青霉素发酵过程优化控制问题及方法研究1

青霉素发酵过程优化控制问题及方法研究1）吴树坤(生物与化学工程学院 2012级生物工程 201210902029) 摘要：本文总结了各种过程优化控制方法的特点及其在青霉素发酵过程优化控制中的应用情况，指出了目前青霉素发酵过程建模和优化控制中存在的主要问题，并在对青霉素发酵过程复杂性进行分析的基础上提出了解决方法。

关键词：青霉素发酵过程，建模方法，优化控制1 引言目前，青霉素是世界各国需求量最大的抗生素，主要是通过微生物发酵法进行生产。

高成本和高能耗是其生产的特征，生产成本中，发酵部分占80％以上。

青霉素发酵过程的控制是在对生产菌的环境条件和代谢变化参数测量的基础上，结合代谢调控的基础理论进行，使产生菌的代谢变化沿着最佳的轨迹进行i以较低的能量和物料消耗生产更多的青霉素[1]。

因此，为了提高青霉素的产量，降低生产成本，对青霉索发酵过程进行优化控制就显得格外重要。

为了对青霉素发酵过程进行优化控制，提高产物产率，研究人员进行了大量的研究，并取得了很好的效果。

与青霉素生产初期相比，青霉素发酵的效价提高了1000多倍，平均生产率提高了40多倍，成本下降了90％[2]。

但由于青霉素是微生物的次级代谢产物，微生物发酵的生化反应过程机理复杂，表现出的动态行为复杂多变，使得目前的各种研究仍存在很大的局限性。

近年来，过程优化控制方法得到了较快的发展。

其在各个生产领域的应用也越来越广泛。

为了更好地对青霉素发酵过程进行优化控制，下面对各种优化控制方法的特点及其在青霉素发酵过程中的应用情况作一介绍，在此基础上指出目前青霉素发酵过程建模和优化控制中存在的主要问题，最后结合对青霉素发酵过程复杂性的分析指出解决途径。

2 青霉素发酵生产中的优化控制问题间歇补料批处理方式是目前我国青霉素生产最主要的生产方式，它在发酵开始时一次加入基础料，在发酵过程中不断流加营养物质，发酵终止时一次移走产物。

在青霉索分批发酵过程中，分泌期产生的青霉素约占总量的70％～80％。

可见提高青霉素产量的关键是缩短菌体生长期、延长青霉素分泌期并保持青霉素生产的最大增长率。

因此，我们不仅要按照产生菌的生理特性选择合适的发酵培养基和发酵条件，而且必须根据发酵过程中的代谢变化对培养基和发酵条件进行控制，使菌体生长既迅速义不易衰老．且能保持青霉素的最大生产速率。

基质是产生菌代谢的物质基础，控制基质的种类和数量是补料控制的手段，其中最主要的是碳源的控制。

在青霉素发酵过程中主要采取流加葡萄糖的方法控制碳源。

补糖的数量应该使发酵液中的糖含量既能维持菌体的正常生理代谢，又能防止青霉素生产能力的衰退。

因此．在优化工作中一般也是以补料速率作为控制变量，即间歇补料过程的补料优化问题是：以补料速率作为控制变量，求取最优补料轨线．使得发酵终止时青霉素浓度最高。

3 青霉素发酵非机理建模优化方法近年来，一些非机理建模方法相继出现，如人工神经网络、模糊建模、小波建模方法等等。

神经网络具备很强的并行计算能力，且不需要对过程模型有精确了解，通过输入、输出数据训练网络的连接权值，使网络训练后能准确地反映实际的过程模型。

已经证明：任意连续非线性映射均可由含有一个隐节点层的三层前馈网络逼近[3]。

因此，神经网络可以代替传统数学模型完成由输入空间到输出空间的映射，并在此基础上实施优化计算。

从优化策略的角度来看，基于神经网络的优化策略大致可以分为模式识别和指导优化策略、直接优化策略、神经网络模型和优化算法结合策略筹。

操作指导优化策略是用神经网络进行非线性建模，井靠技术人员的经验进行指导操作的优化方法。

优化中使用的是神经网络正模型，输入是优化变量，输出是优化目标或与优化目标密切相关的特征状态。

其核心思想是：利用神经网络的非线性辨识能力，构造多层感知器，建立由输入空间到输出空间的映射关系，自动揭示其内在的规律，而优化策略是靠人的经验实现的。

直接优化策略是基于神经网络的直接优化，使用神经网络逆模型，输入是优化目标或状态参数，输出是优化变量。

这种模式是对操作经验的神经网络描述，可以用于优化变量的直接优化以及生产过程的优化控制。

这两种优化策略在青霉素发酵优化控制中的应用，已有许多学者进行了研究。

如：文献[4]运用非线性系统的线性化方法与神经网络在线辨识技术，提出了一种基于神经网络的多变量自适应控制策略：文献用[5]基于△规则和最速下降法的反向传播算法构建了一个能够超前1h预测青霉素补料分批培养状态变化的人工神经网络模型，用于指导生产；文献[6-7]对基于混合神经网络的抗生素发酵过程的建模方法进行了研究，并用其指导生产；文献[8-12]运用各种人工神经网络的辨识能力改进青霉素发酵过程的优化控制等等。

基于神经网络模型和优化算法的策略是运用神经网络的正模型建立非线性映射f(.)，f(.)相当于优化问题里的等式约束，然后再根据其他的约束条件，采用有效的优化算法(专家系统知识库[13]、模糊技术[14]和各种搜索方法等)寻找最优解。

利用专家经验或模糊推理等人工智能的推理方法进行操作变量的优化，实现起来投入较大；而各种搜索方法，如模拟退火算法(SA)[15]“、遗传算法(GA)[16]、SQP算法、线性规划和非线性规划等优化策略却容易实现得多。

目前应用中最引人注目的优化算法是GA，GA以生物进化为背景，模拟生物进化的步骤，将繁殖、杂交、变异和选择等概念引入到算法中。

克服了传统优化方法容易陷入局部极值的缺点。

是一种全局优化算法。

把神经网络和GA结合起来是一种非常有效的优化策略，对于复杂系统的优化控制具有很火潜力。

文献[17]将前馈网络和SQP算法结合，提出了一种有效、简单的发酵过程优化控制策略；文献[18-19]将神经网络和SA算法结合用于生化过程优化；文献[20]将RBF网络和GA算法结合用于抗生素发酵过程的实时状态量辨识和产物浓度的预测，其仿真效果均明显好于基于一般多层前馈网络的直接优化策略，这为发酵过程优化控制提供了基础。

4 青霉素发酵过程建模和优化控制存在的主要问题及解决方法微生物构成了青霉索发酵过程的基本要素，其生物活性相对简单，但其形成的整个生化反应过程却表现出复杂的行为，这就是青霉素发酵生化系统的集体效应。

作为生命体，青霉素发酵过程中微生物的生长和繁殖可视为一个种群的发展，这种发展依赖于生存环境。

微生物种群与环境相互作用的过程就是种群发展并丰富自身结构或形态的过程，也即自组织的过程。

微生物发酵的生化反应过程机理复杂，其演化模式的多样性、随机性、不确定性，以及对初始状态的敏感性，均反映出抗生素发酵过程的复杂系统特征。

目前的研究未能用复杂系统观点去认识和理解抗生素发酵过程，所建立的机理模型未能表现出作为复杂系统的抗生素发酵过程的复杂演化特性，使基于这些模型的最优控制策略具有很大的局限性。

人工生命系统(如人工细胞自动机等)是一种复杂系统，是自然生命系统的对偶系统，为复杂系统建模、仿真与控制提供了一种理想的生命计算模型。

研究表明，人工细胞自动机具有表现复杂系统行为的能力[21-23]，这种能力使基于细胞自动机的抗生素发酵过程建模、仿真与控制成为可能。

因此，基于复杂系统的思想和方法，结合生命计算和人工生命系统，研究抗生素发酵过程的建模、仿真与控制，是解决抗生素发酵过程优化问题的可行途径。

从第四部分的介绍可以看出，目前基于非机理模型的青霉素发酵过程优化方法虽取得了一些成果，但多数仍过分依赖于操作人员的控制经验和统计信息。

神经网络与各种优化算法相结合的控制策略具有良好的发展前景，但还需要进一步深入研究。

应用于控制的神经网络主要有多层前馈式反传网络和递归网络两种，而应用到青霉素发酵过程优化控制的多是前馈式反传网络，递归网络用的很少。

前馈式反传网络本质上是静态网络，其本身不具备动态性能，不适合动态系统的实时辨识，而递归网络在结构上既有前馈连接又有反馈连接，从系统观点看，它是一个反馈动力学系统，在计算过程中体现了过程动态特性，比前馈网络具有更强的计算能力，更适合动态系统的实时辨识[24]。

因此，充分利用递归神经网络各种能力和各种优化算法，研究抗生素发酵生产过程的建模、仿真与优化控制，是解决抗生素发酵过程优化问题的另一可行途径。

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