Hedgehog 信号通路与肿瘤干细胞

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Hedghog信号通路与肿瘤发生.

Hedghog信号通路与肿瘤发生【关键词】 Hedgehog Signaling Pathway Patched Smoothened Cubitus interruptus Gli 0 引言 Hh是由英文“刺猬”(hedgehog)简写而来的。

这类基因最早是在果蝇里发现，果蝇和其他动物一样身体分成多个节段，幼虫的每个节段内一部分有毛、一部分无毛，Hh基因突变使无毛部分变成有毛部分，所以被戏称为“刺猬”基因。

果蝇Hh基因是美国霍普金斯大学毕淇实验室在90年代初克隆的，在果蝇只有一个Hh基因，以后多个实验室在高等动物发现有三个Hh基因。

Hedgehog通路不仅在胚胎正常发育中起着重要作用，通路的异常还可引发畸形和肿瘤。

本文就Hedgehog通路的构成、途径及在胚胎发育和肿瘤形成中的作用、肿瘤治疗的进展进行综述。

1 Hedgehog通路的基本构成 1.1 Hedgehog蛋白家族果蝇只有一个hedgehog基因，脊椎动物有3种hedgehog基因，包括：Desert hedgehog(Dhh), Indian hedgehog(Ihh), Sonic hedgehog(SHh)。

Dhh与果蝇的Hedgehog基因的关系最近；Ihh和SHh之间的关系较近。

Hedgehog蛋白是一种分泌蛋白，必须经过自身的修饰才能获得活性。

Hh蛋白包含一个N端信号结构域，和一个C端催化结构域。

C端催化结构域可以共价结合胆固醇，并使其结合到N端信号结构域，再将N端信号结构域一个半胱氨酸棕榈酰化，这个过程需要Skinny hedgehog酰基转移酶。

从鸡的sonic hedgehog (SHh)蛋白出发,用BLAST法找到其在人、小鼠、大鼠等脊椎动物的同源蛋白共16个,组成Hedgehog蛋白家族。

1.2 Patched(Ptch)蛋白 Ptch蛋白是细胞表面接受Hh信号蛋白的受体，具有二种功能，一是与Hh结合，二是抑制Smoothened(Smo)。

Hedgehog信号通路与肿瘤

配体在类似于转运子功能的跨膜蛋白Ｄｓａｈｄ的ｉｔｅｐｃ帮助下，胞内释放出来，用于效应细胞Ｊ从作。效应细胞膜上有两种受体：ｔｈ和Ｓ。受体ＰｃｍｏＰｃｔｈ由肿瘤抑制基因Ｐｔｅａｃｄ编码，１ｈ由２个跨膜区
功能；配体存在时，体与Ｐｃ配ｔｈ结合，而解除对从Ｓｍｏ的抑制，ｌ从大的复合物中释放出来，长ＧｉＧｉ全ｌ转移到细胞核内，活靶基因的转录Ｊ激。
２Ｈｈ信号通路与肿瘤在胚胎发生过程中细胞分化和器官形成需要
Ｇｉ）成。ｌ３组－
传导直接影响Ｇｉ白的命运。实验证明，缺少ｌ蛋在
配体时，ｌ通过与Ｃｓｌ、ｕｅ、ｕＦ）Ｇｉｏｔ２ＦｓｄＳ（ｕ形成一个ａ
１Ｈｈ信号通路
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转录因子（０１００个氨基酸以上）它的家族成员只，
有在维持全长时才具有转录激活子的功能，动下启游靶基因的转录；当羧基端被蛋白酶水解后，形成就了转录抑制子，制下游靶基因的转录。Ｓｈ信号抑ｈ
的单一肽链构成，能与配体直接结合，Ｈ对ｈ信号通路起负调控作用。在脊椎动物中，ｔＰｃｈ有２种，即Ｐｃｌ和Ｐｃ２它们均在Ｓｈ效应细胞中表达。受ｔｈｔ，ｈｈ体Ｓｍｏ由原癌基因Ｓｏｈｎｄ编码，Ｇ蛋白偶联ｍｏｔｅｅ与受体同源，７个跨膜区的单一肽链构成，的功能由它

Hedgehog-Gli信号传导通路在脑肿瘤中的研究进展

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（ｐｒｅｔｆＮｅｒｓｒｅｙ，ａｈｎＨｏｐｔｌＦｄｎｎｖｒｉＳａｇａ０００Ｃｉ）ＤｅａｔｎｍｏｕｏｕｇｒＨｕｓａｓｉ，ｕａＵｉｅｓｙ，ｈｎｈｉ０４。ｈｎａｔ２ａ
缺乏ｈ配体情况下，ｔ具有抑制ＳｈＰｃｍｏ的功能，当ｈ而ｈ和Ｐｃｔ结合形成复合物后进入细胞内溶酶体降解，ｍｏ的抑制Ｓ被解除，信号通路被激活，起细胞内一系列的分子该引
反应。
物体内多种器官在胚胎期的形成有关，该通路的调节失衡会
【图分类号】Ｒ７９４中３．１【献标识码】Ｂ文
ＨｅｇｈｇＧｉｓｇｌｉｔｗａｎｄｉｓｒｌｎｂａｎｔｍｏｎｉｉｔｏｄｅｏ－ｉｉｎａｌｎｇｐａｈｙａｔｏｅｉｒｉｕｒｉｔａｉｎ
维普资讯
ＦｕａＵｎｖＪｅＳ２０ａ，５３ｄｎｉＭｄＳｉｕ８Ｍｙ３（）ｃ０ｏｕ＇ＪＪ，ｃ
复里学报（医学版）
４７５
ＨｅｇｈｇＧｉ号传导通路在脑肿瘤中的研究进展ｄｅｏ－ｌ信
的研究将给脑肿瘤的治疗带来新希望。ＨｅｇｈｇＧｉｄｅｏ－ｌ信号通路正是一条影响干细胞生物学行为的重要通路。本文就该通路在神经系统发育、神经干细胞分化和脑肿瘤发生的研究作一综述。

Hedgehog—gli1信号通路在维持恶性肿瘤生物学特征中的作用

Hedgehog—gli1信号通路在维持恶性肿瘤生物学特征中的作用恶性肿瘤的侵袭与转移机制研究越来越受到大家关注，肿瘤干细胞是被认为使肿瘤的转移复发以及耐药的根源。

现在有许多的研究显示Hedgehog信号的通路在肿瘤的侵袭和转移等生物学行为中发挥重要作用，而且在很多不同的肿瘤干细胞的特征维持方面具有一定的重要作用。

因此，本文通过对Hedgehog在维持肿瘤细胞包括肿瘤干细胞的生物学特征所具有的一些作用进行了综述，期望为临床研究提供一条思路。

标签：Hedgehog信号通路；恶性肿瘤；调控随着近几年来新型的化疗药物以及生物分子的学不断发展，恶性肿瘤在临床的诊治也有了一定发展，但恶性肿瘤患者预后效果仍不理想。

关于恶性肿瘤信号通路的调控机制的研究成为目前研究的热点。

1 Hedgehog的基因Hedgehog的基因（Hh）就是一种具有分节极性的基因，该基因突变的果蝇的胚胎呈现出受惊的刺猬般多毛的团状。

根据分子量不同Hedgehog可分为80-90KD、110-160KD以及180-215KD[1]。

不同的Hedgehog蛋白可与配体结合，从而发挥生物学特性[2]。

在人类，该通路以Hedgehog-Ptch1-Smo-Gli为主线。

通路起始于细胞自分泌或旁分泌的多肽（即配体），包括Sonic（Shh），Desert （Dhh）和Indian（Ihh）三种。

这三种配体都有相同的受体。

在SHH缺失的情况下，Ptch1与下游的Smo结合，抑制其活性。

当SHH配体与Ptch1受体结合之后，Ptch1解除对Smo的抑制，Smo活化，并将信号传递到核转录因子Gli1，启动下游基因转录。

肿瘤细胞系克隆型很强，其有CD138-与CD19+的表面标志[3]。

Hedgehog 信号通路调节脑胶质瘤的干细胞（CD133+）自我更新与干细胞性基因的表达[4]，胶质瘤的干细胞所表达出来的内源性的干细胞标记的分子就是CD133+。

Hh通路不仅能够对内源性的脑干细胞具有增殖起调节的作用，同时对胶质瘤的干细胞也具有调节的作用。

肿瘤干细胞的特性及治疗策略是什么

肿瘤干细胞的特性及治疗策略是什么肿瘤，一直以来都是威胁人类健康的重大疾病之一。

在肿瘤研究领域，肿瘤干细胞的发现为我们理解肿瘤的发生、发展和治疗带来了新的视角。

那么，肿瘤干细胞究竟具有哪些特性？针对这些特性又有哪些有效的治疗策略呢？肿瘤干细胞是肿瘤组织中具有自我更新能力、多分化潜能以及能够启动肿瘤形成和生长的一小群细胞。

它们就像是肿瘤的“种子”，具有以下几个显著的特性。

首先，肿瘤干细胞具有自我更新能力。

这意味着它们能够不断分裂，产生与自身相同的子代细胞，从而维持肿瘤干细胞群体的数量和特性。

这种自我更新能力使得肿瘤能够持续生长和复发。

其次，肿瘤干细胞具有多分化潜能。

它们可以分化成不同类型的肿瘤细胞，形成肿瘤组织的异质性。

这使得肿瘤在形态、功能和对治疗的反应上表现出多样性，增加了治疗的难度。

再者，肿瘤干细胞具有高致瘤性。

只需少量的肿瘤干细胞就能在体内形成新的肿瘤，而普通的肿瘤细胞往往不具备这种能力。

此外，肿瘤干细胞还表现出对放化疗的抵抗性。

常规的治疗手段可能能够杀死大部分肿瘤细胞，但肿瘤干细胞往往能够存活下来，导致肿瘤的复发和转移。

了解了肿瘤干细胞的特性，接下来我们来探讨一下针对这些特性的治疗策略。

靶向肿瘤干细胞的表面标志物是一种有效的治疗思路。

肿瘤干细胞表面通常表达一些特异性的标志物，通过识别并针对这些标志物，可以特异性地杀伤肿瘤干细胞。

例如，CD133 是一种常见的肿瘤干细胞标志物，针对 CD133 的抗体或药物有望用于肿瘤的治疗。

抑制肿瘤干细胞的自我更新信号通路也是重要的策略之一。

例如，Wnt、Notch 和 Hedgehog 等信号通路在肿瘤干细胞的自我更新中起着关键作用。

通过使用药物或其他手段阻断这些信号通路，可以抑制肿瘤干细胞的自我更新，从而达到治疗的目的。

诱导肿瘤干细胞分化也是一种潜在的治疗方法。

促使肿瘤干细胞向成熟的肿瘤细胞分化，使其失去干细胞的特性，从而更容易被常规治疗手段所消灭。

此外，改变肿瘤干细胞的微环境也可能对治疗有所帮助。

肿瘤细胞自我更新机制研究

肿瘤细胞自我更新机制研究自我更新机制是指细胞生长发育的一种调节机制，它涉及到细胞内环境和外部信号的相互作用，以及信号传导途径和细胞内的基因调节。

在健康状态下，细胞自我更新是一个严格受控的过程，它是身体维持正常生理功能的重要因素。

但在癌症中，这种机制被肿瘤细胞利用来实现无限增殖。

因此，肿瘤细胞自我更新机制的研究具有很大的意义和价值。

目前，研究表明肿瘤细胞自我更新机制包括多种信号通路和分子机制。

其中，轴突路径、Wnt路径、Notch路径和Hedgehog路径被认为是肿瘤细胞自我更新中最重要的信号通路。

轴突路径是最先被发现的肿瘤细胞自我更新的信号通路之一。

轴突是神经细胞的延伸部分，它能够传递神经元之间的信号。

当轴突向下游信号途径中释放神经生长因子时，轴突途径启动，并调节肿瘤细胞的增殖和分化。

最近研究发现轴突通路的活性被上皮生长因子受体激活，从而导致肿瘤细胞的自我更新。

Wnt路径是一种被广泛研究的信号通路，在仅次于轴突通路的信号通路中。

Wnt-Frizzled（Fzd）途径是Wnt通路的关键元件之一。

当Fzd被Wnt激活时，它会转导信号至蛋白酪氨酸激酶（PTK）和核因子κB（NFκB）途径，进而促进肿瘤细胞的自我更新与增殖，以及细胞凋亡抑制。

Notch路径是另一种被广泛研究的信号通路。

在Notch通路的启动过程中，细胞膜上的Notch受体受到Ligand（Jagged或Delta）的激活，然后释放出细胞内的Notch内胞质区域（NICD），NICD进入细胞核并与转录因子绑定，从而调节特定目标基因的表达。

Notch通路在许多肿瘤细胞中被过度激活，这种激活可抑制细胞凋亡和促进细胞增殖。

最后，Hedgehog通路是被发现是在自我更新和干细胞分化中起重要作用。

Hedgehog信号从胞外的膜相关受体穿透至细胞核，激活特定转录因子，从而调节目标基因的转录。

在Hedgehog通路过度激活的肿瘤细胞中，细胞凋亡被抑制，而自我更新和增殖则被促进。

Hedghog信号通路与肿瘤发生.

Hedghog信号通路与肿瘤发生【关键词】 Hedgehog Signaling Pathway Patched Smoothened Cubitus interruptus Gli 0 引言 Hh是由英文“刺猬”(hedgehog)简写而来的。

果蝇Hh基因是美国霍普金斯大学毕淇实验室在90年代初克隆的，在果蝇只有一个Hh基因，以后多个实验室在高等动物发现有三个Hh基因。

Hedgehog通路不仅在胚胎正常发育中起着重要作用，通路的异常还可引发畸形和肿瘤。

本文就Hedgehog通路的构成、途径及在胚胎发育和肿瘤形成中的作用、肿瘤治疗的进展进行综述。

Dhh与果蝇的Hedgehog基因的关系最近；Ihh和SHh之间的关系较近。

Hedgehog蛋白是一种分泌蛋白，必须经过自身的修饰才能获得活性。

Hh蛋白包含一个N端信号结构域，和一个C端催化结构域。

C端催化结构域可以共价结合胆固醇，并使其结合到N端信号结构域，再将N端信号结构域一个半胱氨酸棕榈酰化，这个过程需要Skinny hedgehog酰基转移酶。

从鸡的sonic hedgehog (SHh)蛋白出发,用BLAST法找到其在人、小鼠、大鼠等脊椎动物的同源蛋白共16个,组成Hedgehog蛋白家族。

1.2 Patched(Ptch)蛋白 Ptch蛋白是细胞表面接受Hh信号蛋白的受体，具有二种功能，一是与Hh结合，二是抑制Smoothened(Smo)。

恶性肿瘤研究中的肿瘤干细胞调控

恶性肿瘤研究中的肿瘤干细胞调控恶性肿瘤是一种常见而严重的疾病，而肿瘤干细胞作为恶性肿瘤发展的关键因素，近年来备受研究者的关注。

肿瘤干细胞不仅具有自我更新和分化为多种细胞类型的能力，还能在特定的环境中维持恶性肿瘤的生长和扩散。

因此，肿瘤干细胞的调控机制成为了恶性肿瘤研究的重要内容。

本文将探讨一些目前在恶性肿瘤研究中被发现的肿瘤干细胞调控机制。

一、肿瘤干细胞的特征和识别方法在细胞学和分子生物学研究的基础上，人们对肿瘤干细胞的特征有了更深入的了解。

肿瘤干细胞具有自我更新和分化为其他细胞类型的能力，同时能够抵抗放疗和化疗等治疗手段。

为了准确地鉴定肿瘤干细胞，研究者们利用了一系列的细胞表面标志物和功能实验来鉴定肿瘤干细胞的存在。

二、肿瘤干细胞在恶性肿瘤发展中的作用肿瘤干细胞在恶性肿瘤的发展过程中扮演着重要的角色。

研究发现，肿瘤干细胞能够在肿瘤内形成小肿块，这些小肿块被称为肿瘤干细胞瘤球。

肿瘤干细胞瘤球具有较高的治疗抵抗性和再生能力，这也是恶性肿瘤常常难以完全根治的原因之一。

三、肿瘤干细胞调控的信号通路肿瘤干细胞调控涉及到多个信号通路的参与。

其中，Wnt、Notch和Hedgehog等通路被发现在肿瘤干细胞的自我更新和分化中扮演着重要的角色。

这些信号通路的激活和抑制能够影响肿瘤干细胞的数量和状态，从而影响整个恶性肿瘤的发展进程。

四、肿瘤干细胞的治疗靶点由于肿瘤干细胞的特殊性质和在恶性肿瘤中的重要作用，针对肿瘤干细胞的治疗靶点成为了研究的热点。

一些研究者通过干细胞特异性表面标志物的识别和靶向治疗来抑制肿瘤干细胞的增殖和分化。

此外，一些研究还试图通过抑制肿瘤干细胞的自我更新和增强其对治疗手段的敏感性，来达到治疗恶性肿瘤的目的。

五、肿瘤干细胞与肿瘤微环境的相互作用肿瘤干细胞和肿瘤微环境之间存在着复杂的相互作用关系。

肿瘤微环境中的细胞因子、癌基因等能够促进肿瘤干细胞的增殖和分化，而肿瘤干细胞也能够通过分泌特定的因子来改变肿瘤微环境。

Hedgehog信号通路在肝细胞癌中的作用及其与肿瘤微环境的关系

Hedgehog信号通路在肝细胞癌中的作用及其与肿瘤微环境的关系张晓华1，2，冯颖1，王宪波11 首都医科大学附属北京地坛医院中西医结合科，北京 1001022 山西白求恩医院感染病科，太原 030021通信作者：王宪波，***************.cn（ORCID：0000-0002-3593-5741）摘要：Hedgehog（Hh）信号通路在肝细胞癌的发生发展和肿瘤微环境中发挥重要作用。

Hh信号异常激活可加速肿瘤的生长。

Hh信号通路和肿瘤微环境之间的相互串扰与肿瘤的生长和抑制性肿瘤微环境的形成密切相关。

有证据表明，抑制Hh 信号在抑制肝细胞癌生长中发挥重要作用。

本文就Hh信号异常激活在肝细胞癌和肝癌肿瘤微环境中作用及机制的研究现状与潜在的治疗意义作一综述，为肝癌的治疗提供新的思路。

关键词：癌，肝细胞；肿瘤微环境； Hedgehog信号通路基金项目：国家中医药管理局高水平中医药重点学科建设项目（zyyzdxk-2023005）；首都卫生发展科研专项（2024-1-2173）Role of the Hedgehog signaling pathway in hepatocellular carcinoma and its tumor microenvironmentZHANG Xiaohua1，2，FENG Ying1，WANG Xianbo1.（1. Department of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine，Beijing Ditan Hospital， Capital Medical University， Beijing 100102， China； 2. Department of Infectious Diseases， Shanxi Bethune Hospital， Taiyuan 030021， China）Corresponding author： WANG Xianbo，***************.cn（ORCID： 0000-0002-3593-5741）Abstract：The Hedgehog （Hh）signaling pathway plays an important role in the development and progression of hepatocellular carcinoma and its tumor microenvironment， and abnormal activation of Hh signal can accelerate the growth of tumor. The crosstalk between the Hh signaling pathway and TME is closely associated with tumor growth and the formation of inhibitory tumor microenvironment. Evidence shows that inhibition of Hh signal plays an important role in inhibiting the growth of hepatocellular carcinoma. This article reviews the current research status of the role，mechanism，and potential therapeutic significance of abnormal activation of Hh signal in hepatocellular carcinoma and its tumor microenvironment， so as to provide new ideas for the treatment of hepatocellular carcinoma.Key words：Carcinoma， Hepatocellular； Tumor Microenvironment； Hedgehog Signaling PathwayResearch funding：State Administration of Traditional Chinese Medicine High-level Key Discipline Construction Project of Traditional Chinese Medicine （zyyzdxk-2023005）； Capital Health Development Research Project （2024-1-2173）肝细胞癌（HCC）是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一。

Hedgehog信号通路在肺癌中的研究进展

Hedgehog信号通路在肺癌中的研究进展Hedgehog信号通路最初是在果蝇中发现的，后来又在哺乳动物中得到了确认。

该通路在胚胎发育中起着重要的作用，同时也参与了成体细胞的增殖、分化和生存等过程。

当该通路异常激活时，会导致多种恶性肿瘤的发生，包括肺癌。

Hedgehog信号通路主要通过Hedgehog配体、转膜蛋白Patch和信号转导蛋白Smoothened等组分参与信号传导。

近年来的研究表明，Hedgehog信号通路在肺癌的发生和发展过程中发挥着重要作用。

Hedgehog信号通路在肺癌干细胞的维持和增殖中起到关键作用。

肺癌干细胞具有自我更新能力和多向分化潜能，是肺癌发生、复发和转移的重要原因。

研究发现，Hedgehog信号通路的异常激活可以促进肺癌干细胞的增殖和肿瘤的生长。

Hedgehog信号通路也参与了肺癌细胞的增殖、侵袭和转移过程。

研究表明，在肺癌组织中Hedgehog信号通路的活性增加与肿瘤的恶性程度和预后密切相关。

Hedgehog信号通路还参与了肺癌微环境的调控。

肿瘤微环境包括肿瘤相关巨噬细胞、血管内皮细胞和成纤维细胞等，这些细胞通过释放生长因子、细胞因子和基质蛋白等与肿瘤细胞相互作用，促进肿瘤的发生和发展。

研究发现，Hedgehog信号通路可以影响肺癌微环境中这些细胞的活性，从而影响肿瘤的生长和转移。

除了在肺癌的发生和发展中发挥作用外，Hedgehog信号通路还可能成为肺癌治疗的新靶点。

目前的治疗手段主要包括手术、化疗和靶向治疗等，但疗效并不理想。

研究表明，Hedgehog信号通路的抑制剂可以抑制肺癌干细胞的增殖、减缓肿瘤的生长和转移，并提高肿瘤对化疗药物的敏感性。

Hedgehog信号通路的抑制剂有望成为肺癌治疗的新选择。

由于Hedgehog信号通路在肺癌微环境的调控中也起到重要作用，因此针对该通路的治疗手段可能对肺癌的治疗也具有重要意义。

Hedgehog信号通路在肺癌中的研究进展为我们深入了解肺癌的发生、发展和治疗提供了新的思路。

Hedgehog信号通路的作用机制及研究进展

中国细胞生物学学报 Chinese Journal of Cell Biology2021，43(1): 83-92DOI: 10.11844/cjcb.2021.01.0011Hedgehog信号通路的作用机制及研究进展王露林张硕杰唐文如*旦菊花*(昆明理工大学医学院衰老与肿瘤分子遗传学实验室，昆明650500)摘要 H H(H e d g e h o g)信号通路参与多种生物学过程，包括细胞分化、细胞增殖、细胞衰老、肿瘤的发生、肿瘤恶性转化以及肿瘤耐药，HH信号通路相关基因的异常表达或突变会在生物发生发展的不同阶段引起各种疾病的发生。

而HH信号通路通过复杂的机制调控诸多信号通路，进一步影响生物体的功能。

所以深入了解HH信号通路在各种遗传疾病、肿瘤发生发展以及化疗耐药发展过程中的作用，将有利于进一步发现和研究疾病治疗靶点。

该文中，我们概述了HH信号通路，以及HH信号通路在癌症发生发展、发育以及衰老中的作用机制，可为针对HH信号通路的治疗方法研究提供理论依据。

关键词 H e d g e h o g信号通路；肿瘤；神经；发育；衰老Mechanism and Research Progress of Hedgehog Signal PathwayW A N G Lulin,Z H A N G Shuojie,T A N G W e n r u*,D A N Juhua*{Laboratory o f M olecular Genetic o f A ging & Tumor, Medical School, Kunming University o f S cience and Technology,Kunming 650500, China)Abstract H H(H e d g e h o g)signaling pathway is involved in a variety of biological processes,including cell differentiation,cell proliferation,cell senescence,tumorigenesis,tumor malignant transformation and tumor drug resistance.Therefore,abnormal expression or mutations of genes related to the H H signaling pathway can cause a variety of diseases at different stages of biological occurrence and development.D e e p insights into the role of the H H signaling pathway in various genetic diseases and tumorigenesis,as well as the development of chemotherapy resistance,are conducive to the further discovery and study of disease treatment targets.In this paper,the H H signaling pathway and i t s action m e c h a n i s m in the occurrence and development of cancer,development,and aging are s ummarized.This review can provide a theoretical basis for the treatment based on the H H signaling pathway.K e y w o r d s H e d g e h o g signal pathway;t u m o r;nerve;development;senescenceH H(H e d g e h o g)信号通路最早由N U S S L E I N-V O L H A R D和W I E S C H A U S在1980年筛查影口向果蝇幼虫身体节段发育的基因突变时发现[1]。

细胞控制生长的信号传导通路

细胞控制生长的信号传导通路细胞是构成生命的基本单位，其生长和分裂是生命活动的重要表现。

而细胞的生长控制是通过信号传导通路实现的。

信号传导通路是一种细胞内分子网络，连接了细胞表面的成分和它们在细胞内部的作用机制。

这篇文章将介绍几种常见的细胞控制生长的信号传导通路。

1. Wnt信号通路Wnt信号通路是控制细胞分化和增殖的一种重要通路。

Wnt信号通路通过配体与细胞表面的Frizzled肽类受体结合并激活它们，进而引发一系列链式反应。

Wnt信号通路激活后会导致β-catenin 向细胞核内转移，与TCF/LEF转录因子结合，推动细胞进入增殖周期并诱导细胞分化。

Wnt信号通路在胚胎发育、干细胞分化以及很多肿瘤中都发挥着重要作用。

2. Hedgehog信号通路Hedgehog信号通路是细胞增殖与分化的另一种重要调节方式。

Hedgehog信号通路通过细胞表面蛋白Ptch和HH的配体结合来激活这一通路。

激活后，Downstream-of-Fused（Dofu）磷酸化并激活色素体转录因子Gli族蛋白，在细胞核内与DNA结合，进而影响基因表达、调节细胞增殖和分化。

在发育过程、组织修复以及很多肿瘤中都有Hedgehog信号通路的参与。

3. TGF-β信号通路TGF-β信号通路是细胞增殖和分化的重要调节机制。

TGF-β可以与细胞表面的受体结合来激活这一通路。

激活后，活化的受体会磷酸化Smad蛋白，使其成为HDAC（组蛋白去乙酰化酶）诱导的共转录因子，参与基因转录和细胞增殖调控。

TGF-β信号通路在胚胎发育、器官发育以及很多肿瘤中都扮演着重要角色。

4. MAPK信号通路MAPK信号通路是一种丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）介导的细胞增殖和分化调控机制。

这一通路可以通过细胞表面受体、酪氨酸蛋白激酶、MAPK激酶激活继而传导兴奋信号。

活化的MAPK可以进入细胞核内，调节下游基因的转录，促进细胞增殖和分化。

MAPK信号通路在生长、免疫应答以及肿瘤形成中都发挥重要作用。

Hedgehog信号通路与肿瘤放疗敏感性关系的研究进展

抗相关.深入研究这些信号通路,将为提高放疗疗
效提供新的策略 [４].目前认为利用放射增敏剂或者
相关信号通路的靶向抑制剂增强肿瘤细胞的放射敏
感性是提高放疗疗效的重要手段,而 Hh 信号通路
抑制剂的出现无疑为肿瘤的治疗提供了更多选择.
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在临床和组织学表现上显示持续的完全缓解,其中
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１ Hh 信号通路的组成与激活机制
１９８０年在研究果蝇基因突变时 Hh 基因被发

肿瘤干细胞研究的三大经典通路：Notch、Hedgehog和Wnt

肿瘤干细胞研究的三大经典通路：Notch、Hedgehog和Wnt经典通路，搭伙肿瘤干细胞，即可再续辉煌。

肿瘤干细胞——肿瘤死灰复燃的“星星之火”，其重要性不言而喻。

而其信号通路与调节机制一直都是肿瘤治疗的新靶点、新希望。

在本讲《文献精读》课程中，将由解螺旋·芹菜老师带领各位学员细品肿瘤干细胞研究领域里的里程碑式经典综述《Targeting Notch, Hedgehog, and Wnt pathways in cancer stem cells: clinical update》，看看Notch、Hedgehog和Wnt这三大通路是如何助力肿瘤干细胞，在机体内兴风作浪的。

01为了解开肿瘤干细胞的神秘面纱，课程在前期诸多研究的基础上，总结了肿瘤干细胞的特点（如自我复制、分化能力）与分类。

同时，详细介绍了肿瘤衍生的两大理论模型——随机模型（Stochastic model）和肿瘤干细胞模型（Cancer stem model）。

此外，也总结了不同组织肿瘤干细胞所具有的表面抗原标志物的类型与特点。

02放化疗这种传统的肿瘤治疗方法，可以说是杀敌一千，自毁百八，具有较强的副作用，如易产生治疗抗性、癌症复发和转移等。

而为了实现对肿瘤的精确打靶，现如今已研发应用于临床的靶向治疗药物：单抗、酪氨酸激酶抑制剂。

即便如此，肿瘤复发率一直居高不下，细究下来主要是因为肿瘤干细胞对治疗产生抵抗作用。

因而，文献中也总结了肿瘤干细胞抗性产生的分子机制，其中，肿瘤干细胞增多、肿瘤微环境改变以及异常分子信号通路被激活，这三大因素最为常见。

03接下来，课程先是介绍了肿瘤干细胞中最为重要的分子信号通路，如STAT3、Wnt、PI3K/Akt、NANOG、NF-kB、Notch、PTEN、Hedgehog，在肿瘤发生发展过程中所发挥的作用。

随后着重比较了Notch、Hedgehog和Wnt这三大通路在哺乳动物里的亚型、正常组织&肿瘤分布、生物学作用、以及通路中主要的转录因子和调控基因的差异。

乳腺癌干细胞的检测及Hedgehog信号通路关键分子的表达

［中图分类号］Ｒ３．７７９
ｓｇａｉｇｐａｈｗａｉｎｌｎｔｙ
［文献标识码］Ａ
［文章编号］１７ —６Ｘ２０）５０８－６１１７（０８０－４００６
ＤｅｅｔＯｆｂｒａｔｃｎｅｔｍｅｌｎｈｅｅｐｅｓｏｆｋｅｏｅｕｅｎＨｅｇｈｏｔｅｉｎＯｅｓａｃｒｓｅｃｌｓａｄｔｘｒｓｉｎｏｙｍｌｃｌｓｉｄｅｇ
Ｃ２ＩＤ４／细胞亚群（Ｐ分别为００７和００５。结论：腺癌细胞系ＭＣ．．０．０）乳Ｆ７和ＭＤ．－１中存在Ｃ４／ＡＭＢ２３Ｄ４干细胞标志细胞亚群，中Ｈｅｇｈｇ其ｄｅｏ信号通路处于明显活化状态。［关键词］乳腺肿瘤；肿瘤干细胞；号传导信
ＭＤ．Ｂ２１的ＣＭ４／Ｄ４ＡＭ－３ＩＣ２
亚群中Ｈｄｅｏｅｇｈｇ信号通路处于明显活化状态，中Ｈｄｅｏ其ｅｇｈｇ信号通路中重要下细胞亚群中的表达要明显高于非Ｃ４／Ｄ４
游信号分子ＧｉＩ１在ＭＣ－一Ｆ７和ＭＤ－Ｂ２１细胞系Ｃ４Ｃ２ＡＭ－３Ｄ４／Ｄ４Ｃ２Ｄ４
１ｎａｈｙｉｉｅｅｔｓｂｏｕａｉｎ．Ｍｅｈｏ：４／ＣＤ２ｉｇｐｔｗａｎｄｆｒｎｕｐｐｌｔｏｓｔｄｓＯ３４４
ｃｌ）ｅｌｓ
ｉｒａｔｃｎｅｅｌｌｎｓＭＣＦ－ｎｎｂｅｓａｃｒｃｌｉｅ７ａｄＭＤＡ．ＭＢ．３１．ｎｏｅａｕｔｈｃｉｉｙｏｈｄｇｈｇｓｇ．２ａｄｔｖｌａｅｔｅａｔｖｔｆｔｅＨｅｅｏｉｎａｓｂｏｕａｉｎａｄｎｎ—ＣＤ４／ｕｐｐｌｔｏｎｏ４ＣＤ２。ｕｐｐｌｔｎｆｏｂｒａｔｃｎｅｅｌｌｎｓｏ４一ｓｂｏｕａｉｒｍｅｓａｃｒｃｌｉｅｆＭＣＦｎｏ７ａｄＭＤＡ．ＭＢ．３１ｗｅｅｓｐｒｔｄｂｕ２ｒｅａａｅｙｆ — ｌ

Hedgehog信号通路在肿瘤治疗中的研究进展

Ｈｅｄｇｅｈｏｇ信号通路是最先在黑腹果蝇中发现的一条高度保守的信号通路ꎬ其在促进细胞胚胎发育、组织调控和干细胞的功能维持中起关键性作用ꎮ 该通路的自身失调、突变或与其他通路的相互作用会诱导多种侵袭性肿瘤(如膀胱癌、前列腺癌、乳腺癌) 的发生[１－２] ꎮ 本文就Ｈｅｄｇｅｈｏｇ信号通路的作用机制及其在肿瘤治疗中的研究进展进行综述ꎮ
▲基金项目:广西医疗卫生适宜技术研究与开发项目( Ｓ２０１５０７) 作者简介:高倩雯(１９９２ ~ ) ꎬ女ꎬ在读硕士研究生ꎬ研究方向:肿瘤的复发与转移ꎮ 通信作者:刘陶文(１９６６ ~ ) ꎬ男ꎬ博士ꎬ教授ꎬ研究方向:肿瘤的复发与转移ꎬ电子邮箱:ｌｉｕ８０８３８６８９＠１２６. ｃｏｍꎮ
广西医学２０１９年４月第４１卷第８期
１０１６Biblioteka ＧｕａｎｇｘｉＭｅｄｉｃａｌＪｏｕｒｎａｌꎬＡｐｒ. ２０１９ꎬＶｏｌ. ４１ꎬＮｏ. ８
综述
Ｈｅｄｇｅｈｏｇ信号通路在肿瘤治疗中的研究进展▲
高倩雯１ꎬ２刘陶文２
(１桂林医学院研究生学院ꎬ广西桂林市５４１００４ꎬ电子邮箱:６１６２７１４４３＠ｑｑ. ｃｏｍꎻ ２广西壮族自治区南溪山医院暨桂林医学院附属南溪山医院肿瘤科ꎬ桂林市５４１００２)
１Ｈｅｄｇｅｈｏｇ信号通路
Ｈｅｄｇｅｈｏｇ配体最早是由Ｎüｓｓｌｅｉｎ￣Ｖｏｌｈａｒｄ和Ｗｉｅｓｃｈａｕｓ于１９８０年[３] 通过定向诱变试验研究果蝇胚胎发育期间的致死基因时发现的ꎮ 目前ꎬ已知有３种Ｈｅｄｇｅｈｏｇ蛋白同源物 [ Ｓｏｎｉｃｈｅｄｇｅｈｏｇ ( Ｓｈｈ ) 、Ｄｅｓｅｒｔｈｅｄｇｅｈｏｇ( Ｄｈｈ) 、Ｉｎｄｉａｎｈｅｄｇｅｈｏｇ( Ｉｈｈ) ] 存在于哺乳动物中ꎮ Ｓｈｈ主要影响神经祖细胞自我更新和分化为各种类型细胞的能力ꎻＩｈｈ主要在骨骼发育尤其是软骨内骨化中起重要作用ꎻ Ｄｈｈ功能仅限于性腺ꎬ包括卵巢颗粒细胞和睾丸支持细胞[４－５] ꎮ

Hedgehog信号通路在肺癌中的研究进展

Hedgehog信号通路在肺癌中的研究进展肺癌是目前全球最常见的恶性肿瘤之一，预计2018年全球将有184.1万例肺癌死亡病例。

该疾病的病因复杂，涉及许多遗传和环境因素。

不同类型的肺癌具有不同的分子改变，而这些分子改变往往在信号通路中发挥着重要的作用。

Hedgehog信号通路作为参与胚胎发育、细胞增殖和分化以及干细胞功能维持的关键信号通路，近年来受到了广泛的关注。

Hedgehog信号通路涉及复杂的生化反应、信号分子的产生和传递以及细胞内外信号转导。

通路的活化始于信号分子Sonic hedgehog (SHH)、Indian hedgehog (IHH)或Desert hedgehog (DHH)的结合到肉瘤蛋白(Gli)家族转录因子的细胞表面受体Patched (PTCH)上。

SHH蛋白与PTCH结合使其去除对另一转录因子Gli3的抑制作用，促进Gli家族转录因子在核内的积累和转录调控作用。

随着Gli家族酶促解除催化因子- SMO激活，Gli进一步激活Hedgehog信号通路下游基因的表达。

Hedgehog信号通路激活最终调控细胞增殖、分化和干细胞功能维持。

Hedgehog信号通路在正常细胞中发挥着维持组织的功能，而在肿瘤细胞中过度激活则会导致癌症的发生和发展。

Hedgehog信号通路在非小细胞肺癌(NSCLC)中有着显著的作用。

NSCLC是肺癌中最常见的类型，其治疗挑战巨大，特别是对于那些对常规治疗无效的患者。

Hedgehog信号通路激活在NSCLC肿瘤转移、药物耐受以及较差的生存预后中扮演着重要的角色。

在肺癌中，SHH和Gli1的高表达与肿瘤的程度、肿瘤大小和患者的存活率密切相关。

另外，Hedgehog信号通路激活还与肺癌干细胞的存在和维持相关。

大量研究表明，肺癌干细胞具有高活性自我更新、肿瘤诱导能力以及耐放化疗的特征，而肺癌干细胞的增殖和分化与Hedgehog信号通路的活化密切相关。

合理利用Hedgehog信号通路抑制剂有助于改善肺癌的预后。

Hedgehog信号通路

一、信号通路概括二、Hedgehog信号通路简介三、Hedgehog信号通路工作机制四、Hedgehog信号通路信号通路主要参与的细胞功能五、Hedgehog信号通路与肿瘤六、总结和展望一、信号通路概括1、信号通路（signal pathway）的提出最早可以追溯到1972年，不过那时被称为信号转换（signal transmission）。

1980年，M. Rodbell在一篇综述中提到信号转导（signal transduction），此后这个概念就被广泛使用了。

2、信号通路分类（1）当信号分子是胆固醇等脂质时，它们可以轻易穿过细胞膜，在细胞质内与目的受体相结合；（2）当信号分子是多肽时，它们只能与细胞膜上的蛋白质等受体结合，这些受体大都是跨膜蛋白，通过构象变化，将信号从膜外结构域传到膜内结构域，然后再与下一级别受体作用，通过磷酸化等修饰化激活下一级别通路。

1、Hedgehog通道的前世今生（1）Hedgehog基因的发现1980年，Ntlsslein-Volhard等在对果蝇发育研究的过程发现了一种基因, 突变导致果蝇皮肤外表有着连续的刺状突起，形似刺猬，后命名为猬因子（Hedgehog，Hh）【1】。

二、Hedgehog信号通路简介脊椎动物的3种Hh 家族的成员Desert hedgehog (Dhh) —— — 更接近于果蝇的染色体组的类型Sonic hedgehog (Shh)Indian hedgehog (hh)更接近于人的染色体组的类型二、Hedgehog信号通路简介（2）Hedgehog信号分子Hh信号分子是一种由信号细胞所分泌的局域性蛋白质配体，作用范围很小，一般不超过20个细胞。

Hedgehog 在细胞内是以前体(precursor) 形式合成与分泌的，之后在细胞外发生自我催化性降解，然后在N端不同氨基酸残基位点发生胆固醇化和软脂酰化修饰(palmitoylation)，从而制约其扩散并增加其与质膜的亲和性。

恶性肿瘤中Hedgehog信号通路的表观遗传学研究现状

综述恶性肿瘤中Hedgehog信号通路的表观遗传学研究现状！高倩雯w刘陶文2(1桂林医学院研究生学院，广西桂林市541004，电子邮箱：616271443@；2广西壮族自治区南溪山医院暨桂林医学院附属南溪山医院肿瘤科,桂林市541002)【提要】Hedgehog信号通路作为调控胚胎组织发育、系统形成的关键信号传导系统，也影响着恶性肿瘤的发生。

除外通路成员的突变及异常活化，启动子甲基化引起成员中的肿瘤抑制基因失活及(或)去甲基化使表观遗传学改变，可产生致瘤作用。

研究发现，多种常见的恶性肿瘤中存在该信号通路的表观遗传学改变，研究其机制可为治疗Hedgehog通路驱动的癌症提供参考。

本文就常见恶性肿瘤中Hedgehog信号通路的表观遗传学研究现状进行综述。

【关键词】肿瘤(Hedgehog信号通路;表观遗传；综述【中图分类号】R73【文献标识码】ADOI：10.11675/j.issn.0253-4304.2019.17.24表观遗传学是指通过DNA序列变化以外的方式调节基因表达,也可以被认为是恶性肿瘤的标志。

Knudson'1〕于1971年提出了关于肿瘤发生的二次打击学说，认为肿瘤的发生是一种隐形事件，即野生型基因产物可以抑制肿瘤产生;当这一野生型基因所在的等位基因失活时则可导致恶性肿瘤,因此将该野生型基因称为肿瘤抑制基因&二次打击学说中抑癌基因的表现遗传沉默，与基因突变或缺失同为恶性肿瘤发生的相关因素。

通过去甲基化可激活沉默的基因组区域，因这些区域包含沉默的癌基因、插入的病毒基因或重复序列且具有逆转座子样结构的元件,这些沉默基因的异常表达可导致恶性肿瘤&Hedgehog信号通路是促进胚胎分化、系统发育和组织调控的重要信号传导系统,对癌症的产生具有重要作用&研究表明,表观遗传学改变对该通路调控起着极其重要的作用，为Hedgehog通路靶向治疗恶性肿瘤提供新的可行策略[2]&本文就常见恶性肿瘤中Hedgehog信号通路的表观遗传学研究现状进行综述。