氧化应激与衰老研究进展_原慧萍

5. 氧化应激与衰老 在生物体的衰老过程中，机体组织细胞不断产生的自由 基逐渐累积，由于自由基反应能力较强，可氧化细胞中的多种 物质，损伤生物膜，造成蛋白质、核酸等大分子交联，因而影响 其正常功能［3］。此后自由基学说被 Helmut Sies 等发展为“氧 化应激假说”，该 学 说 认 为 衰 老 过 程 中 机 体 抗 氧 化 成 分 的 减 少导致清除自由基的能力减弱，进而导致生物大分子结构损 伤的增龄性累积［8］。人体可以被理解成一个氧化与抗氧化的 系统，随着年龄增加，自由基不断累积，机体平衡被打破，倾向 氧化，进而导致了疾病与衰老。尽管以上学说存在争议，但近 年来越来越多的研究证实生物大分子的氧化与癌症、心脑血 管疾病、肾病、糖尿病、帕金森病、阿尔兹海默病等衰老相关疾 病以及衰老本身密切相关，氧化应激即使不是诸多疾病的病 因，但至少是一个重要的危险因素［9］。 5. 1 氧自由基的累积 随着年龄的增长，线粒体内的 ＲOS 也会随之不断累积增加。①线粒体电子传递链活性下 降。线粒体呼吸链复合物随着年龄增长其活性会随之下降， 尤其是复合体Ⅰ，Ⅲ，Ⅳ活性下降显著，导致电子传递受阻，氧 不能被有效利 用，氧 自 由 基 大 量 产 生［10］。② 伴 随 年 龄 增 长， 线粒体的基因表达水平下降，衰老个体中缺乏代偿机制，无法 通过增加包括电子传递链在内的蛋白质表达水平来维持生长 需要，导致细胞 出 现 衰 老［11］。另 一 方 面，氧 化 产 物 的 积 累 使 得线粒体 DNA（ mtDNA） 的缺失突变不断聚集，从而严重影响 mtDNA 重要功能，呼吸链复合物活性进一步降低，ＲOS 持续 升高，ATP 合成减少。③线粒体内抗氧化酶活性也会随着年 龄增长而不断下降［12］。 5. 2 氧自由基在衰老中的作用 ① 损伤生物膜： 氧自由基能引起生物膜脂质过氧化反 应，使其中的不饱和脂肪酸发生过氧化，生物膜结构被破坏， 功能受损，细胞器发生功能障碍。在此过程中产生的脂质过 氧化物发生降解产生丙二醛，它可与氨基酸、核酸等形成脂褐 素，使生物分子内部或之间发生交联，DNA 复制出现错误，从 而引起细胞变性坏死、机体衰老。 ② 损伤蛋白质： 氧自由基能够直接氧化破坏蛋白质，引 起酶蛋白失活； 产生异质性蛋白质引起自身免疫反应； 改变机 体组织结构蛋白的理化性质，减少血液组织间的交换加速组 织器官衰老退化； 引起核酸的氧化和交联，遗传信息不能被正 常转录和翻译，因此蛋白质的表达降 低 或 者 会 有 突 变 蛋 白 产生。 ③ mtDNA 氧化损伤： 由于 mtDNA 是裸露的，缺乏修复系 统，位置靠近自由基的产生部必然阶段，是机体 健康水平和维持自身内稳态能力的退行性改变，表现为机体 对环境的适应能力减弱以致丧失。衰老始于机体发育成熟并 获得繁殖能力 之 后，伴 随 着 机 体 老 化，组 织 器 官 功 能 逐 渐 衰 退，死 亡 的 概 率 增 加。 一 般 认 为 人 的 最 高 寿 限 大 约 为 120 岁［1］。
1955 年，在美国的原子能委员会中，英国学者 Dr. Harman 首次提出衰老的自由基理论，并于 1956 年在《老年》杂志 上［3］发表了题为“衰老： 根据自由基和放射化学提出的理论”
的文章。衰老的自由基理论同时涵盖了损伤积累衰老理论和 基因程序衰老理论。核心观点包括以下几点： ①细胞代谢过 程中不断产生的自由基造成的细胞损伤是引起机体衰老的根 本原因之一。②造成细胞损伤的自由基主要是氧自由基，而 大部分的活性氧基团（ ＲOS） 主要由线粒体产生，线粒体作为 细胞呼吸和氧化的中心与衰老密切相关［4］。③在体内维持适 当的抗氧化剂和自由基清除剂可以延长寿命和延缓衰老。
卫生部公益性研究基金（ 201302008） ； 国家科技部十二五支撑计划项目（ 2012BAI10B01）
【摘要】 衰老是一个机制颇为复杂的多环节生物学过程，涉及机体多个系统结构与功能的改变。氧化应激学说认为衰老 早期阶段，低剂量的活性氧能够激发机体保护性的压力应激反应，延缓衰老； 当年龄增加，衰老相关的氧化损伤在体内持续 聚集，超过了机体的清除能力，这些蓄积的活性氧加剧衰老相关性 DNA 损伤，加速细胞的衰老。如何在细胞内部将 ＲOS 维 持在一个适当的生理水平，而不是单纯地降低细胞内 ＲOS，对于疾病预防、延缓衰老具有重要的研究意义。 【关键词】 氧化应激 衰老 自由基 活性氧 doi： 10. 3969 / j. issn. 1672 － 4860. 2015. 05. 004
1. 自由基的概念 自由基，也称为“游 离 基 ”，是 化 合 物 的 分 子 由 于 光 热 等 外界因素造成共价键发生断裂，形成具有不成对电子的原子 或基团。它是多种生化反应的中间代谢产物，包括超氧阴离 子自由基（ － O2－ ） 、氢自由基（ H － ） 、氯自由基（ Cl － ） 、甲基自 由基（ CH3 － ） 、羟自由基（ － OH） 、羧自由基（ ＲOO － ） 、一氧化 氮自由基 （ NO － ） 、硝 基 自 由 基 （ － ONOO － ） 等。由 氧 分 子 （ O2 ） 形 成 的 自 由 基 统 称 为 氧 自 由 基。上 述 的 氧 自 由 基， H2 O2 ，单线态氧（ 1O2 ） 和臭氧，统称为活性氧（ ＲOS） ，它是外 源性氧化剂或细胞内有氧代谢过程中产生的具有很高生物活 性的含氧化合物。自由基可导致多种生物大分子的结构改 变，其中蛋白质的氧化被认为是最重要的改变，因为蛋白质扮 演着受体、载体、酶、转录因子、细胞支架等诸多重要角色。此 外，蛋白质占细胞有机物的主要成分，同时也是自由基的主要
Oxidative stress and aging（ YUAN Huiping，YANG Ze. Institute of geriatrics，Chinese ministry of health，Beijing Hospital，Beijing 100730，China． ） 【Abstract】 Aging is a biological process with very complex mechanism which involving the structure and function changes of the various system. The oxidative stress theory claims that low dose of reactive oxygen species can stimulate the body protective response and delay the aging process in the early stage of senescence； when the aging-related oxidative damage was cumulated too huge to be eliminated with age，these ＲOS will exacerbate aging-related oxidative damage and accelerate the aging process. Instead of reducing cellular ＲOS merely，maintaining the ＲOS within an appropriate physiological level will be more important in disease prevention and aging delay． 【Key words】 oxidative stress，aging，free radicals，reactive oxygen species
·老年退行性疾病发病机理专题·
《中国老年保健医学》杂志 2015 年第 13 卷第 5 期
氧化应激与衰老研究进展
原慧萍 杨 泽※
作者单位： 北京医院 卫生部北京老年医学研究所，卫生部老年医学重点实验室 100730 基金项目： 国家自然科学基金（ 81061120527，81370445，81472408，81400790） ； 北京市科技新星计划（ Z121107002512058） ；
※ 为通讯作者
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《中国老年保健医学》杂志 2015 年第 13 卷第 5 期
·老年退行性疾病发病机理专题·
攻击目标。公认的蛋白质不可逆的氧化修饰便是蛋白质的羰 基化，自由基攻击蛋白质可导致蛋白质的羰基化，进而导致蛋 白质的失活、水解、折叠和交联，影响蛋白质的功能和机体代 谢，改变对信号 传 导 途 经 的 影 响 及 酶 的 活 性，引 发 生 物 学 效 应，最终导致了衰老以及衰老相关多种慢性疾病的发生［5］。
2. 人体自由基的来源 人体内自由基的来源主要有外源性自由基和内源性自由 基两类。 2. 1 外源性自由基 外源性自由基主要是从外界环境 中吸收的： ①电离辐射（ 如 γ-射线和 α-射线、紫外线等） 和大 气污染（ 如烟雾中的氟利昂、臭氧、香烟产生的烟雾、汽车尾 气等） 均可使人体内产生自由基； ②一些药物如抗结核药、硝 基化合物、解热 镇 痛 药、类 固 醇 激 素 等 在 体 内 也 可 产 生 自 由 基； ③其他一些水银等重金属离子污染、杀虫剂毒性与自由基 相关，产业植物油等在空气中久置也会造成自由基含量增加。 2. 2 内源性自由基 在机体代谢过程中会不断产生多 种自由基，其中以活性氧（ reactive oxygen species，ＲOS） 最多。 内源性自由基主要由线粒体产生，可产生活细胞内 90% 以上 的自由基，线粒体中自由基浓度最高。机体中约有 1% ～ 4% 的氧在线粒体氧化磷酸化生成 ATP 的过程中转化为活性氧。 过氧化物酶体，脂氧合酶，NADPH 氧化酶以及细胞色素 P450 都是线粒体外 ＲOS 的主要来源。此外，一些吞噬细胞、血红 细胞、肌红细胞也可产生少量的自由基。 3. 自由基的防御系统 氧化还原反应在细胞正常的代谢过程中大量发生，由此 产生少量性质活泼的氧自由基。在正常条件下，机体为维持 生理平衡会随时通过酶和非酶两种防御系统清除多余的自由 基。体内一些天然抗氧化剂如 Vit A，Vit B 族，Vit C，Vit E，β胡罗卜素、微量元素硒、谷胱甘肽、半胱氨酸等属于非酶防御 系统； 而超氧化岐化酶（ SOD） 、过氧化氢酶（ CAT） 、谷胱甘肽 过氧化物酶（ GSH-Px） 、过氧化物酶（ POD） 、辅酶 Q10 等属于 酶防御系统，通过酶解作用清除自由基，减轻自由基的损害作 用； 此外，自由基引起的 DNA 氧化损伤可以通过脱氧核糖核 酸（ DNA） 修复系统进行修复，呼吸链通过自身的细胞色素 C 也可以清除·O2 － 和 H2 O2 。 4. 氧化应激 1990 年美国衰老研究学者 Sohal 第一次提出了“氧化应 激”的概念。机体在遭受有害刺激时，体内活性氧（ ＲOS） 产生 过多，超出了机体的清除速度，氧化系统和抗氧化系统失衡， 过剩的 ＲOS 参与细胞内反应，引起氧化应激。氧化应激通过 损伤 DNA 使维持细胞基本生理功能的基因失去表达活性，进 而导致细胞衰老［6］，从而导致组织损伤［7］。 正常的情况下，机体自由基的产生与自由基防御系统处 于动态平衡状态。一旦机体暴露在有害因素中或者机体处于 疾病和衰老状态下，体内活性氧自由基会不断产生，而此时机 体清除能力却明显下降，不断产生的活性氧物质会修饰和干 涉细胞蛋白质、脂质和 DNA，从而引起细胞大分子的氧化损 伤、细胞的氧化与抗氧化功能失衡，发生氧化应激。氧化应激