2019年ASCO肺癌靶向治疗新进展-6.12
2019年肿瘤基因检测进展盘点
2019年肿瘤基因检测进展盘点本文通过回顾近1年来在国内、外知名肿瘤学会议及顶级肿瘤期刊上公布和发表的重磅临床研究，分类盘点了2019年肿瘤基因检测领域的大事件，以便读者能够全面了解肿瘤基因检测的最新进展及未来发展方向。
大事件主要包括：单基因（经典靶点、罕见靶点及新兴靶点）治疗及耐药机制研究进展；多基因检测进展（DDR通路、MammaPrint）；免疫检查点抑制剂治疗疗效相关生物标志物的研究进展；液体活检在肿瘤早筛、预测预后、耐药监测及肿瘤克隆进化监测等方面的研究进展。
近年来，二代测序（next-generation sequencing，NGS）技术在肿瘤领域的应用越来越广泛。
随着NGS技术的发展，基因检测已经从最初的单基因突变，发展到目前的多基因检测，促使靶向药研发及耐药机制研究进一步深入。
免疫治疗是近年来的热点研究方向，实现精准免疫治疗离不开全面而系统的标志物检测体系，基于此，NGS检测相关标志物显示出重要的临床应用价值。
另外，基于NGS测序平台的液体活检，可实现对患者进行实时动态监测和全程管理。
本文就近1年来在主要国内、外肿瘤学会议及顶级肿瘤期刊上公布和发表的重要临床研究进行分类盘点，以便读者全面了解肿瘤基因检测的最新进展及未来发展方向。
靶向治疗1.1.常见突变基因EGFREGFR是非小细胞肺癌（NSCLC）中最为重要的驱动基因，中国NSCLC 患者中EGFR的突变率约为47.6%1，基于EGFR的靶向药研究最为成熟。
针对EGFR基因的靶向治疗是肿瘤基因检测大范围应用于临床的开端，自2009年IPASS研究以来，目前已有一、二、三代多个EGFR-TKI药物获批，随着可选药物的增多，一线治疗模式的选择成为当前的热点2。
早在2017年6月，FLAURA研究的初步结果就显示，相比一代EGFR-TKI药物3，三代EGFR-TKI药物奥希替尼使初治EGFR敏感突变NSCLC患者的PFS显著延长(18.9个月vs 10.2个月)。
2019CSCO周彩存教授：ALKROS1抑制剂仍需推陈出新
2019CSCO周彩存教授：ALKROS1抑制剂仍需推陈出新展开全文在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，ALK/ROS1重排基因突变被称为“钻石突变”，虽然发病率较低，但因其治疗基于基因检测，所以靶点精准，第一代ALK/ROS1小分子靶向抑制剂克唑替尼的疗效显著，而第二代药物塞瑞替尼也为该类患者带来了进一步的无疾病进展生存获益。
ALK/ROS1靶向抑制剂是否已经很完美？还有哪些不足和未被满足的治疗需求？在2019 CSCO大会期间，同济大学医学院肿瘤研究所所长、上海肺科医院肿瘤内科主任周彩存教授就使用ALK/ROS1抑制剂后出现的耐药问题，以及应对此类NSCLC的脏器内转移等临床挑战接受本报采访。
同时，周教授也对我国自主研发的、具有全球自主知识产权的ALK/ROS1抑制剂寄予了厚望，并对研发方向给予精辟点评。
周教授采访视频问题1：针对ALK/ROS1突变阳性NSCLC的治疗现状如何？是否还有难点？周彩存教授：NSCLC患者中ALK突变阳性者约占5%。
而ALK小分子靶向抑制剂的成功开发已经为该类患者带来了显著的生存获益，显著提升了这部分NSCLC患者无疾病进展生存时间（PFS）以及中位总生存期（OS），使ALK突变阳性NSCLC有望成为“慢性病”。
虽然ROS1突变阳性者仅占NSCLC患者的1.5%，但提高该类患者的精准治疗疗效在肺癌领域却意义重大。
目前国内唯一在临床使用的ROS1抑制剂就是克唑替尼，其治疗后PFS约为14个月，若经历一线治疗失败，该类NSCLC患者将面临二线治疗无药可用的局面。
所以，ROS1突变阳性NSCLC患者的治疗仍面临诸多困境，需更多的药物研发与投入来打开局面。
问题2：如何解决使用一代、二代和三代药物后出现的耐药问题？周彩存教授：尽管ALK阳性NSCLC患者最初对现有ALK抑制剂反应良好，但获得性耐药依旧不可避免。
ALK抑制剂治疗后耐药涉及ALK酪氨酸激酶域的点突变、ALK融合基因扩增和旁路信号通路的活化。
2019年ASCO肺癌靶向治疗新进展-6.12
解决治疗瓶颈的策略
1、克服耐药 2、延缓耐药
克服T790M介导的耐药：9291
克服耐药（T790M）
第三代TKI直接一线使用
1、N Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7):629-640； 2、N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):113-125
2019年ASCO肺癌靶向治疗新进展 新靶点、新药物、新策略
主要内容
NCCN指南推荐检测八个基因+K-RAS
EGFR： 克服耐药：JNJ-372，U3-1402 延缓耐药： RELAY研究，化疗+TKI，9291+A EGFR-20插入： JNJ-372， TAK788
K-RAS：AMG510，曲美替尼+多西他赛 ALK：J-ALEX更新，Brigatinib 后线 ROS1：Repotrectinib C-met：Tepotinib，Capmatinib RET：BLU-667 Her-2：吡咯替尼 B-raf: NTRKs：
新药： EGFR-cMET双特异性抗体JNJ-372
作用机制
研究设计
入组患者特征
JNJ-372用于C797S、20ins、MET扩增患者有效
32/108 (30%)
Slide 12
克服第三代TKI耐药： JNJ-372
C797S、c-met扩增、其他机制均有一定有效率 ORR=28%，N=58
qdn277每6周?进行一次recist11评估直至出现客观疾病进展soc组患者允许交叉如果中心实验室确认疾病进展且t790m阳性患者可接受奥希替尼开放治疗flaura双盲研究设计局部晚期或转移性nsclc的患者关键入选标准?18岁r?del19l858r当地或中心实验室?egfr检测?既往未接受全身性抗癌egfrtki治疗?允许稳定性cns转移1
2019CSCO年会调研报告：肿瘤免疫治疗如火如荼,国产创新药企渐成梯度
肿瘤免疫治疗如火如荼，国产创新药企渐成梯度
2019年9月
恒瑞医药：卡瑞利珠单抗（“艾瑞卡”，SHR-1210）
➢ 药物背 ⚫ 卡瑞利珠单抗是恒瑞医药开发的PD-1单抗，于2019年5月以复发/难治性霍奇金淋巴瘤的适应症获批上市，成
为国产第三家上市的PD-1单抗。
➢ 临床研究 ⚫ 卡瑞利珠单抗治疗既往系统性治疗失败的国人晚期肝细胞癌的全国多中心Ⅱ期临床注册试验，NCT02989922 ✓ 研究表明：即使在患者基线状况更差的情况下，卡瑞利珠单抗表现出与其他PD-1单抗可比的疗效（ORR：
14.7% VS 14.3-18.3%）、6个月的生存获益（6个月的OS率74.4% VS 77.9-82.0%）、中位总生存期（13.8 VS 12.9-15.1），且2周给药和3周给药方式无明显差异。 ✓ 截至2018.11.16，中位随访时间12.5个月，大部分获得缓解的患者仍在持续缓解中【BICR 18/32（56.3%） 】，缓解开始时间较早（BICR 中位TTR为2个月），显示出持久的抗肿瘤活性。 ✓ 安全性方面，所有含着3-4级TRAE发生率21.7%，其中有2例患者因TRAE致死。RCCEP（皮肤反应性毛细血 管增生症）发生率66.8%，大多数患者为1-2级反应，绝大多数发生在皮肤，少数在口腔、眼部、鼻腔。
客观缓解率ORR为80%（24/30），疾病控制率DCR为96.7%（29/30）。中位随访时间为9.73个月，中位 PFS约为6.85个月，中位OS和中位DoR尚未达到。 ✓ 安全性方面，约有83.3%（25例患者）发生中性粒细胞减少症，约为60%（18例患者）发生白细胞减少症。
恒瑞医药：卡瑞利珠单抗（“艾瑞卡”，SHR-1210）
➢ 临床研究 ⚫ 卡瑞利珠单抗联合化疗（卡铂+培美曲塞）一线治疗晚期/转移性EGFR-/ALK-非鳞状非小细胞肺癌III期研究，
2023年ASCO会议国产新药进展更新报告
12023年ASCO会议国产新药进展更新报告ASCO 年会中国创新持续增加⏹美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology ，ASCO ）是全球领先的肿瘤专业学术组织，宗旨是预防癌症及改善癌症服务，拥有来自100多个国家超过40000名会员。
ASCO 年会固定在每年6月初于芝加哥举行，是肿瘤领域最重要的学术会议。
⏹从2011年开始，中国肿瘤学术研究逐渐登上ASCO 舞台。
自2021年以来，ASCO 年会上每年都有18-19项口头报告来自于国内学者。
ASCO2023年会上有19项国产口头报告，以“China”为关键字搜索每年ASCO 的摘要，也可以看出中国创新药产业的迅速发展趋势。
ASCO2023年会上，大部分中国创新药企将进行口头报告和壁报讨论，部分重磅靶点新药的进展有望给相应公司带来价值跃迁，建议重点关注。
┃ASCO 年会中国学者口头报告数量（个）┃ASCO 摘要China 关键字数量（个）51015202011201220132014201520162017201820192020202120222023501001502002503003504002015201620172018201920202021202220232公司产品靶点适应症阶段方案人数ORR（%）mPFS（月）mOS（月）Oral百利天恒BL-B01D1EGFR×HER3 ADC NSCLC（EGFRm）；NSCLC (EGFRwt)；SCLC；NPC；HNSCCI34；42；7；24；1361.8；40.5；14.3；45.8；7.7科伦药业KL590586RET RET突变实体瘤I6964百济神州Zanidatamab HER2双抗经治HER2扩增BTC IIb8041恒瑞医药SHR-1701PD-L1/TGF-βRII淋巴瘤和实体瘤I联合SHR25542657.7迪哲医药Golidocitinib JAK1R/R 外周T细胞瘤关键3543.8迪哲医药Sunvozertinib EGFR ex20EGFR ex20insNSCLC关键9760.8亘喜生物GC012F BCMA/CD19 CAR-T R/R MM I2993.138Poster & Publication only百利天恒SI-B001EGFR×HER3无驱动基因突变NSCLCII联合PBC；联合多西他赛；48；2231.3；45.5百利天恒SI-B001EGFR×HER3头颈鳞癌II PD-1+PBC进展；多西他赛经治或未经治9；14；822.2；64.3；12.5百利天恒SI-B003PD-1/CTLA-4实体瘤I5616.1 3.7科伦药业SKB-264TROP2 ADC NSCLC II EGFR野生型；突变型19；2026；60 5.3；11.1贝达药业BPI-16350CDK4/6HR+/HER2-mBC I单药；联合氟维司群24；43 4.2；60.5康宁杰瑞KN026+KN046HER2双抗+PD-L1/CTLA-4HER2+实体瘤II2653.8 5.6科济药业CT0180GPC3 scFv-CD3ε T晚期肝细胞癌I728.611.6首药控股SY-5007RET RET实体瘤I5062首药控股SY-3505ALK ALK+ NSCLC I/II8234.2公司产品靶点适应症阶段方案人数ORR（%）mPFS（月）mOS（月）Poster & Publication only百济神州BGB-11417BCL-2成熟B细胞瘤I3935.9百济神州LBL-007LAG3晚期黑色素瘤I联合特瑞普利单抗±阿昔替尼55；1123.6；45.4 5.7；5.5百济神州Zanidatamab HER2双抗1L HER2+BC Ib/II 联合多西他赛3390.9百济神州BGB-A445OX40实体瘤I±替雷丽珠单抗50；304；23百济神州ociperlimab TIGIT GC/GEJC Ib联合替雷丽珠单抗+化疗5950.8和黄医药HMPL-453FGFR胆管癌II12；1331.8；50 5.7；NR恒瑞医药SHR-1701PD-L1/TGF-βRII宫颈癌Ib/III 联合铂类化疗+贝伐珠3177.4信达生物IBI351KRAS G12C结直肠癌I4047.5信达生物IBI110LAG31L HER2-胃癌Ib1788.212.9NR信达生物IBI110LAG31L肝细胞癌联合信迪利单抗+仑伐替尼2729.6信达生物IBI939TIGIT NSCLC联合信迪利单抗vs 信迪利单抗28 vs 1413.2信达生物/驯鹿生物CT103A BCMA CAR-T R/R MM Ib/II8198.8亚盛医药alrizomadlin MDM2/p53黑色素瘤II联合K药2623.1亚盛医药alrizomadlin MDM2/p53恶性周边神经腱鞘瘤II1753亚盛医药APG-2449FAK/ALK NSCLC I3170.6泽璟制药ZG19018KRAS G12C实体瘤1216.7再鼎医药ZL-1211CLDN18.2实体瘤I/II966.70%康方生物AK112PD-1/VEGF1L无驱动基因突变NSCLC II联合化疗SCC 63；75；55non-SCC 72艾力斯furmonertinib EGFR EGFR ex20ins NSCLC2070公司产品靶点适应症阶段方案人数ORR（%）mPFS（月）mOS（月）Poster & Publication only嘉和生物GB263T EGFR/c-MET三抗EGFRm NSCLC I/II50嘉和生物lerociclib CDK4/6HR+/HER2-mBC III联合氟维司群vs 氟维司群137 vs 13811.07 vs 5.49迪哲医药Sunvozertinib EGFR ex20初治EGFR ex20ins NSCLC2673.1迪哲医药Sunvozertinib EGFR ex20EGFR TKI治疗失败NSCLC3221.9君实生物tifcemalimab BTLA ES-SCLC I/II联合特瑞普利单抗3826.3翰森制药HS-10241c-MET EGFRm NSCLC Ib联合阿美替尼2254.5翰森制药HS-20093B7H3 ADC实体瘤I4035和铂医药HBM4003CTLA-4肝细胞癌Ib联合特瑞普利单抗16；1246.7；9.1荣昌生物RC48HER2 ADC HER2+实体瘤II联合PD-1/PD-L1荣昌生物RC48HER2 ADC HER2+尿路上皮癌Ib/II联合特瑞普利单抗4173.2石药集团ALMB-0168GJA1骨肉瘤I1315.4石药集团SYSA1801CLDN18.2 ADC GC I1747.1亘喜生物GC012F BCMA/CD19 CAR-T R/R B-NHL I9100益方生物D-1553KRAS G12C结直肠癌I/II2420.87.62创胜集团TST001CLDN18.21L G/GEJC I/IIa联合CAPOX4067.5康辰药业KC1036Flt3;Axl;VEGFR2实体瘤I3613.9康辰药业KC1036Flt3;Axl;VEGFR2食管鳞癌II2429映恩生物DB-1303HER2 ADC实体瘤I/IIa5244.2诗健生物ESG401TROP2 ADC实体瘤I1136同宜医药CBP-1018PSMA/FRα ADC实体瘤I1007.2同宜医药CBP-1008TRPV6/FRα ADC实体瘤I8225.6赞荣医药ZN-1041HER2BC I单药；联合卡培他滨+曲妥珠21；1950；78.9赞荣医药ZN-1041HER2BC I单药714.3百利天恒：BL-B01D1临床I期数据更新⏹BL-B01D1是百利天恒研发的全球首创的EGFR×HER3双抗ADC药物，单药已开展了5个Ia/Ib期临床研究，覆盖16种肿瘤，已有涉及12种不同肿瘤类型的200余例受试者入组，已完成3个单药双臂III期注册临床及2个单药单臂关键注册临床研究的沟通交流申请的递交。
PD1走向精准治疗！吴一龙教授领衔发言亮相2019CSCO免疫高峰论坛
PD1⾛向精准治疗！吴⼀龙教授领衔发⾔亮相2019CSCO免疫⾼峰论坛不知不觉，PD1正式在临床使⽤也有3-4年之久了。
从⼀开始⼴泛⼈群疗效的探索，近期已逐渐步⼊摸索获益⼈群的精准治疗时代，对选择⼈群把控更严，以期将疗效再提⾼⼀个档次。
2019年3⽉22-23⽇在上海举办的CSCO肿瘤免疫治疗⾼峰论坛上，吴⼀龙教授给⼤家报道了⾮⼩细胞肺癌（NSCLC）PD1/PDL1单抗的⽣物标志物，统领免疫迈向精准医疗时代。
以吴教授报道为引⼦，⼩编给⼤家总结免疫预测因素的进展。
▼免疫治疗进步神速，国产PD1紧跟世界步伐从最起始K药单药（keytruda）在⾮⼩细胞肺癌（NSCLC）⼀线治疗优于化疗的keynote024及042研究成功，再向局部晚期（PACIFIC）、联合化疗、⼆线治疗、⼩细胞⼀线及NSCLC辅助治疗开展，PD1/PDL1适应症已经遍布各个肺癌⼈群。
国内PD1/PDL1研发亦不弱后，⼀些知名药企如百济神州、恒瑞医药、信达⽣物、君实⽣物等等也陆续开展了免疫的临床试验，并且⽬前已有两家国产PD1上市，虽然获批的并不是肺癌，但其中信迪利单抗的也不少，有望将来获批适应症。
福利！我司对接多项进⼝或国产PD1肺癌试验，⼊组免费，有意可以⽂末扫码进群报名。
▼免疫步⼊精准治疗，从各预测指标探索PD1获益⼈群吴⼀龙教授指出，免疫NSCLC治疗的发展正⾛向精准治疗年代，从2015年临床试验纳⼊的全体患者，到2016年试验开展对患者具有低选择性，在2017年更是通过keynote024及042的⾼选择性（PDL1≥50%）⼈群中取得胜利。
这种发展模式的变化及研究结果的差异，提⽰了免疫治疗发展逐渐⾛向精准⽅向，旨在找出获益⼈群以最⼤化PD1治疗的收益。
以下汇总免疫治疗的疗效预测因⼦，供⼤家⼀览。
⾸先给⼤家介绍吴教授的报道重点。
这个指标⼤家都很熟悉，PDL1表达越⾼⽤PD1/PDL1的疗效越好。
⽐如Keynote024中PDL1≥50%的NSCLC ⼈群使⽤pembrolizumab （K 药）单药⼀线治疗NSCLC 的获益明显较化疗多，FDA 也以此批准了相应适应症。
2019ASCO靶药爆发！KRA...
2019ASCO靶药爆发！KRA...ASCO来到第四天，会议正式步入最高峰。
今天，肺癌各大新药数据出炉，在多个难治性靶点、耐药后治疗及疗效新突破都爆出了惊艳结果，其中AMG510成功攻克了多年来困扰肿瘤界的KRAS突变，引起众人欢呼。
喜迎靶向攻克肺癌的春天，小编给大家汇总ASCO会上重点的靶药新数据，带大家走在肿瘤进展最前线。
KRAS突变：新药展现神力，攻克KRAS不再是千古难题1. ASCO送上AMG510“神药”，肺癌后线有效率50%！KRAS突变可见于各癌种（1-3%），在非小细胞肺癌（NSCLC）中占了13%，在结直肠癌（CRC）占了3%，目前还没有获批靶向药，是临床治疗难点。
KRAS最常见突变类型为G12C。
本次ASCO现场爆出了AMG510这个新药，治疗KRAS突变多癌种疗效惊人，引起轰动。
该研究纳入了KRASG12C突变经治的晚期实体瘤患者，用AMG510治疗（180mg/360mg/720mg/960mg）。
最后有29例患者可评估疗效，包括10例NSCLC及19例CRC。
这些患者既往都接受过≥2线的治疗方案。
结果显示，总体人群的ORR（客观有效率）为17.24%，DCR （疾病控制率）为79.31%，并且疗效持续长久。
重点是，在10例NSCLC患者中，ORR创下史上新高，达到50%，而DCR更是满分100%！对于无药可用的KRAS突变NSCLC患者，AMG510即将带来救赎。
会上也分享了几个案例，其中一个NSCLC女性61岁患者在接受了放化疗、免疫PD1治疗进展后，使用AMG510（180mg）治疗，达到了PR，持续了27.4周以上。
另一个为55岁男性NSCLC患者，既往接受过五线治疗失败（包括化疗、厄洛替尼、PD1、dasatinib、M3541）后用AMG510（360mg），肿瘤缩小了67%，并且在用药18周时达到完全缓解CR。
安全性方面，6例患者经历严重AE，但是没有1例与AMG-510相关。
晚期非小细胞肺癌一线靶向治疗现状及进展68页PPT
Avastin 7.5mg/kg every 3 weeks + CG 6
PD
Avastin 15mg/kg every 3 weeks + CG 6
PD
Two-stage design – Initially, 210 patients were randomised to one of the three arms (1:1:1) – following assessment, 1:1 randomisation continues to the CG-alone plus one CG + Avastin arm – no crossover allowed
12
18
24
30
36
Months
Sandler A, NEJM 2019
Gemcitabine-cisplatin +/- Avastin in NSCLC: a phase III trial
CG alone 6
Previously untreated, stage IIIb,
IV or recurrent NSCLC (n=830)
OS 高加索人(n=945)
亚裔(n=121) 腺癌(n=412)
11.3月 10.5月 17.6月 12.0月
鳞癌(n=347)
10.2月
B组(CV) 10.1月 9.1月 20.4月 10.2月
8.9月
P 0.0441 0.0025 0.4992 0.0673
0.0567
结论:联合治疗对高加索人总生存期的改善优于亚洲人， 而且独立于组织学分型，不过亚洲人总生存期较长
EGFR-TKI与化疗药物联合存在某些共同获益人群 EGFR-TKI与化疗药物存在拮抗的作用
肺鳞癌的诊疗进展
肺鳞癌的治疗-结合最新的临床试验数据更新据国际癌症研究机构数据表明，肺癌仍然是最常见的癌症（占总病例的11.6%）和癌症相关死亡的主要原因（占总癌症死亡病例的18.4%）。
非小细胞肺癌约占新诊断肺癌的85%，其中30%为鳞状细胞肺癌。
肺鳞癌与腺癌有明显的区别，研究表明，鳞癌的发病与吸烟密切相关，鳞癌多为中央型，容易累及大血管，出现中心空泡和大出血，危及生命。
由于其独特的组织学性质及其不同的分子背景决定了肺鳞癌治疗的局限性。
与腺癌相比，晚期肺鳞癌患者的预后差。
但是近来随着化疗方案的不断优化，靶向药物的深入研究，以及免疫治疗的巨大突破，使鳞癌的治疗方法获得了更多的选择。
首先我们看看2019版中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肺癌诊疗指南中关于肺鳞癌治疗的介绍。
（见下图）以上就是2019版中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肺癌诊疗指南中关于肺鳞癌治疗的介绍。
2019版指南肺鳞癌更新要点如下：1. 肺鳞癌患者尤其是吸烟患者的EGFR突变发生率低，即使检测出基因突变，靶向治疗的效果也不佳，因此不常规推荐驱动基因检测。
2. 对于不能手术、局部晚期原发性NSCLC患者，体能状态（PS）评分为2分时，推荐治疗策略由原先的单纯化疗改为放化疗结合。
3. 考虑到药物疗效与可及性问题，将局部晚期患者同步放化疗后接受durvalumab巩固治疗作为Ⅲ级推荐（1A类证据）写入指南。
4. 根据实际使用情况及Ⅱ期临床研究数据，且国家药品监督管理局（NMPA）已经批准紫杉醇脂质体联合铂类一线治疗晚期NSCLC，首次将紫杉醇脂质体引入指南，作为驱动基因阴性NSCLC化疗方案的Ⅰ级推荐。
5.无驱动基因的鳞癌NSCLC ⑴一线治疗：II级推荐中，新增了两项免疫治疗：K药用于PDL1≥50%；K药+紫杉醇+铂类。
III级推荐加了白蛋白紫杉醇+卡铂。
⑵二线及三线治疗：二线治疗，I级推荐新增O药治疗。
II级、III级推荐新增K药及阿特珠单抗治疗。
2019ASCO一文览尽肺癌治疗专场
2019ASCO一文览尽肺癌治疗专场2019年6月2日，ASCO大会在美国芝加哥拉开序幕。
作为全球第一的癌种——肺癌，在本次大会中无论是免疫治疗还是靶向新药，亦或是预后差的小细胞肺癌，都迎来突破性进展和惊艳数据。
接下来就随小编一起共享这些好消息。
免疫治疗5年生存率翻倍，k药长期获益结果出炉KEYNOTE-001是帕博利珠单抗（商品名：可瑞达，俗称“K药”）最早开始的临床研究，随访时间最长，也是患者使用帕博利珠单抗治疗最长的生存数据。
本研究患者为晚期非小细胞肺癌，使用帕博利珠单抗单药治疗。
结果表明：一线治疗：5年总生存率为23.2%（患者101例），其中PD-L1高表达的患者（TPS≥50%）达到了29.6%，PD-L1阳性患者（TPS 1%~49%）的5年生存率为15.7%。
非一线治疗：5年生存率为15.5%（患者449例）；其中PD-L1高表达的患者，5年生存率为25%，而PD-L1阴性的患者（TPS≤1%）只有3.5%。
KEYNOTE-001，5年生存数据对于常规化疗而言，非小细胞肺癌患者5年生存率只有5.5%，但从如今的长期随访数据显示，使用帕博利珠单抗后，可将晚期非小细胞肺癌长期生存率整体提高3倍。
同时，毋庸置疑的是帕博利珠单抗的疗效还是依赖于PD-L1表达情况这一金指标。
PD-L1低表达患者，K药联合化疗疗效显著在KEYNOTE-001研究中，可以明确清晰的发现PD-L1高表达的患者，帕博利珠单抗治疗疗效可喜，那么PD-L1低表达的患者如何选用免疫治疗？本次ASCO大会，同时也报道了帕博利珠单抗联合化疗对转移性非鳞状NSCLC患者一线治疗的中长期随访结果。
KEYNOTE-189研究结果表明，不论PD-L1表达情况如何，帕博利珠单抗联合化疗效果都优于化疗，总生存期提高了近一倍（mOS：22个月vs. 10.7个月），死亡风险降低了38%~48%。
KEYNOTE-189，PFS数据在临床实验中，化疗组的患者出现病情进展后，部分患者选择使用帕博利珠单抗治疗，同样获益。
2019 ESMO肺癌免疫治疗新进展
02 IMpower110：Atezolizumab（Atezo）单药一线治疗改善PD-L1高表达晚期NSCLC患者的OS
研究的主要终点OS按以下顺序进行分层检验： TC3或IC3-WT组→TC2/3或IC2/3-WT组→TC1/2/3或 IC1/2/3-WT组，仅在三组人群的主要终点均达到阳性时才 对次要终点PFS进行分析。
整体人群PFS2
进一步根据患者PD-L1表达水平对PFS2进行分层分析，结果显示，不论患者的PD-L1表达水平如何，联 合治疗组的PFS2均显著优于单纯化疗组，PD-L1≥50%、1%～49%、＜1%人群的PFS2 HR值分别为 0.61、0.51、0.61。
不同PD-L1表达水平的PFS2
• KEYNOTE-407的最终分析进一步证明，相比单纯化疗，Pembro联合化疗显著改善了初治晚期肺鳞
独立主要终点OS（PD-L1≥1%）
DOR（PD-L1≥1%）
同时，在PD-L1<1%的患者中，与化疗相比，双免疫联合同样显著改善mOS（17.2个月 vs 12.2个月， HR=0.62），两组1年OS率分别为60% vs 51%，2年OS率分别为40% vs 23%。
次要研究终点OS（PD-L1<1%）
04IMpower133数据更新：Atezo联合化疗显著改善广泛期小细胞肺癌（SCLC）一线治疗的OS
研究设计
本次大会更新了ITT人群和不同PD-L1表达水平亚组的OS，以及ITT人群的缓解及安全性结果。mOS数据 与之前报道的一致，得到显著改善，达到12.3个月 vs 10.3个月（HR=0.76，p=0.0154），18个月OS 率为34% vs 21%，显著优于对照组。
tTMB水平与Pembro药单药治疗疗效相关（KEYNOTE-010）
2019年全球肿瘤领域原创新药盘点
2019年全球肿瘤领域原创新药盘点2019年对于全球生物医药领域是不平凡的一年，肿瘤作为各大制药企业备受青睐的领域，在面对机遇挑战的同时，也是收获颇丰。
截至2019年12月30日，今年全球获批治疗肿瘤的全新药物共计16个，数量不多但不乏亮点，主要集中在美国、日本和中国。
本文回顾总结了2019年在全球范围内获批用于肿瘤治疗的全新药物，包括新分子实体和新的治疗用生物制品，并对2020年可能在该领域获批的药物进行了简单展望，以飨读者。
肿瘤领域因其复杂的发病机制，逐年升高的死亡率，已成为市场上替代心血管疾病的最大风口和各药企巨头争夺的焦点。
本文对2019年（截至2019年12月30日）全球首次获批上市的肿瘤领域原创新药信息进行梳理和介绍，包括新分子实体（NME）和新的治疗用生物制品，并展望2020年具有较大可能性获批的新药，旨在为新药研发人员提供参考。
1、2019年全球批准的肿瘤领域全新药物截至2019年12月30日，全球范围内共有62个首次获批的新药，其中16个获批用于肿瘤适应证的治疗，主要集中在美国（10个）、日本（3个）和中国（3个）三个国家。
16个获批新药包括10个NME和6个新生物制品，适应证分布较分散，其中血液肿瘤领域有8个新药获批。
因肿瘤治疗的急切性和现有疗法的低有效性，FDA等各国药物监管机构纷纷利用政策红利加快药物进入市场的速度。
据统计，16个肿瘤领域获批新药中，15个获优先审评（priority review），7个获孤儿药资格认定（orphan drug designation），8个获突破性疗法认定（breakthrough therapies），具体药物信息详见表1。
1.1 全球范围内新药获批聚焦于化学药，生物制剂ADC大放异彩Relugolix于2019年1月8日获日本药品医疗器械综合机构（PMDA）获批，用于减轻子宫肌瘤相关的月经过多、下腹痛、腰酸及贫血，目前由武田和Aska Pharmaceuticals负责上市销售，商品名为Relumina®。
2020年肺癌靶向治疗进展年终盘点
2020年肺癌靶向治疗进展年终盘点尽管受新冠肺炎疫情影响，2020年ASCO、ESMO及WCLC等肺癌领域重大线下会议均被取消，但是，本年度仍有众多重磅研究对外公布研究结果。
笔者就今年肺癌领域靶向治疗进展进行盘点，与同行一起分享。
01EGFR通路1 开疆拓土，关口前移靶向治疗率先在晚期肺癌的治疗中拉开序幕，经过10余年的发展，靶向治疗已经成为不可手术的晚期肺癌的一线优先治疗策略。
近年来，靶向治疗逐渐向中、晚期肺癌迈进，因此，术后辅助治疗的相关研究出现了第二个高峰，包括EVAN、ADJUVANT及ADAURA等均是代表性研究。
今年，几项研究均有最新数据披露，其结果喜忧参半。
ADJUVANT研究首次公布数据时，靶向治疗和化疗组的中位DFS分别为28.7个月和18.0个月，接受靶向治疗可以将疾病进展风险降低40%，由此靶向治疗成为术后辅助治疗的选择之一。
但是，今年ASCO 年会上，ADJUVANT研究公布了最终OS数据，经过中位76.9个月的随访后，靶向治疗组和化疗组的中位OS分别为75.5个月和79.2个月，差异无统计学意义，这意味着患者术后即刻接受2年的靶向治疗和先接受标准治疗、疾病复发后再进行靶向治疗，这两种治疗模式的疗效并不存在本质差异。
因此，一代EGFR-TKI在这部分患者中的合理介入时机目前还存在争议。
一代药物治疗虽然失败了，但三代药物的术后辅助治疗却是“柳暗花明又一村”。
ADAURA研究探索了三代药物在术后辅助治疗中的地位。
与ADJUVANT研究不同的是，该研究允许患者接受化疗后入组，同时治疗持续时间为3年，并且该研究纳入了Ib期患者。
结果显示，奥希替尼将疾病进展风险降低了83%，即使在Ib期人群中，HR也接近0.4。
数据公布时，两组分别有1%和10%的患者出现中枢神经系统疾病复发。
奥希替尼可降低颅内转移风险或复发风险达82%。
凭借这一出色的研究成果，研究顺利登顶《新英格兰医学杂志》。
而患者的最终OS令人期待。
WCLC2020年肺癌靶向治疗最新进展汇总(最全版)
WCLC2020年肺癌靶向治疗最新进展汇总（最全版）EGFR突变III期治疗模式1. REFRACT研究：LA-NSCLC一线使用RT+TKI±化疗与更优的PFS 和OS相关2. KINDLE研究：EGFR（±），同步化放疗后续Durvalumab早期辅助治疗3.一项研究：EGFR阳性早期患者，手术和辅助化疗后复发率依然很高4. ADAURA研究：无论是否行辅助化疗，奥希替尼均有显著的DFS 获益5. EVIDENCE研究：埃克替尼vs 辅助化疗，DFS为46.95 vs 22.11个月晚期靶向治疗T790M阳性6. NEJ032A研究：奥希替尼vs 奥希替尼+化疗，PFS为15.8 vs 14.6个月奥希替尼耐药7. RET阳性：奥希替尼+ LOXO-292，ORR为50%8. MET扩增：沃利替尼+奥希替尼，ORR最高可达62-65%9. HER3阳性：U3-1402，ORR为25%，DCR为70%HER2阳性10. Destiny-lung 01研究：DS-8201HER2突变疗效优于HER2过表达11. HER2突变：吡咯替尼+阿帕替尼，DCR高达100%12. ZENITH20研究：波齐替尼在经治HER2 ex20ins中，ORR 35.1%EGFR 20ins13. EXCLAIM研究：TAK-788后线治疗，PFS达7.3个月14. CHRYSALIS研究：Amivantamab，ORR高达40%EGFR 18外显子突变15. SUMMIT研究：来那替尼最佳ORR达60%ALK融合16. eXalt3研究：恩沙替尼vs 克唑替尼，PFS为31.3 vs 12.7个月17. ASCEND-8研究（全球数据）：塞瑞替尼450mg随餐服用，ORR 为75.3%18.阿来替尼（中国数据）：ORR为89.7%，CNS转移ORR高达95.6% ROS1/NTRK融合19.拉罗替尼-NTRK：ORR为77%；CNS转移ORR为71%20. TRIDENT-1研究：Repotrectinib治疗ROS1/NTRK患者疗效显著MET 14外显子跳跃突变21. VISION研究：Tepotinib，ORR为45.2%RET融合22. ARROW研究（中国亚组）：BLU-66，ORR达到56.3%23. LIBRETTO-001研究（东亚数据）：LOXO-292，ORR为60% KRAS G12C突变24. CodeBreak 100研究：AMG510，ORR为37.10%TROR-2阳性25. TROPION-PanTumor01研究：DS-1062，PFS最高为8.2个月二线化疗26. J-AXEL研究：nab-紫杉醇vs 多西他赛，OS为16.2 vs 13.6月EGFR突变III期治疗模式REFRACT研究REFRACT研究：EGFR突变、LA-NSCLC最佳治疗模式，一线使用RT+TKI±化疗与更优的PFS和OS相关，但需前瞻性研究的进一步验证。
ASCO会议部分肺癌研究进展ppt讲义
ASCO会议部分肺癌研究进展
3
本届年会由ASCO 2011-2012癌症教育委员会 （Cancer Education Committee）和科学计划 委员会（Scientific Program Committee）主办，
大会主题是联合起来，征服癌症
（Collaborating to conquer cancer）。
ASCO会议部分肺癌研究进展
4
本届年会包括以下会议专场：教育专场（Education Sessions）、特别专场（Special Sessions）、全体 会议（Plenary Session）、口头报告（Oral Abstract Sessions）、临床科学论坛（Clinical Science Symposia）、每日专场亮点（Highlights of the Day Sessions）、肿瘤学临床问题专场（Clinical Problems in Oncology Sessions）、教授见面会 （Meet the Professor Sessions）、壁报讨论会 （Poster Discussion Sessions）和普通壁报专场 （General Poster Sessions）。
化学治疗和放射治疗同时使用是治疗3期非小细胞 肺癌的标准疗法。发表的在化学治疗和放射治疗后 使用巩固治疗的临床研究是鼓励人心的，但却得到 不一致的结果。这项研究使巩固治疗加入到3期非 小细胞肺癌的治疗中。
ASCO会议部分肺癌研究进展
17
病人在第1天，第8天，第15天口服长春瑞滨 50mg/m2，在2次放射治疗（66Gy/33Fr）周期后 每4周的第一天到第四天口服20mg/m2的顺铂。总 缓解率稳定的接受巩固治疗的病人：在第1天，第8 天时口服长春瑞滨 60-80mg/m2，在2个周期的最 好支持治疗（ArmA）或（Arm B）后每3周的第1 天口服顺铂80mg/m2。
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mg p.o. qd) (n=277)
– 本研究有90%的把握度以双侧5%的α水平检出0.71的风险比(代表中位PFS从10个月延长至14.1个月)
•
次要终点：客观缓解率、缓解持续时间、疾病控制率、缓解深度、总生存期、患者自评结果、安全性
2019年ASCO肺癌靶向治疗新进展 新靶点、新药物、新策略
主要内容
NCCN指南推荐检测八个基因+K-RAS
EGFR： 克服耐药：JNJ-372，U3-1402 延缓耐药： RELAY研究，化疗+TKI，9291+A EGFR-20插入： JNJ-372， TAK788
K-RAS：AMG510，曲美替尼+多西他赛 ALK：J-ALEX更新，Brigatinib 后线 ROS1：Repotrectinib C-met：Tepotinib，Capmatinib RET：BLU-667 Her-2：吡咯替尼 B-raf: NTRKs：
奥希替尼 (n=279)
SoC (n=277)
80% (75,85)
76% (70,81)
1.28 (0.85,1.93); P=0.2335
7 (3) 216 (77) 47 (17)
3 (1) 6 (2)
4 (1) 206 (74) 46 (17)
14 (5) 7 (3)
64% (58, 71) 49% (41, 56)
ORR: 80% PFS: 18.4
N= 49
延缓耐药：化疗+TKIs
JMIT
延缓耐药：化疗+TKI
Gefitinib versus gefitinib-pemetrexed-carboplatin in EGFR mutated lung cancer (Gef vs. Gef + C)
二代 vs. 一代TKI
无进展生存率（%）
PFS概率
100
80
60
40
27%
16% 20
16%
8%
0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 26 39 42 45 48 51
时间（月）
LUX-Lung 7
中位数，月
HR（95% CI） p值
阿法替尼 （n=160）
吉非替尼 （n=159）
Presented By Pasi Janne at 2019 ASCO Annual Meeting
Her-3广泛表达于EGFR突变细胞
Slide 4
Presented By Pasi Janne at 2019 ASCO Annual Meeting
药物设计
Slide 5
Presented By Pasi Janne at 2019 ASCO Annual Meeting
新药： EGFR-cMET双特异性抗体JNJ-372
作用机制
研究设计
入组患者特征
JNJ-372用于C797S、20ins、MET扩增患者有效
32/108 (30%)
Slide 12
克服第三代TKI耐药： JNJ-372
C797S、c-met扩增、其他机制均有一定有效率 ORR=28%，N=58
时间 (月)
ORR (95%Cl)
OR# (95%Cl)
CR‡, n(%) PR‡, n(%) SD≥6周, n(%) 进展, n(%) 不可评估, n(%)
仍持续缓解估值§, (95%Cl) 12个月 18个月
中位DOR (月)
PFS
*日本为年龄≥20 ； #中心实验室进行敏感性评估； ‡cobas EGFR 突变检测(Roche Molecular Systems); §Sites在研究中心启动前选择吉非替尼或厄洛替尼作为唯一对照药的研究中心； ¶18个月后每12周一次；CNS，中枢神经系统；EGFR，表皮生长因子受体；NSCLC，非小细胞肺癌；PFS，无进展期； p.o，口服； RECIST 1.1，1.1版实体瘤疗效评价标准；qd，每日一次；SoC，标准治疗；FLAURA数据截止日期：2017年6月12日；NCT02296125
11.0
10.9
0.74（0.57-0.95） 0.0178
1.0
0.8 0.6 0.4 0.2 0.0
0
PFS率 30.6% vs 9.6%
删失
6
12
18
24
30
36
42
月
ARCHER-1050
中位数，月
HR（95% CI） p值
达可替尼 （N=227）
吉非替尼 （N=225）
14.7
9.2
0.59 (0.47 - 0.74) p<0.0001
二代 vs. 一代TKI
阿法替尼 vs 吉非替尼
达克替尼 vs 吉非替尼
Paz-Ares et al. Ann Oncol 2017
第一个OS阳性结果
J Clin Oncol. 2018 Jun 4
三代 vs. 一代TKI
FLAURA双盲研究设计
局部晚期或转移性NSCLC的患者
关键入选标准
• •
10项TKI vs. CT的RCT奠定了EGFR-TKI为 EGFR+的NSCLC一线标准治疗的地位
PFS
14
13.1
12
11
10.4
10
（ 月8 ）
6
10.8
11.1 11 11.2
9.8 9.2
8.4
4
2
0
7.9
6.6
6.7 6.4 6.9
5.2 5.6
5.4
5.6
4.6
厄洛替尼
吉非替尼
阿法替尼 埃克替尼
Ramalingam SS, et al. 2017 ESMO Abstract LBA2.
OS仍不成熟
每6周¶进行一次RECIST 1.1评估， 直至出现客观疾病进展
SoC组患者允许交叉， 如果中心实验室确认疾病 进展且T790M阳性，患者 可接受奥希替尼开放治疗
• 按突变状态(Del 19/ L858R) • 和种族(亚裔/非亚裔)分层
Post 3GTKI:<br />RR 28%<br /><br /><br /><br /><br />exon20ins:<br />RR 30%
克服耐药：新药U3-1402
<br />Safety and preliminary <br />antitumor activity of U3-1402, <br />a HER3-targeted antibody drug conjugate, in EGFR TKI-resistant, EGFRm NSCLC
研究设计
Slide 11
Presented By Pasi Janne at 2019 ASCO Annual Meeting
疗效数据
Slide 15
ORR=31%
Presented By Pasi Janne at 2019 ASCO Annual Meeting
解决治疗瓶颈的策略
1、克服耐药 2、延缓耐药
奥希替尼(n=279) 标准治疗(SoC)(n=277)
中位PFS, 月 (95% Cl) 18.9 (15.2， 21.4)
10.2 (9.6, 11.1)
1.0
0.8 0.6 0.4
0.2 0.0
0
HR 0.46 (95% Cl 0.37, 0.57)
P<0.0001
3
6
9 12 15 18 21 24 27
含铂类化疗
Chen G, et al. Ann Oncol 2013;24:1615–22; Gefitinib Summary of Product Characteristics 2010; Han JY, et al. J Clin Oncol.2012;30:1122–8; Maemondo M, et al. N Engl J Med.2010;362:2380–8; Mok T, et al. N Engl J Med.2009; 361:947–57; Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol.2010;11:121–8; Rosell R, et ncet Oncol.2012;13:239–46; Sequist LV, et al. J Clin Oncol.2013;31:3327–34; Soria JC, et al. N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):113-125. Wu YL, et al. Lancet Oncol.2014;15:213–22; Wu YL, et al. Ann Onc.2015; Ann Oncol.2015; 26:1883-9; Zhou C, et al. Lancet Oncol.2011; 8:735–42.
Presented By Kazuhiko Nakagawa at 2019 ASCO Annual Meeting
RELAY研究：厄洛替尼联合雷莫芦单抗用于初治EGFR M+ NSCLC患者的多中心、双盲、随机对照3期研究
1. Garon EB et al. Clin Lung Cancer 2017; 2. Reck M et al. Clin Lung Cancer 2018 Presented By Kazuhiko Nakagawa at 2019 ASCO Annual Meeting