肺癌少见驱动基因靶向治疗研究进展

维罗非尼治疗BRAF突变型NSCLC
法国AcSé研究：二线及后线治疗 (n=118)
BRAF非600突变： • ORR低于无效性边界(10%)的概率达到81.5% BRAF V600突变： • ORR高于30%的概率达到99.9%
黑色素瘤以外实体瘤的研究 (n=172)
ORR (%) PFS (月) OS (月)
V600突变 (n=100) 44.8 5.2 10
Mazieres J, et al. Ann Oncol. 2020 Feb;31(2):289-294. Subbiah V, et al. Cancer Discov. 2020 Feb 6. doi: 10.1158/2159-8290.
非V600突变(n=15) 0 1.8 5.2
• 约56.7%发生于第15外显子上第600位的谷氨酸突变为缬氨酸(V600E突变) • 其他有L956V，G468A等突变
• BRAF基因突变率在肺癌中占1%-5% • 常在女性、肺腺癌中多见，与吸烟史无必然关联 • 不同类型突变的特点及治疗有较大差异
Cardarella S, et al. Clin Cancer Res. 2013 Aug 15;19(16):4532-40. Chen D, et al. PLoS One. 2014 Jun 30;9(6):e101354. Villaruz LC, et al. Cancer. 2015 Feb 1;121(3):448-56. Leonetti A, et al. Cancer Treat Rev. 2018 May;66:82-94.
肺癌少见驱动基因靶向治疗研究进展
精准医学时代的肺癌靶向治疗
2/3的非鳞非小细胞肺癌 能够找到明确的驱动基因
Tsao AS, et al. J Thorac Oncol. 2016 May;11(5):613-638.
有明确驱动基因突变的肺癌使用靶向治疗生存期更长
• 研究表明，大约2/3的肺癌存在明确的驱动基因突变 • 如果接受对应的精准靶向治疗，携带驱动基因突变的肺癌患者比无基因突变的患者，生存期更长 • 携带驱动基因突变的肺癌患者，接受精准靶向治疗比不接受靶向治疗，生存期更长
Mazieres J, et al. Ann Oncol. 2019 Aug 1;30(8):1321-1328.
NCCN推荐靶向治疗的传统和新兴来自百度文库点
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®). Non-Small Cell Lung Cancer Version 4. 2020.
ORR (%) DCR (%) DOR (月) PFS (月) OS (月)
全组 (n=172) 44.8 70.4 13.1 5.8 17.6
NSCLC (n=62) 37.1 79.0 5.9 5.9 10.6
BRAF抑制剂治疗BRAF突变型NSCLC
研究
中国 美国 美国 欧洲
发生率 (%)
1.7 4 3 4.9
• 研究表明，各种类型的基因突变，接受相对应的靶向治疗，患者中位生存时间均有延长，如：
• EGFR少见突变型肺癌：2.70年 • KRAS突变型肺癌：4.85年 • 存在2个致癌驱动基因突变型肺癌：2.69年
靶向治疗精准治疗延长患者生存
Kris MG, et al. JAMA. 2014 May 21;311(19):1998-2006.
靶向治疗精准治疗延长患者生存
有基因突变、 但接受传统放化疗的患者
靶向治疗的患者 无驱动基因突变的患者
随着近年来靶向药物的持续研发迭代，患者的生存获益还在不断延长
Kris MG, et al. JAMA. 2014 May 21;311(19):1998-2006.
有明确驱动基因突变的肺癌使用靶向治疗生存期更长
Y: 1.5; N: 0.6 Y: 1.8; N: 0.2
Y: 1.3; N: 0
Y: 1.3; N: 0
Y: 2; N: 5.1
Y: 2.8; N: 0
结果 (月) V600E
PFS: 5.2 vs. 6.4 (P=0.561) PFS: 4.1 vs. 8.9 (P=0.297)
NR OS: 29.3 vs. 72.4 (P=0.001)
研究 Dabrafenib Dabrafenib + trametinib Dabrafenib + trametinib 初治 维罗非尼
ORR (%) 33 67 64 42
PFS (月) 5.5 10.2 10.9 7.3
O'Leary CG, et al. Transl Lung Cancer Res. 2019 Dec;8(6):1119-1124.
性别 (%)
V600E
非V600E
M: 0.7; F:0.7 M: 0; F: 0.2
M :0.9; F:1.1
M: 1; F: 1
M: 0.3; F:1 M: 0.6; F: 0.7
M: 0.9; F:8.6 M: 2.5; F: 0.5
吸烟状态 (%)
V600E
非V600E
Y: 0.4; N: 1.1 Y: 0; N: 0.2
因此，明确患者的基因突变类型、选择精准 靶向治疗，对于提高患者生存获益非常重要！
免疫治疗有明确驱动基因的患者疗效总体欠佳
• 一项纳入551例，来自10个国家，24个研究中心研究，回顾性分析了接受ICIs治疗的驱动基因阳性肺癌患者的有效性
• 总ORR19.4%, • ORR：KRAS>BRAF>ROS；ALK：0 • 整体的中位PFS2.8个月，中位OS13.3个月
NCCN推荐的罕见靶点靶向治疗进展
BRAF (2017年FDA批准) NTRK1 (2019年FDA批准) c-MET (2020年FDA批准) RET (2020年FDA批准) EGFR Exon 20插入(FDA优先审评中) HER2(FDA优先审评中)
BRAF突变
• RAF激酶家族成员之一，在RAS-RAF-MEK-ERK 信号通路中位于KRAS下游的丝氨酸/苏氨酸激酶 • 激活后作用于RAF继而活化MEK、ERK，使核内转录因子磷酸化以调控细胞的生长、增殖及凋亡 • BRAF突变主要集中在第11和第15外显子