硝苯地平及其制剂的分析

红外光谱法
紫外光谱法
结构中均含有多个极性 基团，并有共轭骨架， 有UV特征吸收，可进 行鉴别。
三、有关物质检查
合成路线与杂质
硝苯地平的采用著名的Hantzsch路线合成，相对简便。但是，硝苯地平易发生光降
解、氧化降解、碱稳定性较差，供试品中易含有多种有关物质。
CHO NO2
CH3COCH2COOCH3 NH3
二、鉴别试验
利用规定色谱条 件下的保留行为 可进行鉴别
利用二氢吡啶环在碱 性条件的显色反应， 可以进行鉴别。
与氢氧化钠 试液反应
色谱法
重氮化-偶合 反应
利用硝基苯取代二氢吡啶药 物中硝基的反应，也可以进 行化学鉴别。硝基苯，在酸 性下首先被锌粉还原为芳伯 氨基，然后用重氮化-偶合 反应进行鉴别。
含有多个极性基团， 并有共轭骨架，红 外吸收具有特征指 纹性
第八节 硝苯地平及其制剂的分析
一、结构和理化性质
硝苯地平结构的母核为苯基-1,4-二氢吡啶。
化学名称：2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸二甲酯
分子式:C17H18N2O6，分子量:346.34。 当二氢吡啶环的3,5-位被衍生为二甲酸的其它酯、4-位被其它取代苯基取代时，则形成二氢吡啶类的 其它药物。如：氨氯地平、尼莫地平、尼群地平等。它们和硝苯地平类似，都具有4-苯基-1,4-二氢 吡啶的母核结构。
H3COOC H3C
NO2 NH
H H2N
COOCH3 CH3
NO2
H3COOC
COOCH3
H3C NH2 NHC2 H3
-NH3
H3COOC
NO2 COOCH3
H3C
N H
CH3
硝苯地平的典型合成工艺路线机制过程和产品
三、有关物质检查
合成路线与杂质
硝苯地平的主要有关物质与结构(EP杂质代码)
三、有关物质检查
光降解杂质的检查
各国药典大多采用HPLC法，对硝苯地平等二氢吡啶类药物的原料及制剂，在严格避光条件下， 进行光降解杂质及有关物质的检查。 示例 EP9硝苯地平有关物质的HPLC检查：避光操作。
该方法，以外标法检查光降解杂质A和B，主成分自身稀溶液(0.1%)对照法，检查其它有关物质。
➢溶液配制： 供试品溶液：取本品 0.200g 于50mL量瓶中，用甲醇制成每1mL中约含4.0mg的溶液 杂质对照品溶液： 硝苯地平杂质A(硝苯吡啶)对照品 10mg 于25mL量瓶中，用甲醇制成每1mL中约含400μg的溶液 硝苯地平杂质B(亚硝苯吡啶)对照品 10mg 于25mL量瓶中，用甲醇制成每1mL中约含400μg的溶液 混合对照溶液：供试品溶液0.1mL+杂质对照品溶液各1mL，制成每1mL中含硝苯地平、杂质A与杂质 B均各为4.0μg的溶液
三、有关物质检查
光降解杂质的检查
示例 EP9硝苯地平有关物质的HPLC检查：避光操作。
➢色谱条件： 色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(150mm4.6mm, 5μm)； 流动相：甲醇-乙腈-水(36:9:55) 流速：1.0mL/min；检测波长为235nm。 取混合对照溶液20μL，注入液相色谱仪，记录色谱图至硝苯地平峰保留时间(约15.5分钟)的二倍， 杂质A、杂质B与硝苯地平依次出峰，它们之间的分离度均应符合要求。 取供试品溶液与混合对照溶液各20μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2 倍。供试品溶液的色谱图中如有与杂质A和杂质B保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算， 均不得过0.1%；其它单个杂质峰面积均不得大于混合对照溶液中硝苯地平峰的面积(0.1%)；溶剂和 面积小于混合对照溶液中硝苯地平峰面积0.1倍的杂质峰忽略不计，杂质总量不得过0.3%。
二氢吡啶类药物的结构，决定了它们共有的特征理化性质。
H3C
O H3C
O
H
N
CH3
O CH3
O NO2
H3C
O H3C
O
H N
O O
O Cl
NH2 CH3
H
H3C
NFra Baidu bibliotek
CH3
H3C
O
O
CH3
O
O
NO2
CH3 O
硝苯地平
氨氯地平
尼莫地平
1、结晶性与溶解性
硝苯地平等二氢吡啶类药物，结构中具有苯环、二氢吡啶环、羧酸酯 等低极性基团，以及较大的共轭体系。
4.吸收光谱特性
硝苯地平等二氢吡啶类药 物结构中均含有多个极性 基团，并有共轭骨架。
它们在紫外光区有特征吸 收，均具有特征的红外吸 收光谱。可用于鉴别。
硝苯地平(10μg/mL甲醇溶液)
苯磺酸氨氯地平(25μg/mL0.01mol/L盐酸甲醇溶液)
典型二氢吡啶药物的UV吸收谱
典型二氢吡啶药物硝苯地平和苯磺酸氨氯地平的IR吸收谱
外观表现出特征结晶形态，并具有特定熔点。 在弱极性有机溶剂中溶解性较好，而在极性溶剂，如水中溶解性较差。
ChP2015硝苯地平的性状描述：本品为黄色结晶性粉末；无臭。本品 在丙酮或三氯甲烷中易溶，在乙醇中略溶，在水中几乎不溶。本品的熔 点为171～175°C。
2、光不稳定性
二氢吡啶环3,5-位同时被极性的共轭羧酸酯基团取代，使二氢吡啶环上的 1,4-位的两氢原子的解离和反应活性特别活泼，遇光不稳定。
碱性条件下，二氢吡啶环1,4-位的氢也可发生解离，二氢 吡啶芳构化，形成p-π共轭而发生颜色变化。利用该反应，可 鉴别硝苯地平等二氢吡啶类药物。
碱性条件下，硝苯地平侧链的甲酯也会发生酯水解反应， 生成的水解杂质也应进行质量控制。
3.还原性与氧化性
硝苯地平的二氢吡啶环，具有还原性。 可与Ce4＋、KMnO4等氧化剂反应。 可用氧化还原反应对硝苯地平及其它二氢吡啶类药 物进行鉴别或含量测定。 二氢吡啶环4-位为硝基苯基取代，芳香硝基在被还 原为芳伯氨基后，可发生重氮化-偶合反应。
它们既易被氧化，又易在光照条件下发生光催化歧化反应。使二氢吡啶芳 构化、或将4-硝基苯基上的硝基转化为亚硝基
2、光不稳定性
硝苯地平的光降降解
(a)光降解程度随时间的变化(IS内标:对氨基苯甲酸乙酯); C18柱，H2O-MeOH (35:65)流动相；234nm检测 (b)光降解途径
因此，硝苯地平等二氢吡啶类药物，应 特别注意避光储藏。 质量控制标准中，光降解杂质也是关键 质量指标。分析检验操作过程中，也应 避光操作。
三、有关物质检查
杂质D等碱性杂质的检查
硝苯地平结构中的二氢吡啶基团和硝基，均具有较高的反应活性，与有些药物接触易发生反应。 既是不稳定因素，又易产生新杂质。