工艺研究

梁瑞你好，有关生产工艺方面，还需药厂大力配合，需要每一步骤的详细描述，参数）下文红色标记为需要药厂提供，以及和药厂讨论的内容）

3.2.P.2.3 生产工艺的开发

对于本品种，配液、除热原、灌装、灭菌为关键步骤，实验对关键步骤，关键参数进行考察。（审评中心要求对关键步骤及其关键工艺进行考察，实际操作中是否是这样的？有不妥处咱们再讨论）

3.2.P.2.3.1配液（这是我们做的一个其他产品，工厂进行的相关实验研究和参数考察，不知是否与此产品及工厂工艺相配,作参考）

生产环境要求：

生产设备：

取样：混合10分钟时停机，请验，QA员按检验需用量从三维运动混合机的上中下三层（上下两层按三个点、中层按四个点）分别取样；然后再开机继续混合至15，20，25分钟时停机，请验及取样方法同上；最后再开机继续混合至25分钟时停机，请验及取样方法同上。QA员将30个样品送检。（注：请验，每层填写一张请验单，注明取样点编号；样品口袋外壁贴有取样点编号的标签），取样位置：参见下图1

门冬氨酸鸟氨酸胶囊工艺验证数据（批号）

生产工艺的选择和优化

混合时间为分钟，符合验证标准。确定混合工艺步骤的目标值及范围

3.2.P.2.3.2 除热原（具体的除热原的工艺、参数及验证

包括活性炭的处理、用量，吸附时浓度、温度、搅拌方式、速度和时间；初滤及精滤的滤材种类和孔径、过滤方式、滤液的温度与流速工艺验证）

3.2.P.2.3.3 灌装（灌装设备、参数如履带转速，灌装速度，考察其对装量差异，灌装效果的影响，进行验证）鉴于本品种的特殊性，灌装是一个难题，这个最好在报批前解决，因为如果决定，设备是不能换的。

生产环境要求：。

生产设备：。

3.2.P.2.3.4 灭菌（这个是我们实验室进行的实验，还需药厂生产规模的灭菌工艺验证）

3.2.P.2.3.4．1灭菌方法选择蒸汽法：是在高压灭菌器中使用高压蒸汽进行灭菌的方法。因微生物在湿热的环境中，一些重要的蛋白发生变性和凝固，使微生物死亡，从而达到灭菌的目的。较之干热灭菌，在湿热的条件下，微生物可在相对较低的温度下被杀死。高压灭菌器的常规操作温度是121℃，时间是15分钟；也可选择达到相同杀灭效果的115℃，30分钟

设计实验，以雅博司（门冬氨酸鸟氨酸注射液）为对照品，以灭菌前后主药的有关物质变化为主要考察指标并考察药物的色泽、澄明度、pH、含量的变化，评价121℃，时间是15分钟及115℃，30分钟两种蒸汽灭菌条件对药物稳定性的影响。

对照药品来源、批次、有效期：德国麦氏大药厂，批号：004491，有效期至2010年3月。

自研样品批次：小试。

对比项目：有关物质、含量、色泽、澄明度、pH。

采用方法：。

结果：本品对高热稳定性差，121℃，15分钟有关物质过高，采用115℃，30分钟蒸汽灭菌方法产品较稳定，与原研产品一致。

结论：采用115℃，30分钟蒸汽灭菌方法。

3.2.P.2.3.4．2灭菌方法验证

（审评中心要求：所有灭菌工艺的验证都要经过以下四个步骤，1、选择能抵抗灭菌工艺的生物指示剂；2、考察各种变量对生物指示剂耐受性的影响（例如，生物指示剂的繁殖，生物指示剂与被灭菌物质之间的相互影响）；3、建立生物指示剂在灭菌过程中破坏的定量指标；4、测定被灭菌物质在特定工艺条件下实现无菌的可能性。）药厂GMP认证时应该有相应的工作。

3.2.P.3.1 生产商

生产商的名称（一定要写全称）、地址、电话、传真以及生产场所的地址、电话、传真等。

3.2.P.3.3 生产工艺和工艺控制

3.2.P.3.3.1工艺流程图：以单元操作为依据，提供完整、直观、简洁的工艺流程图，其中应涵盖工艺步骤，各物料的加入顺序，指出关键步骤以及进行中间体检测的环节。

以图表形式给出（不知是否正确，需和药厂讨论）

关键步骤及关键参数：

3.2.P.3.3.1.1原辅料加工处理

生产环境要求：

生产设备：

计量器具：

3.2.P.3.3.1.2直接接触药液的包材的处理3.2.P.3.3.1.2.1清洗：

生产环境要求：

生产设备：

3.2.P.3.3.1.2.2灭菌：

生产环境要求：

生产设备：

3.2.P.3.3.1.2.3去热原：

生产环境要求：

生产设备：

3.2.P.3.3.1.3配液

生产环境要求：

生产设备：

计量器具：

混合功率转，混合时间。

3.2.P.3.3.1.4 除热原

生产环境要求：。

生产设备：。

3.2.P.3.3.1.5中间体检验

3.2.P.3.3.1.6灌装封口

生产环境要求：。

生产设备：。

3.2.P.3.3.1.7灭菌：

生产环境要求：。

生产设备：。

灭菌方法及时间：。

灭菌曲线。

3.2.P.3.3.1.8外包装：

生产环境要求：。

生产设备：。

3.2.P.3.3.2工艺描述：（审评中心要求：以注册批为代表, 按单元操作过程描述工艺（包括包装步骤），明确操作流程、工艺参数和范围。

3.2.P.3.3.2.1 原辅料的加工处理：

核对原辅料包装上的品名、批号、规格、数量等内容，应与检验报告书、车间原辅料发放记录一致。

称重，填写原辅料加工处理记录。

3.2.P.3.3.2.2 直接接触药液的包材的加工处理

核对包装上的品名、批号、规格、数量等内容，应与检验报告书、车间原发放记录一致。按要求进行清洗、灭菌、去热原。

填写与药液直接接触包材处理记录。

3.2.P.3.3.2.3 配制

按批生产指令的产量及原辅料万瓶处方量计算批配料量。

填写配料、称量记录。

核对原辅料，将门冬氨酸、鸟氨酸依次加入中，转速控制在转/分，温度为，进行混合，混合时间为，各环节pH为。

填写混合、称量记录。

3.2.P.3.3.2.4除热原

滤材种类：。

滤膜孔径：。

3.2.P.3.3.2.5中间体质量控制检测

3.2.P.3.3.2.6灌装：

3.2.P.3.3.2.7灭菌

3.2.P.3.3.2.8外包装：（这是我们其他品种药厂提供的外包装工艺描述，供参考）

打签：

按批包装指令批号调节手工转轮戳。二人核对后，在不粘胶标签规定