课题_靶向药物的历史由来及现状

靶向药物的历史由来及现状

众所周知，恶性肿瘤已成为威胁人类健康的主要疾病，其治疗方法也成为人们所关注的热点之一。传统的化疗和放疗由于缺乏特异性，取得疗效的同时也往往给患者带来较大的毒副作用。近年来，生物治疗作为继手术、放疗、化疗等传统疗法之外的第四种治疗手段，在肿瘤的综合治疗中发挥着日渐重要的作用，并越来越受到人们的重视。生物治疗的一个重大进展是分子靶向治疗药物的成功应用，随着对肿瘤分子生物学行为的不断深入研究，发现了多个可用于治疗的特异性靶位点，目前最常用的分子靶向治疗药物有Iressa (ZD1839 ，Gefitinib) 、OSI774 、

Herceptin(Trastuzumab ，贺赛汀) 、IMC-C225(cetuximab, Erbitux) 、Rituximab 等。生物化疗 ( Biochemotherapy )是生物治疗和化学治疗联合应用于恶性肿瘤治疗的全新综合治疗模式，是根据肿瘤的病理类型、临床分期、发生部位和发展趋势，结合病人的全身情况和分子生物学行为，有计划地联合应用化疗药物和生物制剂进行治疗，以取得最好的治疗效果，达到最大限度地改善病人生存质量的目的。目前已有研究表明，将分子靶向药物与化疗联合应用可明显提高肿瘤的疗效。以下介绍几种常见肿瘤的分子靶向治疗及生物化疗新进展。

肺癌

肺癌是目前发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，目前用于肺癌治疗的分子靶向药物主要有Iressa (ZD1839 ，Gefitinib) 、OSI774 、

Herceptin(Trastuzumab ，贺赛汀)、IMC-C225(cetuximab, Erbitux)

等。

Iressa (ZD1839 ，Gefitinib) 是一种口服表皮生长因子受体-酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗剂，属小分子化合物，2003年5月被FDA批准单药用于经含铂类或泰素帝方案化疗失败的、EGFR 高表达的晚期非小细胞肺癌。采用单药Iressa 治疗142 例经含铂类或泰素帝方案化疗失败的晚期NSCLC的H期临床试验结果显示：采用250mg/d 和500mg/d 剂量组的显效率(CR+PR )分别为14%(9/66) 和8% (6/76) ，女性和未吸烟者有更好的疗效;采用ZD1839 联合化疗，对化疗没有益处，因此，不提倡化疗与ZD1839 联用;另有研究报道单药治疗化疗失败的晚期NSCLC 可取得53%(CR+PR+SD) 的疾病控制率深用ZD1839治疗NSCLC，还可提高患者的生活质量；ZD1839 联合放疗治疗NSCLC，对放疗有增敏效应。Iressa的主要毒副作用为消化道反应和痤疮样皮疹，患者均容易耐受。

OSI-774 (Tarceva, erlotinib, R 1415,CP 358774, NSC 718781)也是一种表皮生长因子受体-酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗剂, 属小分子化合物，2002年9月，美国FDA批准其作为标准方案治疗无效的晚期NSCLC的二线或三线治疗方案。一项OSI-774单药治疗复治的晚期非小细胞肺癌的

?期临床试验研究结果显示：显效率

12.3%，稳定率38.6%; 另有一项OSI-774 单药治疗细支气管肺泡癌的?期临床试验研究结果显示:显效率26% ，且患者均容易耐受。多项联合化疗药物的临床试验研究也在进行之中，主要的联用药物有泰素帝、健择+顺铂，卡铂+泰素。L. Forero 等的临床研究结果表明，联合OSI-

774 、泰素和卡铂治疗9 例肺癌患者，在第一周期的OSI-774 治疗前3

天给予泰素和卡铂治疗， 1 例非小细胞肺癌患者接近CR，1 例非小细胞肺癌患者和 1 例阴茎癌患者达到MR ，病情稳定超过 4 个月，OSI-774 无明显增加化疗的毒副作用。

由于16%-57% 的NSCLC 病人存在HER-2/neu 的过度表达，因此也有大量的临床试验研究将针对Her-2/neu 蛋白的单克隆抗体Herceptin 用于NSCLC 的治疗。临床试验证实，Herceptin 与化疗药物联用于NSCLC 的治疗是安全和可行的。美国东部肿瘤协作组曾进行一项?期临床试验研究：将Herceptin 与卡铂+ 泰素方案联合用于晚期NSCLC,结果显示：显效率24.5%，对比单用卡铂+泰素方案无明显优势，但在HER-2/neu（+++）的患者中，联合Herceptin 要优于单用卡铂+泰素方案，且无明显增加化疗的毒副作用。此外，还有多项临床研究将Herceptin 与泰素帝、健择+ 顺铂等化疗药联合应用，结果证实在HER-2/neu（+++）的患者中，Herceptin 与化疗联合应用较单用化疗可提高OR 率。

IMC-C225 （cetuximab, Erbitux）是目前临床上最为先进的抗EGFR 人/ 鼠嵌合单克隆抗体，有一系列的临床试验研究，将IMC-C225 联合放疗或化疗用于头颈部肿瘤和肺癌，E. S. Kim 等采用IMC-C225 联合泰素帝治疗20 例化疗失败的晚期非小细胞肺癌患者，显效率（PR）为20% （4例）,30%的患者（6例）病情稳定（SD）。

IMC-C225 副作用主要为皮疹，患者易耐受。

乳腺癌

Her-2/neu （c-erb-B2 ）基因为乳腺癌的主要致病相关基因，其产物Her-2蛋白在20%〜30 %的患者中有过表达现象，此现象往往提示肿瘤的恶性程度高，进展迅速，化疗缓解期缩短，无病生存期和总生存期缩短。

由于HER-2/neu 蛋白位于细胞表面，易被抗体接近，故HER-2 蛋白可作为抗肿瘤治疗的一个靶点。目前针对HER-2 蛋白的靶向性治疗的最主要方法为单克隆抗体，Herceptin 即是此类分子靶向治疗药物的代表。

目前Herceptin 治疗的推荐用法为：首剂4mg/kg ，静脉滴注，以后每周维持剂量2mg/kg，可一直应用至疾病进展为止。l、H期临床试验表明，Herceptin用于既往接受过较多治疗的Her-2高表达转移性乳腺癌的解救治疗，单药有效率在15%〜18％，中位缓解期为9.1 个月，中位生存期为13 个月；主要的不良事件为首次输注后的发热和寒战（40％），以及心脏毒性（ 4.7％）。且Herceptin 的单药有效率根据肿瘤Her-2 的阳性强度而有所不同，Her-2（+++）的患者治疗有效率较Her-2（++）的患者高。

大量的临床研究表明，Herceptin 与细胞毒性药物联合应用可产生更大的临床疗效，尤其是可改善生存情况。据文献报道，herceptin 与诺维本（NVB，长春瑞滨）、健择（GEM ）、希罗达（Xeloda ）、紫杉醇（TAX）等化疗药物联合应用有明确的疗效，且疗效优于单用herceptin 或单用化疗。Burstein 等联合应用Herceptin 与NVB （Herceptin 首剂

4mg/kg，以后2mg • kg1 • w-1 维持，NVB 25mg • m2 • -W ）治疗转移性乳腺癌的H期临床研究结果显示，上

述方案治疗MBC 的总缓解率可达75 ％（CR 5%，PR 70 ％），其中

Her-2（+++）的患者的总反应率为80 ％，Her-2（++）的患者为

55 ％。并有研究显示，在Her-2 阳性的患者中，TAX 与标准剂量的

Herceptin联用总反应率可达83 %，且CR率较单药TAX者有明显升高。

另外，Herceptin 加GEM 、Xeloda 等方案的临床研究也在进行