前药原理与新药设计
举例说明前药原理在药物设计中的应用
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新药研究中的前药原理
新药研究中的前药原理
刘剑峰;徐文方
【期刊名称】《药学研究》
【年(卷),期】2005(024)002
【摘要】前药具有改变药物的理化性质,提高生物利用度,增加水溶性,减少不良反应,定位到达靶器官等特性.前药保持或增强原药的药效,同时又克服了原药的缺点.本文主要综合前药原理在新药设计中的典型实例,介绍前药原理的应用规律.
【总页数】6页(P99-104)
【作者】刘剑峰;徐文方
【作者单位】山东大学药学院,济南,250012;山东大学药学院,济南,250012
【正文语种】中文
【中图分类】R914.2
【相关文献】
1.前药原理与新药设计 [J], 王淑月;王洪亮
2.前药原理在抗肿瘤药物研究中的应用 [J], 曾祎华;沙莹
3.前药设计原理及其临床应用 [J], 李敏
4.聚乙二醇前药设计原理与应用研究进展 [J], 滕再进;马荔;王志强
5.前药原理在药物研究中的应用与进展 [J], 杨楠;石磊;杨慧
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药物设计基本原理和方法
❖ 主要内容： 先导化合物的发现 先导化合的优化
一、新药开发的两阶段
❖先导化合物的发现 （Lead Generation） ❖先导化合物优化
NCE
（Lead Optimization）
两者相辅相成
lead discovery
lead optimization
先导化合物Lead compound
❖ 经研究后发现是由于异烟肼具有 抑制单胺氧化酶的副作用，于是 以异烟肼为先导化合物，发展了 单胺氧化酶抑制剂类抗抑郁药， 异丙烟肼是其中一例。
CONHNH2
N 异 烟 肼 Iso n ia z id
C O N H N H C H (C H 3 )2
N 异 丙 烟 肼 Ip r o n ia z id
❖The structure of the lead compound is then modified by synthesis to amplify the desired activity and to minimize or eliminate the unwanted properties.
❖原型药物（Prototype Drug） ❖ 随之出现了大量的“Me-too”药物
A me-too drug is a compound that is structurally very similar to already known drugs, with only minor pharmacological differences.
二、先导化合物的发现
Approaches for lead discovery
1 改进和优化已有药物 2 筛选途径 3 利用自然界生物资源 4 合理药物设计
投12-5前药原理
体内水解
载体
药物
＋
载体
20
Tripartate Prodrug
• 载体部分通过一个联结臂再与药物 联结。（双前药，指需经过两次酶 促反应才被释放出的前药)
药物 药物
体内水解
药物
体内水解
＋
联 结 臂
载体
联 结 臂
＋ 载体
联 结 臂
21
互联体前药（Mutual Prodrugs）
• 两个通常具有协同作用的药物，经 互相联结而成的前药
43
已烯雌酚二磷酸酯
• 已烯雌酚二磷酸酯治疗前列腺癌， • 吸收到达癌细胞组织后，被磷酸酯 酶水解为原药已烯雌酚， • 癌细胞中的药物 浓度高于正常细 胞 ，毒副较小。
OR RO
R=HPO3H
44
噻嘧啶双羟萘酸盐
• 肠道驱虫药在肠道对寄生虫发生作用。 • 碱性驱虫药多与羟萘酸、双羟萘酸和鞣 酸等作成难溶性盐类，使在肠道不易被 吸收，保持适当浓度，有利于驱虫作用 的发挥。
第五节
前药原理
Principle of Prodrug
本节主要内容
一、前药的定义及其分类 二、前药的作用 三、前药设计方法
2
必要的药代动力学性质
• 具备生物活性的化合物，必须同时 具备优良的药物代谢动力学性质， 才能成为实际应用的药物。 • 许多有生物活性的化合物，由于不 具备优良的吸收、分布、代谢、清 除等性质，而不能得到应用。
26
生物前体的特点
• 生物前体可有不同类型的结构，结 构变化较大， • 不能通过简单的水解反应除去载体 得到其原药。
27
生物前体的结构变化较大
• 含有羧基的药物，其生物前体可以 是个伯胺化合物， • 伯胺化合物在体内经氧化代谢成醛， 进一步代谢成羧酸药物。
新药发现与开发---第二章新药的发现研究
1
• 具有高张力的四元环内酯或内酰胺类药物如β-内酰胺类抗生 素也是同样的情况。青霉素的抗菌作用就是由于它能和细菌 细胞壁生物合成中的转肽酶生成共价键，从而使转肽酶失活。
RCONH N O
S + COOH Enz OH
转肽酶
RCONH O Enz
S N O H COOH
1
2．非共价键的相互作用
• 化疗药物和受体之间生成键能较大的不可逆的共价键，保持 药物与生物靶点的持久性结合，对于杀灭病原微生物和肿瘤 细胞往往是理想的。而对于中枢神经系统药物来说，药物和
在生命基础过程研究中发现先导化合物 在研究药物的体内代谢过程中发现先导化合物 由受体结构或配体-受体结合模式推测、发掘先导化合物
研究药物的副作用发现先导化合物
从现有药品的总结研究中发现先导化合物
以药物合成中间体作为先导化合物
3
天然生物活性物质来源广泛
植物
动物
微生物
海洋生物 矿物
第二章
新药的发现研究
新药研发是一项系统工程，涉及多个 学科 分子生物学 药物分析化学 分子药理学 药理学 生物信息学 毒理学 药剂学 药物化学 计算机科学 制药工艺学
2
2.1 新药设计的基本原理 药物分子设计是通过科学的构思和策略，构建具有预测药理活性 的新化学实体（NCE，new chemical entities）的分子操作，其
选择性和特异性。
– 选择性要求药物对某种病理状态产生稳定的功效。 – 特异性是指药物对疾病的某一生理、生化过程有特定的作 用，此即要求药物仅与疾病治疗相关联的受体或受体亚型 产生结合。
• 现已有几百种作用于受体的新药问世，其中绝大多数是GPCR （G蛋白偶联受体）的激动剂或拮抗剂。 – 例如，治疗高血压的血管紧张素II受体拮抗剂洛沙坦、氯沙 坦，中枢镇痛的阿片受体激动剂丁丙诺啡、布托啡诺，a-受 体激动剂阿芬他尼等。
前药、硬药、软药
化合物
（体外无活性或较小 活性）
生物转化
活性化合物
Albert, A. (1958) Chemical aspects of selective toxicity.
Nature (London) 1958; 182: 421-423.
Prodrugs
“Drug Latentiation”
– included late process of purposely designing and synthesizing a molecule that specifically requires “bioactivation” to a pharmacologically active substance.
HO
Cl Estermustine Sodium Phosphate Emcyt® - Pharmacia & Upjohn
Cl NH
Cl Nornitrogen mustard
NH+Cl-
Aziridine Cl Actual alkylating species
Used for metastatic carcinoma of the prostate（前列腺转移癌）， Promoiety also a drug! Prodrug is selectively taken up into estrogen receptor positive cells then urethane linkage is hydroylzed． ． 17-alphaestradiol slow prostate cell growth ． Nornitrogen mustard is a weak alkylating agent
第三章 前药原理与新药设计
二、释放前药的酶系统
前药的类型是多种多样的，如酸或醇形成酯，胺形成酰 胺，嘌呤的6位羰基可以变为氢或氨基，利用酶的氧化作用 变为所需的羰基，所以能水解前药的酶也是多种多样。如羧 基酯酶、α-糜蛋白酶、各种氧化还原酶等。 三、前药设计的目的和方法
目的：主要是改变药物的物理化学性质。由于原药存在 一定的缺点，因此通过前药即结构修饰以改善药物在体内的 吸收、分布、转运与代谢等药代动力学过程，提高生物利用 度。提高药物对靶位的选择性，增加稳定性，去除或降低毒 副作用，改善药物的不良反应等。
OO
O N+ O C15H31 N
H2N
O O
N
N O
O NH
N NH2
HO O
COCH2OCOR
OH
R= -CH2CH2COOH -CH2N(CH3)2
（3）延长药物作用时间的前药修饰 有的药物，其剂量不能太大，如果剂量太大的话，会造成很
大的副作用，而每天给药的次数太多，使用上也不方便。若将其 做成前药，使其缓释，不仅可以延长作用时间，而且还可以减少 服用次数，同时还能减轻高剂量使用时的各种副作用。
后来，根据正常组织和肿瘤中的酰胺酶水平上的差异，设计成了N， N-二烯丙基-3-(1-氮丙哑叮基)丙酰胺，使其在肿瘤组织中被酰胺酶降解为 母体药物，对某些类型的白血病有活性，但不会引起白细胞降低的毒副作 用。
采用手性羧酸或手性醇与原药中的醇或酸形成酯，由于酶对底物的解 裂具有立体的选择性。因此，可以这一思想进行前药的设计。例如，下列 前药的R异构体对肝癌细胞Anr4酯酶的立体选择性与体外肿瘤组织培养杀 伤试验相吻合。
这种设计的前提是某些特定活性的酶必须只能局限于某一特 定组织中，而不是广泛存在于机体中。例如，曾经为了减少雌激 素在治疗前列腺癌时的女性化副作用，将其设计成磷酸己烯雌酚， 由于酸性磷酸酯酶的分布很广，其副作用与母体没有多大差异。
新药研究中的前药原理
无法想象的。
医院在目前“内忧外患”的情况下,维持现状,固步自封,不思进取显然是行不通的。
要想在竞争中不被对手击倒,就应该具有“忧患意识”。
首先,在管理上要科学化。
即科学地制定一套长远的、可持续发展的战略方案。
其次,要树立竞争意识。
人员管理是核心,积极培养员工竞争意识非常重要。
第三,要强化服务意识。
医院药房作为具有一定特殊性的服务行业,应加强服务营销的理论培训,提高员工的服务意识和专业素质。
21采取联合或合作策略。
合作(或联合)的目的就是融集资金和资源互补。
上海、苏州等地在2002年率先提出了“托管药房”的创新模式,奏响了我国医药分业的前奏曲。
所谓“托管”,即是医院与第三方合作,在药房所有权不变的情况下,原职工编制不变,只是返还一定比例利润并承担职工工资、奖金、社会福利等一切费用的前提下委托第三方来进行经营管理。
以上海公惠医院为例,托管前药房药品的月销售额为150～160多万元,托管后为300多万元,足足翻了一番,药房的利润也在原来的基础上至少提高了近3%。
经过近两年的实践证明,经过合作双方的优势互补,以经济作为杠杆整合了用人机制,充分调动了员工的工作积极性,最大限度的避免了人浮于事的现象,提高了药房的服务质量,大大节约了医院的管理成本,使医院的收益得到明显提高。
由此可见,医院在市场化经营理念下的效益竞争也能形成良性循环。
・综 述・新药研究中的前药原理刘剑峰,徐文方(山东大学药学院 济南 250012)摘要:前药具有改变药物的理化性质,提高生物利用度,增加水溶性,减少不良反应,定位到达靶器官等特性。
前药保持或增强原药的药效,同时又克服了原药的缺点。
本文主要综合前药原理在新药设计中的典型实例,介绍前药原理的应用规律。
关键词:前药 前药原理 新药研究 靶向药物 生物利用度中图分类号:R91412 文献标识码:B 文章编号:1672-7738(2005)02-0099-06The principle of prodrugs in new drugs designLiu Jian 2feng ,Xu Wen 2fang(Pharmacy School of Shandong University ,Ji ’nan ,250012)Abstract :The prodrugs can change the physico 2chemical property of drugs ,increase bioavailability ,enhance water 2solubility ,re 2duce side effects or attach to the target 1The prodrugs can retain or improve effects of the parent drug ,meanwhile ,overcome the draw 2back of the parent drug 1The paper introduced and exemplified the principle of the prodrugs used as a method in new drug design 1K ey words :prodrugs ;principle of prodrugs ;new drug design ;targeting drugs ;bioavailability 保持药物的基本结构不变,仅在某些功能基上做一定的结构修饰得到的化合物,在体内又转化为原来的药物而发挥疗效时,称原来的药物(原药)为母体药物(parent drugs ),结构修饰后的化合物为前体药物(prodrugs ),简称前药。
前药设计策略在新药设计中的应用
前药设计策略在新药设计中的应用前药设计策略在新药设计中的应用导语：近年来，随着科技的不断进步和对药物研发的追求，前药设计策略作为一种新颖的方法在新药设计领域呈现出了巨大的潜力。
在本文中，将深入探讨前药设计策略的定义、原理、应用以及未来发展，旨在为读者提供全面、深入的理解和认识。
一、前药设计策略的定义与原理1.1 前药的概念前药，即指药物的不活性衍生物或先导化合物，在体内经过代谢反应后才能形成活性物质，从而发挥药效。
前药的设计与合成是一种重要的药物设计策略，可通过调整化学结构、改变药代动力学和药代动力学参数来提升药物治疗效果和安全性。
1.2 前药设计策略的原理前药设计策略基于两个主要原理：代谢酶介导的活化以及控制性释放。
代谢酶介导的活化是指通过酶在体内催化前药代谢反应，将其转化为活性物质；而控制性释放则是通过调控前药内部的化学特性，使其在特定条件下释放活性物质。
这些原理的应用使得前药设计策略成为一种有前景的药物设计方法。
二、前药设计策略的应用2.1 改善药物活性和选择性前药设计策略可通过调整化学结构，使药物在体内经过代谢反应后形成更活性且选择性更好的物质。
通过加入酯基或酰腙基可以改善药物的脑血管选择性，从而提高药效和减少副作用。
2.2 增强药物稳定性前药设计策略还可以通过保护活性物质、避免药物的酶降解和酸碱水解等方式，增强药物的稳定性。
采用丙酸酯等化学修饰团可以提高药物的稳定性和生物利用度。
2.3 提高药物的生物利用度通过前药的设计，可以改善药物的溶解度、脂溶性等药代动力学参数，从而提高药物的生物利用度。
这对于需要口服给药的药物尤为重要，因为口服给药是最常见和最便捷的给药途径。
三、个人观点与总结作为一种新颖的药物设计方法，前药设计策略在新药研发中呈现出了巨大的潜力。
它可以帮助研究人员改善药物的活性、选择性、稳定性以及生物利用度，从而提高药物的疗效和安全性。
然而，前药设计策略目前仍面临一些挑战，例如药代动力学和药动学参数的优化，以及药物的代谢途径和代谢产物的研究等。
药物化学(第二版)第2章 药物设计的基本原理和方法
先导化合物的优化可分为：
（1）传统的化学方法 （2）现代的方法: 包括CADD和3DQSAR（在第三章介绍）
先导化合物优化的一般方法
一、烷基链或环的结构改造
二、生物电子等排原理
三、前药原理
四、软药
五、硬药
六、孪药
七、定量构效关系研究
一、烷基链或环的结构改造
1、成环或开环 镇痛药吗啡→哌替啶
N
4 -苯 基 哌 啶 类
2、插烯原理（vinylogues）（烷基链局部减少双键 或引入双键） 抗癫痫药胡椒碱→桂皮酰胺类的衍生物
O O 胡 椒 碱 N O 桂 皮 酰 胺 衍 生 物 X O N H R
3、烃链的同系化原理 利福平（甲基哌嗪）→利福喷汀（环戊基哌嗪）
二、生物电子等排（Bioisosteris）
安西他滨（环胞苷）是阿糖胞苷的中间体， 后发现安西他滨不仅具有抗肿瘤作用，且 副作用轻，体内代谢比阿糖胞苷慢，故作 用时间长，治疗各种白血病。
C H O H O O H O H C H O H 2 H O N O O N N H
.H C l
. O N H 3H 2
N H 2 N H O O N O H O
发展为理想的药物，这一过程称为先导化
合物的优化。
第一节
先导化合物发现的方法和途径
Approaches for lead discovery
一、从天然药物的活性成分中获得
(From Active Component of Natural Resources)
（1）植物来源 p17
青蒿素：来自于中药黄花蒿，以此为先导 物，发现蒿甲醚、青蒿琥酯等； 紫杉醇：来自于红豆杉树皮，以此为先导 物，发现多西他赛等。
前药设计策略在新药设计中的应用
前药设计策略在新药设计中的应用近年来，前药设计策略在新药设计领域的应用越来越受到关注。
前药设计是指将药物的药动学和代谢动力学性质考虑在内，通过对药物分子结构进行合理的修饰和设计，提高药物的生物利用度和代谢稳定性，从而提高药效学和安全性。
本文将深度探讨前药设计策略在新药设计中的应用，以便读者更深入地理解这一重要的科研领域。
1. 前药设计策略的基本原理让我们来了解一下前药设计策略的基本原理。
前药设计旨在通过改变药物分子的结构和性质，提高药物在体内的稳定性和生物利用度。
通常包括改变药物的亲脂性、亲水性，以及降低药物与蛋白质的结合等方面。
通过这些改变，可以减小药物在体内的代谢速率，延长药物的半衰期，从而提高药物的疗效和安全性。
2. 前药设计策略在药物化学中的应用在药物化学领域，前药设计策略被广泛应用于药物分子的合成和改进中。
通过引入特定的官能团或结构基团，可以改变药物的性质和代谢途径，从而提高药物的生物利用度和药效。
有机药物化学中的前药设计策略，常常通过调整分子结构中的酮、羰基等官能团，来提高药物的脂溶性和细胞膜通透性，从而增强药物的生物利用度。
3. 前药设计策略在药代动力学中的应用除了药物化学领域，前药设计策略在药代动力学领域也有着重要的应用。
药物的代谢途径和动力学性质对于药物的有效性和安全性至关重要。
通过前药设计策略，可以调整药物的代谢途径和速率，减小药物在体内的排泄速率，从而提高药物的血浆半衰期和药效持续时间。
这对于一些需要长期维持治疗的慢性疾病来说，具有重要的临床意义。
4. 我对前药设计策略的个人观点和理解在我看来，前药设计策略的应用是药物研发领域的一个重要方向。
通过合理地设计和改进药物分子结构，可以提高药物的生物利用度和安全性，从而为药物研发提供新的思路和方法。
尤其是在个体化药物治疗和精准医学方面，前药设计策略有着巨大的潜力和前景。
我对于未来前药设计在药物研发中的应用充满了期待。
总结前药设计策略在新药设计中的应用是一个值得关注的研究领域。
前药设计原理及应用
前药设计原理及应用前药是药物分子的生物可逆的衍生物，在体内经酶或化学作用释放具有活性的原药，从而发挥预期的药理作用。
在药物的发现和发展过程中，前药已经成为一种确切的改善原药理化性质、生物药剂学性质及药物代谢动力学性质的手段。
目前在世界范围内批准上市的药品中有5%~7%可以归类为前药，并且在新药研究的早期前药这一理念也越来越受到重视。
前药是一类通过结构修饰将原来药物分子中的活性基团封闭起来而导致本身没有活性，但在体内可代谢成为具有生物活性的药物［1］。
前药原理在药物设计中应用广泛,不仅可对经典的含羧基、羟基、氨基药物进行结构修饰制成酯、羧酸酯、氨基酸酯、酰胺、磷酸酯等类型的前药,还可制成偶氮型前药、曼尼希碱型前药、一氧化氮型前药及开环、闭环等新型结构的前药,既保持或增强了原药的药效,又克服了原药的某些缺点。
1.前药设计的结构修饰类型1.1酯类前药含有羧基、羟基和巯基的药物成酯在前药的应用中是最广泛的，将近49%的上市药物在体内是通过酶的水解来激活的。
酯类前药主要是用来提高药物的脂溶性和被动的膜渗透能力，通常通过掩蔽水溶性药物的极性基团来达到的。
在体内，酯键可以很容易的被血液、肝脏以及其他器官和组织中普遍存在的酯酶水解掉。
目前临床上有许多烷基或芳基酯类前药在应用，其中β- 内酰胺类抗生素匹氨西林（Pivampicillin）就是一个成功的例子[2］。
氨苄青霉素是耐酸、广谱、半合成青霉素,可以口服, 但是口服吸收差, 血药浓度只有注射给药的20%～40% 。
分析结构表明, 氨卡青霉素分子中的 C2 羧基与 C6 侧链氨基在胃内pH 情况下解离为两性离子，将羧基形成简单的脂肪。
芳香酯类不够活泼, 在体内酶促分解成原药的速度很慢, 将其设计成双酯型前药, 末端酯键位阻较小, 易于发生酶促断裂, 生成的羟甲酯不稳定, 自动分解, 释放出甲醛和氨苄青霉素, 产生药效, 生物利用度提高 3～5 倍, 口服几乎定量吸收(98%～ 99% )。
前药原理的概念及应用
前药原理的概念及应用什么是前药原理前药原理是指一种药物在体内经过转化后才能发挥作用的机制。
在给药过程中，药物通过一系列的代谢反应转化为活性化合物，进而产生药效。
前药原理的应用可以增加药物的稳定性、改善药物的药动学特性、减少副作用和提高治疗效果。
前药原理的应用前药原理的应用在医学和药物化学领域具有重要意义。
以下是前药原理应用的几个方面：1. 提高口服药物的生物利用度口服药物的生物利用度受到多种因素的影响，其中包括药物的溶解度、肠道吸收率以及肝脏首过效应等。
通过前药原理，可以将药物转化为更活性的形式或改变其物化性质，提高药物在体内的生物利用度。
2. 延长药物的血浆半衰期药物的血浆半衰期是评估药物持续作用时间的重要参数。
某些药物由于其本身的特性，例如低溶解度、易被酶解等，导致其半衰期较短，影响药物的疗效。
通过前药原理，可以将药物转化为更稳定的形式，延长药物的血浆半衰期，增加药物的治疗效果。
3. 降低药物的副作用一些药物在体内会产生不良的副作用，限制了其临床应用。
通过前药原理，可以将药物转化为不易引起副作用的形式，降低药物的毒性或不良反应。
4. 提高药物的靶向性通过前药原理，可以将药物转化为靶向特定组织或细胞的形式，提高药物的靶向性。
这种方法可以增加药物在目标组织或细胞内的浓度，提高药物的治疗效果，同时减少对其他正常组织的损害。
5. 增加药物的化学稳定性某些药物因其特殊的化学结构或环境条件而容易发生降解或分解。
通过前药原理，可以转化药物为更稳定的形式，增加药物的化学稳定性，延长药物的保存期限。
前药原理的案例分析为了更好地理解和应用前药原理，以下是两个前药原理的案例分析。
案例1：贝伐单抗（Bevacizumab）贝伐单抗是一种抗肿瘤药物，用于治疗多种癌症，如结直肠癌和乳腺癌。
贝伐单抗的前药原理应用了改变药物结构和靶向性。
贝伐单抗通过结构上的改变，使其具有更好的靶向性，能够识别肿瘤细胞表面的特定受体，增加药物在肿瘤细胞内的浓度，从而产生更好的治疗效果。
新药研发-前药的设计
前药设计原理与应用实例张世平制药工程2111107010摘要本文主要总结了前药设计的基本原理和在新药发现中的应用，并列举了几个相关的前药设计的应用实例。
关键词：前药设计，应用实例，药理学和药动学The principle of pro-drug design and Applied CasesABSTRACT : the basic principles for pro-drug design and their applications in new drug discovery are summarized in the paper, and some relative cases about pro-drug design were listed.Key words : pro-drug design ; applied cases；pharmacology and Pharmacokinetics1 前药概述前药是指在口服后经体内化学或酶代谢，能释放出有药效活性的代谢物或原药的化合物。
它是将原药与一种载体经化学键连接，形成暂时的化学结合物或覆盖物，从而改变或修饰了原药的理化性质，随后在体内降解成原药而发挥其药效作用[1]。
前药设计在克服药物用药障碍、增强化学及代谢稳定性、提高水溶性或脂溶性、增加口服或者局部给药的吸收度、增强血脑屏障渗透性、延长作用时间、提高生物利用度，以及减轻不良反应等应用中，已经成为一种有效策略而广为接受。
前药是一类由于结构修饰后分子中的活性基团被封闭了起来而本身没有活性,但在体内可代谢成为具有生物活性的药物。
在体内,尤其是作用部位经酶或非酶作用,如水解或氧化还原反应,前药的修饰性基团被除去,恢复成原药而发挥药效。
这种利用在体内逐渐转变为有效药物而把有生物活性的原药潜伏化的道理,称之为前药原理[2]。
前体药物的研究不仅可以在新药研发中作为一种解决药物缺陷的手段，同时也是一种“me-too”或“me-better”新药开发模式。
药物设计学课件 第四章 药物设计原理和方法
拼合原理 局部修饰 生物电子等排 本章内容 前药原理 软药设计 是药物设计的基本原理和方法，属于先导化合物优化
目的
通过化学操作和生物学评价，发现决定药理作用的药效团、药效片 段或基本结构，最终得到高效、低副作用、具有特异性并且易服 用、化学稳定、方便易得的目标物。
第一节 药物设计的基本原则
上述两个化合物对蛋白激酶显示出强的抑制作用
Piceatannol对蛋白质丝氨酸激酶具有抑制作用，可用于白血病治疗，研究发 现，其对称性异构体的活性提高了4倍。
OH OH OH Piceatannol HO
OH OH
HO
C2对称轴
OH
Piceatannol异构体
2.3 存在的问题
利用拼合原理进行药物设计虽然有许多成功的例证，但仍存在一些问 题，主要包括以下几点： 1. 相对于单活性化合物而言，拼合设计困难很大，成功率较低； 2. 药物经拼合后结构改变，不再被受体所识别和结合，导致生成无活性 的产物，有时甚至导致完全相反的结果； 3. 两者的拼合有可能导致无法预知的毒副作用，导致研究失败； 4. 拼合的两部分的活性强度匹配程度，特别是对两个受体分别呈激动或 拮抗作用的拼合物难以在作用强度上达到真正的适配 拼合方法在心血管系统和胃肠道系统药物方面应用较多，在中枢神经系 统方面应用较少
Cl H N N N N N N Cl N N Cl
苯海拉明
苯甲嗪
氯环嗪
甲氯嗪
3.3 不饱和基团的引入
生物活性分子中引入多重键可改变分子的电性、立体化学性质、分子构 型和构象等，从而影响药物的生物活性、代谢以及毒性。引入多重键的具体 方法有：在饱和链上引入双键；形成插烯物，如插入乙烯基，乙炔基、亚氨 基、苯基、芳杂环等。
新药设计与开发期末考试复习题
新药设计与开发复习题名词解释题1.H2 受体是组胺受体的一个亚型,主要分布于胃壁细胞、血管和心室、窦房结上,可引起胃酸分泌过多,血管扩张、心脏收缩加强、心率加快等生物效应;2.H2受体拮抗剂主要用于拮抗组胺引起的胃酸分泌,是治疗消化性溃疡很有价值的一类药物;3.前药原理前药是一类由于结构修饰后的化合物分子中的活性集团被封闭了起来而本身没有活性,但在体内可代谢成为具有生物活性的药物;前药原理是用化学方法把具有生物活性的原药转变成为体外无活性的衍生物,后者在体内经酶解或非酶性水解而释放出原药而发挥药效;4.先导化合物：简称先导物,是通过各种途径和手段得到的具有某种生物活性和化学结构的化合物,用于进一步的结构改造和修饰,是现代新药研究的出发点;5.受体拮抗剂：与受体有较强亲和力而无内在活性的药物;6.受体：指能与激动剂高度选择性的结合,并随之发生特异性效应的生物大分子或大分子复合物;7.受体扩散剂：8. 软药：是指一类本身有治疗效用或生物活性的化学实体,当在体内呈现药效并达到治疗目的后,按预料的代谢途径和可控的代谢速率的代谢, 转变成无毒、无活性的代谢物;简答或其他1、计算机工作站软件系统组成答：1数据库；2参数运算系统；3数据转换系统；4解析系统；5预测系统；6显示系统；7操作系统计算机数据库、数据转换系统组成答：数据库：包括了各类化合物数据、分子结构数据、基团参数数据和生物活性数据等;数据库系统的软件中包括操作系统OS、数据库管理系统DBMS、主语言系统、应用程序软件和用户数据库;数据转换系统组成：不知道数据转换系统：通过数据转换程序将分子的结构数据转换成屏幕显示时所必须的直角坐标系的形式;只找到定义2、新药设计的经典原理和方法有哪些PPT答：经典方法：前药原理,软药原理,拼合原理,生物电子等排原理,相似原理等；一般方法有类型演化和结构优化等3、类似物设计的目的和结果是什么答：目的是为了获得比先导化合物疗效更好,毒副作用更少,便于合成的新药; 结果：药效保持或更好,药效减小或消失,毒副作用减少,新的药效;4、Me too、Me better、Me newMe too：键技术突破和集成创新,即运用一些公知的、成熟的理论和技术,以及已有的装备和材料等,去研发出“价廉质优”的已有产品; Me better：运用一些公认的、成熟的理论和技术,规避已有的专利保护去发明比母体新药更具治疗优势的新物质,从而形成专利新药;Me new：是以大量的重大基础科学研究成果为支撑,以独特的资源优势为基础,应用已有筛选模型发现的全新结构的新药或先导化合物;三者关系:尽管将新药研发中的创新活动简单地归纳为me-too、me-better和me-new有些偏颇,但基本上还是能够反应出其中的技术含量和创新程度,或者说在更大的程度上能够反应出对新药生产的保护力度;即一个me-new类创新药物的诞生,必定是站在巨人的肩膀上进行的,必定其中蕴藏着一系列me-too和me-better的创新过程;5.软药设计的基本原则是什么答：整个分子是先导物的生物电子等排体,结构极相似易代谢的部分能被酶水解,但分子骨架是稳定的易代谢部分的代谢是药物失活的主要或唯一途径通过易代谢部分的代谢附近的立体和电性因素,控制可预测的代谢速率代谢产物无毒,低毒或没有明显的生物活性代谢过程不产生高度反应活性的中间体软类似物的设计从季胺盐型表面活性剂开始的一些阳离子表面活性剂对微生物有效,但毒性大6、药物作用的一般靶点是：酶、受体、离子通道和活性转运复合物;它们的化学本质都是：蛋白质7.新药研究的化合物模型主要有哪些答：1多肽和蛋白质2核苷3脂质4多糖类8.生物大分子结构方面的特征和共性是什么其功能方面的特征和共性有哪些答：结构方面：1具有多种单体的共聚物;包括蛋白质多肽链的一级结构、DNA和RNA多聚核苷酸链的一级结构、多糖;2具有多层次结构;包括蛋白质的三维空间结构、DNA 和RNA的三维空间结构;3生物高分子结构的可变性;包括一级结构的改变、高级结构的改变、结构可变性的限度;功能方面：1、作用的专一性;生物大分子在机体内行使各种各样的功能,参加各种反应,它们所行使的功能和参加的反应都有高度专一性;2、作用的配合和协调;生物大分子中的亚基之间或同一个分子中不同区域间都相互联系,生物体内的成千上万的生物大分子更是相互配合,彼此统一;9.影响药物的受体契合的立体化学因素有哪些答：1几何结构;由于分子中存在刚性或半刚性结构部分,如双键或脂环,使分子内部分共价键的自由旋转受到限制而产生顺反异构现象称集合异构;2光学异构;由于分子中原子或基团的排列方式不同,使两个分子无法叠合的一种立体异构现象;3构象异构;分子内各原子和基团的空间排列因单键旋转而发生动态立体异构现象称构象异构;10．药物的受体相互作用的动力学说有哪四种 P74-78答：1占领学说;这种学说认为药理效应是和受体被药物结合的数量成正比,而且这种结合是可逆的 ,其剂量和效应的关系符合质量作用定律;2速率学说;认为药物作用并不取决于被占领受体的数量,而取决于单位时间内药物与受体接触的总次数;3诱导契合学说;4变构学说;认为无论有无药物存在,受体本身就有两种构象状态：激活型构象R和静息型构象T;11.进行合理的药物设计必须深入了解机体的 P80第一段答：了解机体内源性生物活性调节物质的调节机制与分子机制12.发现先导化合物的来源有哪些 P113-115答：1天然产物2现有药物3广泛筛选4研究生理机制13.药物作用的ADMET是ADMET就是对药物的吸收、分布、代谢、排泄和毒性进行全面的研究;14.能否研发出Me-best创新药物为什么不能因为在新药研发过程中,创新程度愈高其获得经济效益的风险就愈大新药的创新程度与经济效益并不是具有正相关性的15.简答我国新药研究的途径选择 P4me-too类仿制新药的研发仍然是我们新药研发的主要途径me-better类创新活动将成为我国新药研发的主要途径me-better类和me-new类创新药物的研发是从医药大国向医药强国的必然之路;16.奥美拉唑是质子泵抑制剂吗是17.新强心药的要求是什么 P129内在活性比强心苷高治疗指数比强心苷高治疗剂量下不影响心率作用时间持久口服有效18.药物定量构效关系研究的目的是 P2391、目的在于定向的改变分子的结构特征和反应性能,来提高和改善分子的生物活性2、预示新设计的化合物的生物活性3、寻找同源物中最佳活性的化合物,并衍化出显效的新化学结构类型,推论药物与生物大分子的作用机制,力求使药物设计建立在比较合理的基础上,提高新药寻找的成功率;19、药物显效的化学结构因素有哪些 P240药物的脂/水分配系数、离解度等物理特性常数；药物分子中的电子密度分布,特别是动态中的分布；药物分子的形状、大小和空间排列状况；④药物的能量因素20、Hansch方法使用的参数有哪些 P241电性参数疏水性参数立体参数21、新药开发途径包括哪些 P4先导物开路；利用新技术、新领域,组织多学科领域的协同攻关；加强生物技术产品的研究开发；加强生命基础过程研究22、目前上市的药物中,作用靶点的分配情况如何 P8以受体为作用靶点的药物约占52%,以酶为作用靶点的药物约占22%,以离子通道为作用靶点的药物约占6%,以核酸为作用靶点的药物约占3%23、新药创制是指什么24、答：指的是研究一批具有自主知识产权和具有市场竞争力的药物,创建一批具有先进技术的技术平台,形成能够支撑我国药业自主发展的新药创新能力和技术体系;24、何为基因技术基因技术的优点是什么P216基因技术是一系列有关研究基因结构和功能的方法之一,顾名思义,这些技术涉及到一种物质源中提取基因,并与其他物种源中获取的基因重新组合;优点：基因工程可以用来向生物环境中引入能编码目的的蛋白质的基因,这种蛋白质在这种环境中能大量产生;基因工程可以对蛋白质的特异性位置进行修饰,这种修饰可以是氨基酸序列的改变,在编码基因中引入特异的突变体,这样的改变能改变善其物理---化学特性25 凝血因子Ⅱ的生物活性来源于26 通过定点突变在编码区删除或插入一个或几个的核苷酸的可能性有多大27 药物分子能否通过细胞膜能 P3728 外源性基因能否被任意的插入到所有细胞中,生殖细胞也可以吗可以 P23429 基因治疗能否用于普通疾病的治疗能 P 23530 组合化学最突出的优点是什么可以用较短的时间,合成出大量不同结构的化合物；用组合化学的方法构建的化学库所包含的化合物种类比较完全,是现在的化合物数据库所无法比拟的；组合化学中应有的固相有机合成方法可使构建化学库的操作,实现仪器化,自动化;。
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前药原理与新药设计探索前药原理在新药设计中的规律，推动新药研究工作的开展，通过文献检索，综合、归纳、分析、概括前药原理在新药设计方面的典型事例。
前药原理在新药设计中广泛应用，不仅可对经典的含羧基、羟基、氨基药物进行结构修饰制成前药，还可制成偶氮型前药、曼尼希碱型前药、一氧化氮型前药及开环、闭环等新型结构的前药，既保持或增强了原药的药效，又克服了原药的某些缺点。
利用前药原理设计新药投资少、风险小、成功率高，适合我国国情，是值得推广的新药研究途径。
关键词：前药原理结构修饰新药设计进入21世纪H我国新药研究从仿制向创制转轨已成共识。
然而，新药创制是系统工程，需要多学科协同作战，难能一蹴而就。
但是对我们13亿人口的大国来说，服药的重要性不亚于吃饱穿暖，是迫在眉睫一天也不能或缺的国计民生大事。
根据我国的实际情况，新药研究应以开发那些结构类型已知，疗效优于或近于现有同类产品的药物作为主攻方向【1】。
前药原理是将已知有生物活性而又存在某些缺点（如：生物利用度差、性质不稳定、作用时间短、有异味等）的药物经结构修饰制成新药即前药，后者体外无活性，在体内分解释放出原药产生药效。
与原药相比，前药保持或增强原药的药效，又克服原药的缺点。
前药属于结构类型已知，疗效优于或近于现有同类药物的创新药物类型，其特点为投资少、风险小，成功率高因而在新药研究中占有重要地位，尤其适合目前我国制药工业中既有的实际情况，为推动我国新药研究工作的发展，现按照结构修饰类型综述有关前药原理在新药设计中的应用。
1、含羧基药物的前药设计1.1成酯前药设计氨苄青霉素是耐酸、广谱、半合成青霉素，可以口服，但是口服吸收差，血药浓度只有注射给药的20%~40%，分析结构表明，氨卡青霉素分子中C2羧基与C6侧链氨基,在胃内pH 情况下解离为两性离子,极性大是影响口服吸收的关键，将羧基成酯,发现其简单的脂肪/芳香酯类不够活泼，在体内酶促分解成原药的速度很慢，血药浓度达不到峰值，其原因是氨苄青霉素分子中羧基邻位的两个甲基占有较大空间，其屏蔽作用阻碍酯酶水解所致。
而将其设计成双酯型前药，末端酯键位阻较小，易于发生酶促断裂，生成的羟甲酯不稳定，自动分解释放出甲醛和氨苄青霉素，产生药效，生物利用度提高3~5倍，口服几乎定量吸收（98%~99%）。
近几年!这种双酯前药设计广泛应用于含羧基药物的前药设计中*1.2成醛前药设计含羧基药物制成醛基前药，可增加原药的脂溶性，显著提高口服吸收效果，增加血药浓度。
如氟哌酸，为广谱抗菌药，作用强但口服吸收不完全，只有给药剂量的35%~40%，其原因为分子中羧基与哌嗪环上的氮原子成两性离子，不易透过生物膜，做成酯不理想，做成醛以后，在体内经氧化形成，!口服吸收好，血药浓度高。
因而含羧酸药物成酯不理想时，可考虑做成醛化物一试*2 含羟基药物的前药设计2.1氨基酸酯前药设计氨基酸的羧基与母药的羟基成酯，其氨基与无机酸成盐!以增加药物水溶性。
如甲硝唑-N,N-二甲基甘氨酸酯盐酸盐,水溶性好,血浆浓度高,但水溶液不稳定,需在临用前配制.其原因为分子中的氨基在制pH值为3~5下质子化，有强的吸电子效应，活化了酯羰基，易受OH-离子进攻,使酯键断裂.研究发现,若在酯基和氨基之间引入一个苯基,使成为N-取代的胺甲基苯甲酸酯，可完全阻止氨基对酯键的影响，又不影响体内酶促水解反应，如甲硝唑的这种前药水溶性比母药增加，水溶液稳定性增加，同样条件下可保存14年。
2.2磷酸酯前药设计磷酸为三元酸，其单酯钠盐水溶液稳定，体内分解速度快，血浓度高，常用于水溶性前药的制备。
如：苯妥英N3__羟甲基衍生物与磷酸成单酯钠盐,水溶度增加4500倍,化学稳定性好,便于储存,在体内经酯酶水解生成N3__羟甲基化合物不稳定!迅速脱甲醛产生苯妥英发挥药效.3 含羰基药物的前药设计分子中含羰基的药物很多，目前引人注目的前药有：希夫氏碱、肟、四氢噻唑、四氢恶唑、烯醇酯等。
如氢化可的松是内源性糖皮质激素，局部用药时可使体内浓度高于正常水平而引起一系列全身副反应!研究表明，分子中α，β—不饱合酮的3—酮基是活性主要部分，因而将其制成前体药物，选用半胱氨酸酯做前体基团制备了酮基前药。
局部应用时，该前药比母体药物活性大，全身毒性小。
其机制可能是在体内噻唑环自发开环断裂C—S键，生成希夫氏碱中间体，再与皮肤内细胞的巯基结合而积蓄于局部皮肤，在炎症部位慢慢水解释放出母体药物，从而减少全身毒副作用。
螺噻唑烷前药的方法，已用于有抗癌活性的α，β—不饱合醛酮类药物以延长作用时间和降低毒性。
4 开链药物的环状前药设计开链药物分子中含有两个或两个以上可衍化的基团，通过适当方法把这些基团桥连起来，生成环状前药，以改善药物原有的理化性质，产生理想的药物疗效。
如巴氯芬【2】为γ—氨基丁酸的类似物，有防治癫痫的作用。
但由于其高度离子性，给药后进入中枢神经系统的药物不到1%，将其制成环状化合物3—（对氯苯基) —四氢吡咯，在体内经羟基化开环、在经氧化形成巴氯芬产生药效。
由于四氢吡咯化合物为非极性分子，易于进入中枢神经系统而药效增加。
5 环状药物的开环前药设计某些环状药物如果在环上引入某些前药基团有困难时，可考虑制成各种开环衍生物作为前药!改善其脂溶性和水溶性。
如毛果芸香碱是治疗青光眼的常用药物，滴眼时不易渗入角膜，生物利用度低，作用时间短，需频繁给药。
将其制成开环双酯衍生物稳定性增加，室温可贮存5年以上，生物利用度提高，作用时间延长，在体内经酯酶水解、环合，能定量形成毛果芸香碱。
6 氨基"酰胺类药物的前药设计6.1 酰胺前药设计布洛芬为芳基烷酸类非甾体抗炎药，具有较强的抗炎镇痛作用，它不仅能抑制前列腺素的合成，而且对组胺、5—羟色胺、激肽及补体等其他炎症介质都有不同程度的抑制作用(哌嗪类抗组织胺药作用强而持久，较少产生嗜睡，属于强效、长效H1受体阻断剂,二苯甲基哌嗪是其抗变态反应的活性必要部分,将布洛芬与二苯甲基哌嗪拼合成酰胺产生协同作用,既增强抗变态反应的作用又有较强的抗炎活性,同时减少羧基对胃肠道的直接刺激[3]6.2偶氮化合物前药设计5—氨基水杨酸是治疗溃疡性结肠炎的有效药物，但口服后通过胃肠道时大部分剂量已被吸收，因而在结肠不能达到有效浓度，将5—氨基水杨酸重氮化后，与水杨酸偶合成偶氮水杨酸口服后几乎不被小肠吸收或分解，到达结肠后才被分解成两分子活性的5—氨基水杨酸，而无其他不良反应，疗效显著。
该前药的分解是利用细菌体内的酶进行催化分解的。
6.3曼尼希碱前药设计许多酰胺、亚胺、内酰胺及其他酸性类似物与适当的醛、胺反应，得到相应的曼尼希碱可获得理化性质较好的前药。
如：抗癫痫药酚胺咪嗪，水中几乎不溶，只能口服给药。
将其与甲醛和二乙胺、二丙胺、哌啶反应形成不同的曼尼希碱，再做成盐酸盐，水溶性比母药大10倍，血浆浓度比酰胺咪嗪高，显效迅速疗效好。
7 季铵型药物的前药设计解磷啶为季铵型有机磷中毒的解毒剂，极性大不易进入中枢神经系统。
将其氢化为二氢解磷啶，为叔胺型药物容易透过血脑屏障，进入中枢神经系统，在脑内迅速转化为解磷。
(脑内浓度比服用解磷啶高13倍，本方法成为改善季铵盐类药物在全身及特定部位吸收的有效方法。
8 一氧化氮载体型前药【4,5】非甾体抗炎药（NSAID S）是治疗风湿性、类风湿性关节炎和骨关节炎的重要药物，疗效肯定但长期用药易引起胃肠道溃疡、出血、穿孔等，因此患者很难坚持长期用药，这是由于NSAID S抑制了对胃肠道有保护作用的PG S，使肠道中的粘液、碳酸盐分泌减少，粘膜血流量下降，白细胞向血管内皮处大量聚集而产生的。
近来药理学研究表明：NO是一种信使物质，参与体内多种生理功能的调节，能抑制胃酸分泌，促进粘液分泌，调节粘膜血流量，抑制白细胞的粘附和激活调节生长因子，直接促进溃疡愈合。
设想在非甾体抗炎药结构上偶联一个能产生NO的部分，当药物进入体内后，立即释放NO和NSAID S，NSAID S可在体内通过抑制COX的活性继续发挥作用，而NO则供给胃肠道的内皮，通过抑制嗜中性细胞聚集,增加粘膜血流量和粘液分泌，以及减少自由基生成等四个方面的作用，减少胃肠道副作用如ND—Aspirin具有良好的抗炎抗血栓作用，但对胃肠道损伤明显减少。
NO—KetoProfen，NO—Indobufen等抗炎活性都高于母体药物。
且无COX—2心脏病风险，是一类有前途的非甾体抗炎药的替代药。
综上所述，前药原理在新药设计中广泛应用，不仅能增加原药的溶解性，以改变药物的给药途径；改善药物的生物利用度，增强药效；还可以矫正药物苦味、异味，使之易于服用。
另外还可增加药物的代谢稳定性，以延长药物作用时间等等。
总之，对于药剂学不能改善的那些药物的不利因素均可用前药的方法加以纠正。
因而，前药原理是新药设计的一条重要途径。
参考文献(5条)1.姚和权;徐进宜;吴晓明非甾体抗炎药的研究与开发2000(02)2.李瑞文;张奕华一氧化氮供体型非甾体抗炎药2000(03)3.王立升;周永红;刘百里苯乙哌嗪类化合物的合成及其抗变态、抗炎和镇痛活性[期刊论文]-中国药物化学杂志2000(01)4.徐文方新药设计与开发20015.曾衍霖我国新药研发值得商榷的四个问题[期刊论文]-中国新药杂志2002(03)引证文献(12条)1.杨友田.顾明冬新药研究与开发途径[期刊论文]-临床合理用药杂志2010(6)2.李敏前药设计原理及其临床应用[期刊论文]-中国现代药物应用2009(15)3.杜国新.彭彩云.方渡磷酸酯类前药设计及其合成方法研究进展[期刊论文]-中南药学2008(1)4.李永伟.聂新永.田金如.刘玉真.张慧丽头孢妥仑酯侧链4-甲基-5-噻唑甲醛的合成[期刊论文]-河北工业科技2007(3)5.严锐.赵华.胡永琪农药缓释剂的研究[期刊论文]-河北工业科技2006(6)6.胥俊阿司匹林葛根素酯的制备及其药效学初步研究[学位论文]硕士20067.陈竞洪.李林.屈英微.王淑月药物代谢研究在新药研究中的作用[期刊论文]-河北工业科技2005(2)8.阮启蒙单硝酸异山梨酯衍生物及4，4’-二羟基二苯甲酮的合成[学位论文]硕士20059.张文葛根素的结构修饰及抗缺氧初步研究[学位论文]硕士200510.王淑月.于涛.耿官富非甾体抗炎药中间体合成技术研究--N-苄基-N-(甲氧甲酰乙基)-3-氨基丙酸甲酯的合成[期刊论文]-河北科技大学学报2004(4)11.王淑月.尹宏军.陈竞洪软药原理与新药设计[期刊论文]-河北工业科技2004(1)12.王淑月.王洪亮.钮敏生物电子等排原理在新药设计中的应用[期刊论文]-河北工业科技2003(3)。