荧光定量PCR基础上的方法（如ARMS法） 较直接测序法更加敏感，可检测样品中1.0%〜 0.1%的突变基因，更适合用于肿瘤细胞含量较少 的小标本检测。ARMS方法操作简单，是目前临床 上较常用的方法，但只能检测已知的突变，检测 费用较高
.
6
间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因
• ALK融合基因是新发现的NSCLC驱动基因，ALK融合 基因主要出现在不吸烟或少吸烟的肺腺癌患者， 且通常与EGFR基因突变不同时存在于同一患者
• 非选择性中国NSCLC患者中，EGFR总突变率约为30%
• 腺癌患者突变率约为50%，不吸烟腺癌达60%~70%
• 而鳞癌患者仍有约10%的EGFR敏感突变率
• 因此，需要提高临床医生常规进行EGFR基因突变检 测的意识
.
5
EGFR基因突变的检测方法
• DNA直接测序法应用广泛，可检测已知的突变和未 知的突变，但对标本的肿瘤细胞含量要求较高， 一般要求标本中肿瘤细胞的比例至少不低于30%
• NSCLC患者中ALK融合基因的发生率约为5%，而在 EGFR、KRAS、HER2或TP53等基因无突变的NSCLC患 者中，ALK融合基因阳性率达25%；我国EGFR和 KRAS均为野生型的腺癌患者中ALK融合基因的阳性 率高达30%~42%
.
7
ALK融合基因检测
• 目前检测ALK基因的方法主要有荧光原位杂交技术 （FISH）、基于PCR扩增基础上的技术和免疫组织 化学法（IHC）
吉非替尼一线治疗优于常规标准含铂两药化疗方案
.
15
EGFR-TKI一线治疗
吉非替尼治疗 EGFR突变阴性 患者是无效的
吉非替尼应该只用 于EGFR突变的 NSCLC患者
.
16
EGFR-TKI一线治疗
这是一个具有里程碑 意义的靶向治疗研究， 开启了真正意义的肺 癌个体化治疗之门
.
17
EGFR-TKI一线治疗
.
8
R0S-1融合基因
• R0S1是另一种酪氨酸激酶受体基因的融合形式， 是新近发现的NSCLC驱动基因，在NSCLC患者中的 发生率约为1%，年轻、不吸烟或轻度吸烟的肺腺 癌患者中发生率更高，并且常与其他驱动基因无 重叠。
• R0S-1融合基因与ALK融合基因的临床特征非常相 似，目前最常用的检测方法是FISH法。
• 实时荧光定量PCR操作简便，敏感度高 • IHC简便易行、价格便宜、操作方法成熟。目前与
FISH结果的吻合率达到98.8%，可重复性达99.7%， 已经获CFDA批准用于诊断ALK阳性的NSCLC患者
入组：165例，初治，EGFR突变，厄洛替尼 vs. 吉西他滨+卡铂 结果：PFS—13.1月 vs. 4.6月（HR=0.16，P＜0.0001）。 生物标志物分析结果： 1、EGFR类型（19外显子缺失 HR=0.13；21外显子突变 HR=0.26），
厄洛替尼治疗均可获益； 2、19外显子缺失的PFS更长（15.3月vs.12.5月，HR=0.58，P=0.0567），
晚期非小细胞肺癌的靶向治疗
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1
前言
• NSCLC占肺癌的85％以上，大部分就诊时已属晚期
• 化疗的地位虽然没有发生根本动摇，但其疗效已达 到一个平台，毒性及不良反应也限制了临床应用
• 靶向治疗因其可靠的疗效且毒性和不良反应轻，已 成为最受关注和最有前途的治疗手段之一
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2
内容提要
• 驱动基因检测 • EGFR-TKI一线治疗 • EGFR-TKI维持治疗 • EGFR-TKI耐药后治疗策略
WJTOG3405研究
OS (%)
100 80 60
• EGFR-TKI+含铂两药化疗 (n=130)：OS 35.9个月 • EGFR-TKI+无含铂两药化疗 (n=34)：中位OS 25.4个月 • 仅含铂两药化疗 (n=8)：中位 OS 13.5个月
40
20 P=0.223
0
0
12
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EGFR-TKI
• 一线治疗 • 维持治疗 • 二线及后续治疗 • EGFR-TKI耐药后的治疗
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EGFR-TKI一线治疗
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14
EGFR-TKI一线治疗
2009年，IPASS:首次证实亚裔非吸烟或曾轻度吸烟的肺腺癌患者, 吉非替尼一线治疗优于卡铂联合紫杉醇两药化疗方案，特别是EGFR 突变的患者，其PFS显著延长（9.5个月vs. 6.3个月，HR=0.48，P＜ 0.0001）
60
时间 (月)
对于EGFR突变阳性患者，TKI是否使用会直接影响患者总生存
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NEJ002研究
EGFR-TKI一线治疗
PFS研究结果
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19
NEJ002研究
EGFR-TKI一线治疗
OS研究结果
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20
EGFR-TKI一线治疗
2010年ESMO上，中国胸部肿瘤研究协作组（C-TONG）OPTIMAL研究，晚期 NSCLC 的Ⅲ期前瞻性随机临床研究
.
3
驱动基因检测
• 表皮生长因子受体（EGFR）基因突变 • 间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因 • R0S-1融合基因
.
4
EGFR基因突变
• EGFR基因突变状态是EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFRTKI）治疗晚期NSCLC最重要的疗效预测因子
• 突变通常发生于外显子18～21，其中19外显子缺失 及21外显子L858R点突变是最常见的对EGFR-TKI治疗 敏感的突变（EGFR敏感突变）
.
9
驱动基因检测小结
• NSCLC患者治疗前应尽量获取标本，进行EGFR基因 突变检测
• EGFR检测推荐采用高敏感度的检查方法，如ARMS 法
• 对于没有EGFR基因突变的患者，建议进行ALK和 R0S-1融合基因检测
• 建议有条件的单位同时进行EGFR、ALK和R0S-1基 因检测
.
10
EGFR-TKI治疗
2010年，在《柳叶刀》和《新英格兰医学杂志》先后发表的 WJTOG3405和NEJSG002研究，再次证实了EGFR突变的NSCLBaidu Nhomakorabea患者，一线 吉非替尼较标准含铂两药方案显著延长PFS分别为(9.2月vs. 6.3月, HR=0.489，P＜0.0001）和（10.8月vs. 5.4月，HR=0.30，P＜0.001）
• 基于实时荧光定量PCR基础上的方法（如ARMS法） 较直接测序法更加敏感，可检测样品中1.0%〜 0.1%的突变基因，更适合用于肿瘤细胞含量较少 的小标本检测。ARMS方法操作简单，是目前临床 上较常用的方法，但只能检测已知的突变，检测 费用较高
.
6
间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因
• ALK融合基因是新发现的NSCLC驱动基因，ALK融合 基因主要出现在不吸烟或少吸烟的肺腺癌患者， 且通常与EGFR基因突变不同时存在于同一患者
• 非选择性中国NSCLC患者中，EGFR总突变率约为30%
• 腺癌患者突变率约为50%，不吸烟腺癌达60%~70%
• 而鳞癌患者仍有约10%的EGFR敏感突变率
• 因此，需要提高临床医生常规进行EGFR基因突变检 测的意识
.
5
EGFR基因突变的检测方法
• DNA直接测序法应用广泛，可检测已知的突变和未 知的突变，但对标本的肿瘤细胞含量要求较高， 一般要求标本中肿瘤细胞的比例至少不低于30%
• NSCLC患者中ALK融合基因的发生率约为5%，而在 EGFR、KRAS、HER2或TP53等基因无突变的NSCLC患 者中，ALK融合基因阳性率达25%；我国EGFR和 KRAS均为野生型的腺癌患者中ALK融合基因的阳性 率高达30%~42%
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7
ALK融合基因检测
• 目前检测ALK基因的方法主要有荧光原位杂交技术 （FISH）、基于PCR扩增基础上的技术和免疫组织 化学法（IHC）
吉非替尼一线治疗优于常规标准含铂两药化疗方案
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EGFR-TKI一线治疗
吉非替尼治疗 EGFR突变阴性 患者是无效的
吉非替尼应该只用 于EGFR突变的 NSCLC患者
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EGFR-TKI一线治疗
这是一个具有里程碑 意义的靶向治疗研究， 开启了真正意义的肺 癌个体化治疗之门
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EGFR-TKI一线治疗
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R0S-1融合基因
• R0S1是另一种酪氨酸激酶受体基因的融合形式， 是新近发现的NSCLC驱动基因，在NSCLC患者中的 发生率约为1%，年轻、不吸烟或轻度吸烟的肺腺 癌患者中发生率更高，并且常与其他驱动基因无 重叠。
• R0S-1融合基因与ALK融合基因的临床特征非常相 似，目前最常用的检测方法是FISH法。