儿科临床抗生素的选择

第二代： 无效时，可能为G+ G+或 耐药菌） 第二代： （无效时，可能为G+或G-耐药菌） 头孢孟多 头孢呋新（西力欣、优乐新、新福欣、天心、 头孢呋新（西力欣、优乐新、新福欣、天心、 亚心、嘉诺欣、达力新、信力欣） 亚心、嘉诺欣、达力新、信力欣） 头孢克罗（希克劳、可福乐、优克诺） 头孢克罗（希克劳、可福乐、优克诺） 头孢尼西 头孢雷特 头孢替安
第四代： 第四代： 头孢吡肟（马斯平，信力威） 无效可能为错用） 头孢吡肟（马斯平，信力威）（无效可能为错用） 头霉素类（无效时，可能为产Amp酶或其他耐药菌） Amp酶或其他耐药菌 头霉素类（无效时，可能为产Amp酶或其他耐药菌） 头孢西丁（与二代相似） 头孢西丁（与二代相似） 头孢美唑（与二代相似） 头孢美唑（与二代相似） 头孢替坦 碳氢霉烯类：美罗培南=美平、倍能； 碳氢霉烯类：美罗培南=美平、倍能；亚胺倍南 西司他定=泰能(无效时， +西司他定=泰能(无效时，可能为 IMP-1酶或其他耐药 产IMP-1酶或其他耐药菌） 单环类： 单环类： 氨曲南(无效时，可能为产ESBLs ESBLs酶 菌或 菌或G+菌 氨曲南(无效时，可能为产ESBLs酶G-菌或 菌） 卡芦莫南 氧头孢烯类： 氧头孢烯类： 拉氧头孢 氟氧头孢
儿科临床抗生素的选择
武汉市儿童医院 董宗祈
抗生素讲述的回顾
药效学/药动学= 药效学/药动学= PD/PK=Pharmacodynamics / Pharmacokinetic Tmax/h：平均达峰时间/ Tmax/h：平均达峰时间/小时 Cmax：平均血药浓度 Cmax： AUC24：24小时药时曲线下面积（表观面积） AUC24：24小时药时曲线下面积（表观面积） 小时药时曲线下面积 MIC50和MIC90＝ MIC50和MIC90＝最小抑菌浓度 MBC＝ MBC＝最小杀菌浓度 AUC24/MIC≥75，（100-125） AUC24/MIC≥75，（100-125） ，（100 Cmax/MIC≥8，（8 10） Cmax/MIC≥8，（8-10） ，（
MPC=在接种细菌量为10 10CFU/ml的琼脂平板上用 MPC=在接种细菌量为10×10CFU/ml的琼脂平板上用 稀释法进行药敏试验， 稀释法进行药敏试验，不出现菌落生长的抗菌素浓度 即为MPC； MPC为上限，MIC为下界， 即为MPC；以MPC为上限，MIC为下界，这一浓度范围为 MPC 为上限 为下界 MSW 抗菌药物的防突变浓度：血药浓度>MPC时可限制 抗菌药物的防突变浓度：血药浓度>MPC时可限制 >MPC 突变耐药株的产生， 突变耐药株的产生，临床疗效好 细菌突变选择窗：血药浓度在MSW范围内时， 细菌突变选择窗：血药浓度在MSW范围内时，敏感 MSW范围内时 菌株受抑制，突变耐药株仍可繁殖。血药浓度<MIC <MIC时 菌株受抑制，突变耐药株仍可繁殖。血药浓度<MIC时， 整体细菌继续生长繁殖， 整体细菌继续生长繁殖，同时促进新的突变耐药株产 生
80年代半合成青霉素类增加， 80年代半合成青霉素类增加，一代头孢菌素和喹 年代半合成青霉素类增加 诺酮类抗菌药物在我国问世，氨基糖苷类的品种也大 诺酮类抗菌药物在我国问世， 抗菌药物在我国问世 大增加，出现了耐苯唑西林问题 大增加，出现了耐苯唑西林问题 90年代第二、 90年代第二、三、四代头孢菌素、酶抑制剂的应 年代第二 四代头孢菌素、酶抑制剂的应 尤其是第三代头孢菌素的应用，诱导了耐药菌株， 用，尤其是第三代头孢菌素的应用，诱导了耐药菌株， 出现了三大问题 出现了三大问题 ①革兰阴性菌中ESBLs问题； 革兰阴性菌中ESBLs问题； ESBLs问题 ②肠球菌、葡萄球菌耐万古霉素的问题； 肠球菌、葡萄球菌耐万古霉素的问题； ③其他菌耐药问题，如耐红霉素（阿奇霉素） 其他菌耐药问题，如耐红霉素（阿奇霉素） 耐药菌株的存在， 耐药菌株的存在，已成为治疗成败的关键
第三代： 无效时，说明可能为产Seals AmpC酶耐药菌 Seals或 酶耐药菌） 第三代： （无效时，说明可能为产Seals或AmpC酶耐药菌） 头孢噻肟（凯福隆、凯帝龙、安塞铭） 头孢噻肟（凯福隆、凯帝龙、安塞铭） 头孢唑肟（法络西） 头孢唑肟（法络西） 头孢甲肟（泛夫伟） 头孢甲肟（泛夫伟） 头孢曲松（头孢三嗪、菌必治、安塞隆、罗塞嗪、罗氏芬） 头孢曲松（头孢三嗪、菌必治、安塞隆、罗塞嗪、罗氏芬） 无效时，说明可能为多重耐药菌） 抗假单胞菌三代： （无效时，说明可能为多重耐药菌） 头孢他定（复达欣、头孢塔齐定、头孢噻甲羧肟、益他欣、 头孢他定（复达欣、头孢塔齐定、头孢噻甲羧肟、益他欣、 复敌、英贝齐、达力欣） 复敌、英贝齐、达力欣） 头孢他美酯（力欣美） 头孢他美酯（力欣美） 头孢克肟（力建克、彼优素、世福素、克妥） 头孢克肟（力建克、彼优素、世福素、克妥） 头孢哌酮 头孢米诺 头孢特仓酯 头孢丙烯 头孢磺啶 头孢咪唑 头孢匹罗 头孢匹氨（坦莫希） 头孢匹氨（坦莫希） 头孢地嗪（高德） 头孢地嗪（高德）
头孢菌素类
第一代： 无效时，说明可能为G+甲氧西林耐药菌） G+甲氧西林耐药菌 第一代： （无效时，说明可能为G+甲氧西林耐药菌） 头孢氨苄 头孢唑啉 头孢塞啶 头孢曲秦 头孢匹林 头孢沙定 头孢乙晴 头孢地尼
头孢拉定（益他林、赛福定、泛捷复、克必力） 头孢拉定（益他林、赛福定、泛捷复、克必力） 头孢羟氨苄（力欣奇） 头孢羟氨苄（力欣奇） 头孢硫脒（仙力素） 头孢硫脒（仙力素） 头孢塞吩（锋塞星） 头孢塞吩（锋塞星） 头孢替唑（特子社复、益替欣、替拉姆） 头孢替唑（特子社复、益替欣、替拉姆） 头孢菌素（舒复） 头孢菌素（舒复）
细菌产生的水解酶－ 细菌产生的水解酶－β内酰胺酶 水解酶
A组β-内酰胺酶
（青霉素、超广谱酶）
[ESBLs]
丝氨酸β-内酰胺酶 丝氨酸 内酰胺酶
C组β-内酰胺酶 （头孢菌素酶）[AmpC] D组β-内酰胺酶 （苯唑西林酶）［甲氧西林酶］ 甲氧西林酶］
金属β-内酰胺酶 金属 内酰胺酶
B组β-内酰胺酶 内酰胺酶 （碳青霉烯酶） [IMP-1]
年代出现链球菌 60年代出现链球菌 萄球菌耐药 和萄球菌耐药
70年代革兰阴性菌 年代革兰阴性菌 绿浓杆菌耐药 绿浓杆菌耐药
细 菌 耐 药 的 历 史
革兰阴性菌 革兰阴性菌
耐 球菌和耐 球菌和耐 链球菌
萄
80年代革兰阳性菌耐药 年代革兰阳性菌耐药 年代革兰阳性菌
球菌
萄球菌
90年代 90年代
耐
菌耐药 菌耐药
一、抗生素选择的历史回顾及问题
“选择”经历了一个从简到繁的过程 选择”
50年代以及其以前的基本用药几乎都是磺胺类药 50年代以及其以前的基本用药几乎都是磺胺类药 年代以及其以前的基本用药几乎都是 青霉素、链霉素， 物、青霉素、链霉素，没有选择余地 60～70年代的基本用药是青霉素、链霉素、 60～70年代的基本用药是青霉素、链霉素、庆大 年代的基本用药是青霉素 霉素（氨基糖苷类）、四环素类和磺胺类药物 ）、四环素类和磺胺类药物， 霉素（氨基糖苷类）、四环素类和磺胺类药物，选择 余地有限，上述药物几乎用于所有的感染性疾病， 余地有限，上述药物Βιβλιοθήκη Baidu乎用于所有的感染性疾病，造 成了黄牙 耳聋、 黄牙、 成了黄牙、耳聋、耐青霉素等副作用 这个阶段做医生比较简单
加酶抑制剂的抗生素
氨苄西林＋舒巴坦（优立新、先瑞司安、舒氨西林、 氨苄西林＋舒巴坦（优立新、先瑞司安、舒氨西林、 强力安必仙、舒敌、舒氨新、舒他西林、 强力安必仙、舒敌、舒氨新、舒他西林、 青坦威） 青坦威） 阿莫西林＋克拉维酸（爱美丁、力百丁、安奇、 阿莫西林＋克拉维酸（爱美丁、力百丁、安奇、安灭 菌、艾克儿、奥格门丁、元欣、博美欣） 艾克儿、奥格门丁、元欣、博美欣） 阿莫西林＋舒巴坦（威奇达） 阿莫西林＋舒巴坦（威奇达） 头孢塞肟＋舒巴坦（卓立佳） 头孢塞肟＋舒巴坦（卓立佳） 头孢曲松＋舒巴坦（可塞舒、冷生舒复） 头孢曲松＋舒巴坦（可塞舒、冷生舒复）
其
他
阿奇霉素(希舒美、泰力特、因培康、舒美特、 阿奇霉素(希舒美、泰力特、因培康、舒美特、抒乐 搏抗、开奇、泰力特) 康、搏抗、开奇、泰力特) 利福霉素(立复欣、立福定) 利福霉素(立复欣、立福定) 万古霉素(稳可信、万迅) 万古霉素(稳可信、万迅) 替可拉宁 克林霉素(克林美、天方力泰、力深、博士多他、 克林霉素(克林美、天方力泰、力深、博士多他、 益君定、搏乐) 益君定、搏乐) 伊曲康唑； 伊曲康唑；伏立康唑 病毒唑(齐力青针、齐力威林、新博林) 病毒唑(齐力青针、齐力威林、新博林) 更昔洛韦
了解抗生素的靶目标和治疗失败后的对策 了解抗生素的靶目标和治疗失败后的对策 靶目标和治疗失败后的
青霉素（无效时，说明可能产青霉素酶） 青霉素（无效时，说明可能产青霉素酶） 广谱青霉素：氨苄青霉素，阿莫西林（益萨林），海 广谱青霉素：氨苄青霉素，阿莫西林（益萨林），海 ）， 他西林，匹氨西林，美坦西林，酞氨西林，巴坎西林， 他西林，匹氨西林，美坦西林，酞氨西林，巴坎西林， 依匹西林，环己西林，呋脲苄西林（呋新西林）， ），氨 依匹西林，环己西林，呋脲苄西林（呋新西林），氨 苄西林+氯唑西林（爱罗舒、氨络新、安络新） 苄西林+氯唑西林（爱罗舒、氨络新、安络新）（耐药 菌） 抗葡萄球菌青霉素（耐酶青霉素）：苯唑西林，新青 抗葡萄球菌青霉素（耐酶青霉素）：苯唑西林， ）：苯唑西林 霉素II，氯唑西林，甲氧西林，来夫西林（欣轻三）， 霉素 ，氯唑西林，甲氧西林，来夫西林（欣轻三）， 异恶唑青霉素（无效时，说明可能产耐甲氧西林酶） 异恶唑青霉素（无效时，说明可能产耐甲氧西林酶）
细菌对抗生素耐药的类别 细菌对抗生素耐药的类别
⑴固有耐药 （intrinsic resistance） resistance） 基因决定 由染色体基因决定，代代相传的天然耐药 由染色体基因决定，代代相传的天然耐药 如：肠道阴性杆菌对青霉素耐药 肠道阴性杆菌对 链球菌属对 链球菌属对庆大霉素耐药 嗜麦芽假单胞菌对 嗜麦芽假单胞菌对碳青霉烯类耐药 肺炎克雷白杆菌对 肺炎克雷白杆菌对氨苄青霉素耐药 ⑵获得耐药（acquired resistance） 获得耐药（ resistance） 通过质粒介导或染色体介导发生变异 通过质粒介导或染色体介导发生变异获得耐药 质粒介导或染色体介导发生变异获得耐药
获得性耐药机理中“水解酶” 获得性耐药机理中“水解酶”是重要的选药依据
⑴细菌产生灭活抗生素的水解酶，改变抗生素结 细菌产生灭活抗生素的水解酶， 水解酶 构使其灭活，该酶类已达300余种 构使其灭活，该酶类已达 余种 ⑵细菌对抗生素能阻止进入细菌或将其快速泵出， 细菌对抗生素能阻止进入细菌或将其快速泵出， 阻止进入细菌或将其快速泵出 内酰胺类、氟喹酮类和氨基苷类靠膜孔蛋白 氨基苷类靠膜孔蛋白进 如β－内酰胺类、氟喹酮类和氨基苷类靠膜孔蛋白进 细菌， 绿脓杆菌缺乏D2膜孔蛋白 缺乏D2膜孔蛋白， 亚胺培南、 入G-细菌，而绿脓杆菌缺乏D2膜孔蛋白，使亚胺培南、 氟喹酮类和氨基苷类 和氨基苷类耐药 氟喹酮类和氨基苷类耐药 ⑶药物作用的细菌细胞壁发生改变，使细菌对该 药物作用的细菌细胞壁发生改变， 细菌细胞壁发生改变 抗生素不再敏感， 抗生素不再敏感，但仍 能发挥其正常生理功能 ⑷细菌产生了新的靶蛋白 (PBP1－5) PBP1A、1B， 细菌产生了新的靶蛋白 － 、 ， PBP2A、2B、2X，PBP3A、3B 、 、 ， 、
抗假单胞菌青霉素： 抗假单胞菌青霉素： 哌拉西林 森西林 羧苄西林 呋苄西林 替卡西林 呋洛西林 磺苄西林 阿帕西林
阿洛西林（阿乐欣） 阿洛西林（阿乐欣）
福布西林（布伯） 福布西林（布伯）
美洛西林（诺美、力扬、欣多林） 美洛西林（诺美、力扬、欣多林） （无效时，说明可能为耐药菌） 无效时，说明可能为耐药菌） 抗G-菌青霉素： 菌青霉素： 美西林 匹美西林 替莫西林 （无效时，说明可能为产ESBLs耐药菌） 无效时，说明可能为产ESBLs耐药菌） ESBLs耐药菌
浓度依赖型抗生素 时间依赖型抗生素 抗生素持效时间 超过MIC的时间(T>MIC) 超过MIC的时间(T>MIC) MIC的时间 抗生素后效应（ PAE） 抗生素后效应（Post Antibiotic Effect, PAE） 交叉过敏反应 给药安全性 药品不良反应(Adverse 药品不良反应(Adverse Drug Reaction,ADR) 药品不良事件(Adverse 药品不良事件(Adverse Drug Event,ADE) 不良反应的预防