常见信号通路 PPT
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RAS—Raf—Mapk信号通路ppt课件
2、Sos(鸟苷酸交换因子)
SOS是低分子量G蛋白的正调节因子，含有可以被Grb2的 SH3识别和结合的模体结构。在Ras通路中SOS结合到 Grb2后被活化，作用于低分子量G蛋白开关Ras，促进 Ras蛋白释放GDP结合GTP。
3、Ras(GTP结合蛋白)
RAS蛋白是一种小的GTP结合蛋白，具有GTP酶结构域， 结合GTP为失活状态，结合GTP为活化态，所以RAS蛋白 具有分子开关的作用。 4、Mapk系统 包括MAPKKK/Raf、MAPKK、 MAPK/ERK Ras与Raf结合并激活Raf Raf结合并磷酸化MAPKK的Ser/Thr使之激活 MAPKK磷酸化MAPK的Ser/Thr使之激活。
RAS—Raf— Mapk信号通路
1
2
目录
RAS—Raf—Mapk信号通路 的组成 此信号通路的信号传导过程 RAS—Raf—Mapk信号通路 与肿瘤的关系
3
1、RAS—Raf—Mapk信号通路的组成
1、Grb2(接头蛋白) 信号转导通路中不同信号转导分子的接头，连接上游信 号转导分子和下游信号转导分了，通过蛋白质相互作用结 构域介导蛋白质的相互作用。
(3)利用反义核苷酸技术使靶分子功能缺失从而阻断级联反 应
人类所有癌症中约有30%发现Ras突变,其大多数的点 突变存在于Ras与鸟昔酸发生相互作用的结构域。突变型 Ras蛋白对抗GAP对其内源活性的负调节,在失控细胞中连 续产生活跃的有丝分裂信号。利用反义核昔酸技术阻断突 变的Ras蛋白与其信号分子GEF、GrbZ一505等的相互作 用,增加GAP的活性,使Ras与GAP的结合中止,从而阻断该 信号转导途径,抑制肿瘤细胞的生长。上游信号ຫໍສະໝຸດ 法尼酰 基转移 酶抑制 剂
酪氨酸激酶 或性
TLR及信号通路课件(Toll样受体及其信号转导)
TLR发现
Discovery of Toll / TLRs
Toll mutation
TLRs 发现/研究进展 /潜在应用：
TLR基因克隆和功能鉴定； TLR信号传导通路鉴定； TLR在发育、抗感染免疫和 其他生物学过程中的作用； TLR: 疾病干预的靶点。
人类与果蝇Toll / TLR进化树比较
Impaired responses to CpG ODN in TLR9-/- cells. (Peritoneal macrophages)
Resistance to CpG ODN-induced shock in TLR9-/- mice
dh$
SS M¶D88-D9 cI9ht
hb t'0 ih "
M\088
TIRAP
HF-«B
TRAM TRJ F
HF-«B Ty[w I IFLI
NF-<B
•••@• klyDBB•dependo‹›I pet:hway Inflammatory cytokines
TLR
Virus-infected cells
Plesma membrane
Endolysosome
?
Alignment of human and mice toll like receptor 9
Identity of 75.5% + Conserved LRR
Alignment of the cytoplasmic domains of human TLR family members
Conserved TIR domain
LRR
23 LRR ； Dimer: LRR12 /20 LRR20: 参与配体结合
NF-κB信号通路ppt课件
发展的影响
3
背景1
最基本的NF-κB信号通路，包括 受体和受体近端信号衔接蛋白， IκB激酶复合物， IκB蛋白和 NF-κB二聚体。
当细胞受到各种胞内外刺激 后，IκB激酶被激活，从而导致 IκB蛋白磷酸化，泛素化，然后 IκB蛋白被降解， NF-κB二聚体 得到释放。然后NF-κB二聚体通 过各种翻译后的修饰作用而被 进一步激活，并转移到细胞核 中。在细胞核里，它与目的基 因结合，以促进目的基因的转 录。
★ C-末端疏水区域提供NF-κB各亚基之间的连接。
7
背景3
IκB蛋白家族
IκB蛋白家族包括七个成员： IκBα、IκBβ、 IκBζ 、IκBε、 Bcl-3、p100和p105 。
作用：在细胞质中与NF-κB二 聚体结合，并对信号应答具有 重要作用。
IκB蛋白的结构特点：存在锚蛋
白重复区域（即多个紧密相连
☆ 与RIP1相似， RIP2的激酶区域对IKK的激活也不是必需的， 在NFκB经典信号通路中， RIP2与TAK1和TRAFS作用，直接诱导NEMO的 泛素化，和下游信号通路激活。
20
RIP3
在NF-κB信号通路中， RIP3由于和RIP1具有同型作用基序
（RHIM），所以与RIP1具有同等功能。但是在信号通路中， RIP3的重 要性远远比不上RIP1，因为当RIP3缺失时，大多数的NF-κB信号通路是 正常的。在特殊情况下， RIP3可能影响和阻碍RIP1诱导的NF-κB信号 通路的激活。
的钩状重复序列，每个重复序
列含有33个氨基酸 ）。
8
背景4
IκB激酶复合物
IKKα/IKK1 (CHUK) IKKβ/IKK2(IKBKB) 调节亚基 NEMO ☺在特定的NF-κB 信号通路 中，IKKα和IKKβ是选择性需 求的。
3
背景1
最基本的NF-κB信号通路，包括 受体和受体近端信号衔接蛋白， IκB激酶复合物， IκB蛋白和 NF-κB二聚体。
当细胞受到各种胞内外刺激 后，IκB激酶被激活，从而导致 IκB蛋白磷酸化，泛素化，然后 IκB蛋白被降解， NF-κB二聚体 得到释放。然后NF-κB二聚体通 过各种翻译后的修饰作用而被 进一步激活，并转移到细胞核 中。在细胞核里，它与目的基 因结合，以促进目的基因的转 录。
★ C-末端疏水区域提供NF-κB各亚基之间的连接。
7
背景3
IκB蛋白家族
IκB蛋白家族包括七个成员： IκBα、IκBβ、 IκBζ 、IκBε、 Bcl-3、p100和p105 。
作用：在细胞质中与NF-κB二 聚体结合，并对信号应答具有 重要作用。
IκB蛋白的结构特点：存在锚蛋
白重复区域（即多个紧密相连
☆ 与RIP1相似， RIP2的激酶区域对IKK的激活也不是必需的， 在NFκB经典信号通路中， RIP2与TAK1和TRAFS作用，直接诱导NEMO的 泛素化，和下游信号通路激活。
20
RIP3
在NF-κB信号通路中， RIP3由于和RIP1具有同型作用基序
（RHIM），所以与RIP1具有同等功能。但是在信号通路中， RIP3的重 要性远远比不上RIP1，因为当RIP3缺失时，大多数的NF-κB信号通路是 正常的。在特殊情况下， RIP3可能影响和阻碍RIP1诱导的NF-κB信号 通路的激活。
的钩状重复序列，每个重复序
列含有33个氨基酸 ）。
8
背景4
IκB激酶复合物
IKKα/IKK1 (CHUK) IKKβ/IKK2(IKBKB) 调节亚基 NEMO ☺在特定的NF-κB 信号通路 中，IKKα和IKKβ是选择性需 求的。
VEGF(血管内皮生长因子)信号通路ppt参考课件
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05 作用于VEGF信号通路的血管生成抑制剂
直接靶向VEGF的血管生成抑制剂 VEGF单克隆抗体（贝伐单抗， 世界上首个VEGF抑制剂) 可溶性VEGFR药物（Aflibercept） VEGF的反义寡核苷酸
作用于VEGF通路中其他信号传递分子的血管生成抑制剂 VEGFR酪氨酸激酶抑制剂(索拉非尼，世界上首个用于临床
VEGFR：VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3 其中VEGFR2是血管新生和有丝分裂过程主要的VEGF信号 转导受体。
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03 VEGF诱发的细胞内信号转导
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丝裂原活化的蛋白激酶（MAPK）途径
VEGF结合到VEGFR2上，引起SHC磷酸化，活化的SHC 与接头蛋白（GRB2）结合，GRB2通过SH2结构域结合鸟 苷酸交换蛋白（SOS），使之接近Ras，然后进一步激活 PAPK级联反应：Raf1→MEK1/2 →ERK1/2。
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04 VEGF信号通路的作用
VEGF/VEGFR2所介导的信号级联通路可以调控血管内皮 细胞的增殖、迁移、存活，引起血管通透性的改变，控制 血管的新生。（在肿瘤的生长过程中需要新生血管来供应 营养物质和排泄代谢物。)
VEGF能够引起内皮细胞增生，引起其渗透性增强，导致血 管肿瘤、血管渗透，水肿及炎症。
VEGF可诱导P38-MARK活化，P38-MAPK继而活化 MAPKAPK-2/3，并使丝状肌动蛋白（F-Actin）聚合调节 分子和热休克蛋白27（HSP27）发生磷酸化，引起肌动蛋 白骨架的重组，产生EC移行。
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PI3K-Akt/PKB途径
VEGF与VEGFR2结合后，PI3K发生磷酸化，活化的PI3K与底 物PIP2结合将其转化为PIP3，PIP3诱导Akt/PKB磷酸化。磷 酸化的Akt既可通过磷酸化BAD和Caspase9（天冬氨酸特异 性半胱氨酸蛋白酶）抑制BAD和Caspase9的活性，诱导EC增 生和移行，也可通过激活eNOS产生NO,控制造血功能和AMI （急性骨髓白血病）细胞的生长。
05 作用于VEGF信号通路的血管生成抑制剂
直接靶向VEGF的血管生成抑制剂 VEGF单克隆抗体（贝伐单抗， 世界上首个VEGF抑制剂) 可溶性VEGFR药物（Aflibercept） VEGF的反义寡核苷酸
作用于VEGF通路中其他信号传递分子的血管生成抑制剂 VEGFR酪氨酸激酶抑制剂(索拉非尼，世界上首个用于临床
VEGFR：VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3 其中VEGFR2是血管新生和有丝分裂过程主要的VEGF信号 转导受体。
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03 VEGF诱发的细胞内信号转导
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丝裂原活化的蛋白激酶（MAPK）途径
VEGF结合到VEGFR2上，引起SHC磷酸化，活化的SHC 与接头蛋白（GRB2）结合，GRB2通过SH2结构域结合鸟 苷酸交换蛋白（SOS），使之接近Ras，然后进一步激活 PAPK级联反应：Raf1→MEK1/2 →ERK1/2。
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04 VEGF信号通路的作用
VEGF/VEGFR2所介导的信号级联通路可以调控血管内皮 细胞的增殖、迁移、存活，引起血管通透性的改变，控制 血管的新生。（在肿瘤的生长过程中需要新生血管来供应 营养物质和排泄代谢物。)
VEGF能够引起内皮细胞增生，引起其渗透性增强，导致血 管肿瘤、血管渗透，水肿及炎症。
VEGF可诱导P38-MARK活化，P38-MAPK继而活化 MAPKAPK-2/3，并使丝状肌动蛋白（F-Actin）聚合调节 分子和热休克蛋白27（HSP27）发生磷酸化，引起肌动蛋 白骨架的重组，产生EC移行。
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PI3K-Akt/PKB途径
VEGF与VEGFR2结合后，PI3K发生磷酸化，活化的PI3K与底 物PIP2结合将其转化为PIP3，PIP3诱导Akt/PKB磷酸化。磷 酸化的Akt既可通过磷酸化BAD和Caspase9（天冬氨酸特异 性半胱氨酸蛋白酶）抑制BAD和Caspase9的活性，诱导EC增 生和移行，也可通过激活eNOS产生NO,控制造血功能和AMI （急性骨髓白血病）细胞的生长。
2024年度信号通路和肿瘤ppt课件pptx
MAPK信号通路与肿瘤恶性表型的关系
MAPK信号通路的异常激活与肿瘤的恶性表型密切相关，如侵袭、转移和血管生成等。
2024/3/23
12
PI3K/AKT/mTOR信号通路在肿瘤中表现及机制
PI3K/AKT/mTOR信号通路简介
PI3K/AKT/mTOR信号通路是细胞内重要的生长和代谢调控通路，参与细胞周期、蛋白
2024/3/23
15
靶向药物设计原理及实践举例
靶向药物设计原理
基于肿瘤细胞与正常细胞的生物学差异，设计能够特异性结 合肿瘤细胞信号通路关键分子的药物，阻断异常信号传导， 达到治疗肿瘤的目的。
2024/3/23
实践举例
针对EGFR突变的非小细胞肺癌，设计EGFR酪氨酸激酶抑制 剂（EGFR-TKI），如吉非替尼、厄洛替尼等，通过抑制 EGFR磷酸化，阻断下游信号传导，从而抑制肿瘤细胞增殖和 转移。
质合成、自噬等多种生物学过程。
PI3K/AKT/mTOR信号通路在肿瘤中的异常激活
在多种肿瘤中，PI3K/AKT/mTOR信号通路的关键成员如PI3K、AKT、mTOR等常常发 生突变或异常表达，导致通路持续激活，促进肿瘤细胞增殖和存活。
2024/3/23
PI3K/AKT/mTOR信号通路与肿瘤治疗的关系
研究信号通路的互作关系
3
利用CRISPR/Cas9技术同时敲除或敲入多个基因 ，可以研究信号通路中不同基因之间的互作关系 。
2024/3/23
20
单细胞测序技术在信号通路研究中的应用
2024/3/23
单细胞转录组测序
通过单细胞转录组测序技术，可以了解单个细胞中基因表 达的情况，从而研究信号通路在单个细胞中的调控机制。
MAPK信号通路的异常激活与肿瘤的恶性表型密切相关，如侵袭、转移和血管生成等。
2024/3/23
12
PI3K/AKT/mTOR信号通路在肿瘤中表现及机制
PI3K/AKT/mTOR信号通路简介
PI3K/AKT/mTOR信号通路是细胞内重要的生长和代谢调控通路，参与细胞周期、蛋白
2024/3/23
15
靶向药物设计原理及实践举例
靶向药物设计原理
基于肿瘤细胞与正常细胞的生物学差异，设计能够特异性结 合肿瘤细胞信号通路关键分子的药物，阻断异常信号传导， 达到治疗肿瘤的目的。
2024/3/23
实践举例
针对EGFR突变的非小细胞肺癌，设计EGFR酪氨酸激酶抑制 剂（EGFR-TKI），如吉非替尼、厄洛替尼等，通过抑制 EGFR磷酸化，阻断下游信号传导，从而抑制肿瘤细胞增殖和 转移。
质合成、自噬等多种生物学过程。
PI3K/AKT/mTOR信号通路在肿瘤中的异常激活
在多种肿瘤中，PI3K/AKT/mTOR信号通路的关键成员如PI3K、AKT、mTOR等常常发 生突变或异常表达，导致通路持续激活，促进肿瘤细胞增殖和存活。
2024/3/23
PI3K/AKT/mTOR信号通路与肿瘤治疗的关系
研究信号通路的互作关系
3
利用CRISPR/Cas9技术同时敲除或敲入多个基因 ，可以研究信号通路中不同基因之间的互作关系 。
2024/3/23
20
单细胞测序技术在信号通路研究中的应用
2024/3/23
单细胞转录组测序
通过单细胞转录组测序技术，可以了解单个细胞中基因表 达的情况，从而研究信号通路在单个细胞中的调控机制。
专题二 常见的细胞信号转导通路ppt课件
• JAK是一类细胞膜内的非受体型可溶性酪氨酸激酶，分 子量120-130KD，只有催化结构域而没有SH2。
• JAK既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体，又能磷酸 化多个含特定SH2结构域的信号分子。
• JAK蛋白家族共包括4个成 员：JAK1、JAK2、JAK3以 及Tyk2，它们在结构上有7 个JAK同源结构域（JH）。 JH1结构域为激酶区、JH2 结构域是“假”激酶区、 JH6和JH7是受体结合区域
JAK-STAT信号通路
• 最后，激酶JAK催化结合在受体上的STAT蛋白发 生磷酸化修饰，活化的STAT蛋白以二聚体的形式 进入细胞核内与靶基因结合，调控基因的转录。
• 一种JAK激酶可以参与多种细胞因子的信号转导过 程，一种细胞因子的信号通路也可以激活多个JAK 激酶，但细胞因子对激活的STAT分子却具有一定 的选择性。例如IL-4激活STAT6，而IL-12却特异性 激活STAT4。
JAK-STAT信号通路
• 细胞因子与相应的受体 结合后引起受体分子的 二聚化，这使得与受体 偶联的JAK激酶相互接 近并通过交互的酪氨酸 磷酸化作用而活化。
• JAK激活后催化受体上的酪氨酸残基发生磷酸化修饰， 继而这些磷酸化的酪氨酸位点与周围的氨基酸序列形 成“停泊位点”（docking site），同时含有SH2结构域 的STAT蛋白被招募到这个“停泊位点”。
专题二 常见的细胞信号通路
JAK-STAT TNFR-NF-KB Keap1-Nrf2
一、JAK-STAT信号通路
• JAK-STAT信号通路主要介导细胞因子（ IFNα/β，IFNγ, IL-10, IL-6等）和生长因子（ EPO, GH, EGF, PDGF）刺 激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及 免疫调节等多种生物学过程。
• JAK既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体，又能磷酸 化多个含特定SH2结构域的信号分子。
• JAK蛋白家族共包括4个成 员：JAK1、JAK2、JAK3以 及Tyk2，它们在结构上有7 个JAK同源结构域（JH）。 JH1结构域为激酶区、JH2 结构域是“假”激酶区、 JH6和JH7是受体结合区域
JAK-STAT信号通路
• 最后，激酶JAK催化结合在受体上的STAT蛋白发 生磷酸化修饰，活化的STAT蛋白以二聚体的形式 进入细胞核内与靶基因结合，调控基因的转录。
• 一种JAK激酶可以参与多种细胞因子的信号转导过 程，一种细胞因子的信号通路也可以激活多个JAK 激酶，但细胞因子对激活的STAT分子却具有一定 的选择性。例如IL-4激活STAT6，而IL-12却特异性 激活STAT4。
JAK-STAT信号通路
• 细胞因子与相应的受体 结合后引起受体分子的 二聚化，这使得与受体 偶联的JAK激酶相互接 近并通过交互的酪氨酸 磷酸化作用而活化。
• JAK激活后催化受体上的酪氨酸残基发生磷酸化修饰， 继而这些磷酸化的酪氨酸位点与周围的氨基酸序列形 成“停泊位点”（docking site），同时含有SH2结构域 的STAT蛋白被招募到这个“停泊位点”。
专题二 常见的细胞信号通路
JAK-STAT TNFR-NF-KB Keap1-Nrf2
一、JAK-STAT信号通路
• JAK-STAT信号通路主要介导细胞因子（ IFNα/β，IFNγ, IL-10, IL-6等）和生长因子（ EPO, GH, EGF, PDGF）刺 激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及 免疫调节等多种生物学过程。
G蛋白偶联受体介导的信号通路课件PPT
GPCRs通常由七个跨膜螺旋组成，这 些螺旋结构共同形成一个凹槽，可以 与G蛋白结合。
G蛋白偶联受体在细胞信号转导中的重要性
GPCRs在细胞信号转导中起着至关重 要的作用，它们能够感知并响应多种 生理和环境刺激，如激素、神经递质、 光、气味等。
GPCRs通过与G蛋白的偶联，激活一 系列下游信号通路，从而调控细胞的 生长、分化、代谢和功能。
转录后水平上，G蛋白偶联受体的合成受到多种蛋白质翻译后修饰的影响，如磷酸化、 泛素化等，这些修饰可以改变G蛋白偶联受体的稳定性、膜定位或功能活性。
G蛋白偶联受体活性的调节
G蛋白偶联受体的活性受到多种因素的影响，包括配 体结合、G蛋白的偶联与解偶联、以及受体自身磷酸
化等。
输标02入题
配体结合可以改变G蛋白偶联受体的构象，从而影响 其与G蛋白的偶联和信号转导。
1
深入研究G蛋白偶联受体与下游效应器之间的相 互作用机制，揭示信号转导的详细过程。
2
解析G蛋白偶联受体介导的信号通路的分子结构 和动态变化，为药物设计和调控提供理论依据。
3
探究不同G蛋白偶联受体亚型在信号转导中的差 异和特异性，为针对特定疾病靶点的药物研发提 供指导。
寻找G蛋白偶联受体介导的信号通路的特异性抑制剂或激动 剂
会逐渐减弱甚至消失。
此外，还存在多种蛋白质可以抑制G蛋白偶联受体的 活性或信号转导，如GRK、β-arrestin等。
G蛋白偶联受体介导的信号通路存在多种负调 节机制，这些机制可以抑制或终止信号转导， 从而维持细胞信号转导的稳态。
内吞作用也是一种重要的负调节机制，G蛋白偶 联受体可以被内吞进入细胞内，从而使其暂时失 去信号转导的能力。
开发基于G蛋白偶联受体介导的信号通路的生物标志
G蛋白偶联受体在细胞信号转导中的重要性
GPCRs在细胞信号转导中起着至关重 要的作用，它们能够感知并响应多种 生理和环境刺激，如激素、神经递质、 光、气味等。
GPCRs通过与G蛋白的偶联，激活一 系列下游信号通路，从而调控细胞的 生长、分化、代谢和功能。
转录后水平上，G蛋白偶联受体的合成受到多种蛋白质翻译后修饰的影响，如磷酸化、 泛素化等，这些修饰可以改变G蛋白偶联受体的稳定性、膜定位或功能活性。
G蛋白偶联受体活性的调节
G蛋白偶联受体的活性受到多种因素的影响，包括配 体结合、G蛋白的偶联与解偶联、以及受体自身磷酸
化等。
输标02入题
配体结合可以改变G蛋白偶联受体的构象，从而影响 其与G蛋白的偶联和信号转导。
1
深入研究G蛋白偶联受体与下游效应器之间的相 互作用机制，揭示信号转导的详细过程。
2
解析G蛋白偶联受体介导的信号通路的分子结构 和动态变化，为药物设计和调控提供理论依据。
3
探究不同G蛋白偶联受体亚型在信号转导中的差 异和特异性，为针对特定疾病靶点的药物研发提 供指导。
寻找G蛋白偶联受体介导的信号通路的特异性抑制剂或激动 剂
会逐渐减弱甚至消失。
此外，还存在多种蛋白质可以抑制G蛋白偶联受体的 活性或信号转导，如GRK、β-arrestin等。
G蛋白偶联受体介导的信号通路存在多种负调 节机制，这些机制可以抑制或终止信号转导， 从而维持细胞信号转导的稳态。
内吞作用也是一种重要的负调节机制，G蛋白偶 联受体可以被内吞进入细胞内，从而使其暂时失 去信号转导的能力。
开发基于G蛋白偶联受体介导的信号通路的生物标志
RAS—Raf—Mapk信号通路.ppt
Salirasib是S- BRAF inhibitor（BRAF抑
farnesyl
制剂对BRAF有很好抑制活
cysteine的类似 性。）
物，能干扰活性
GTP与Ras的结合。
TIC10(ONC201 isomer)是口服活性的 稳定化合物，能抑制 Akt和ERK，能透过血 脑屏障，可诱导TRAIL
Oncrasin-1是高 效的抗癌抑制剂， 能低浓度下杀死 各种K-Ras突变 型人肺癌细胞。
2、Sos(鸟苷酸交换因子)
SOS是低分子量G蛋白的正调节因子，含有可以被Grb2的 SH3识别和结合的模体结构。在Ras通路中SOS结合到 Grb2后被活化，作用于低分子量G蛋白开关Ras，促进 Ras蛋白释放GDP结合GTP。
3、Ras(GTP结合蛋白) RAS蛋白是一种小的GTP结合蛋白，具有GTP的异常激活或RAS或RAF基因的获得 性功能突变。
3、通路的靶点：
RAS、Raf、Mapk等
4、抑制ERK/MAPK信号转导途径的方法:
(1) 利用抑制剂破坏主要靶蛋白的结构和功能
Ras蛋白必须经过“法尼基转移酶”法尼基化后才能成 长为成熟蛋白，参与Ras-Raf-MEK-MAPK信号通路，调 控细胞的增殖和恶性转化。故，抑制“法尼基转移酶”可 以抑制Ras蛋白的法尼基化，阻断癌细胞的增殖。
上游信号
酪氨酸激酶 或性
其他通路通
路
前SAS
法尼酰 基转移
酶抑制 剂
成熟的 Ras蛋
白
Raf激 酶抑制
剂
激活的 Raf蛋白
激活的 MEK
其他通路
MAPK 抑制剂
激活的 MAPK
细胞核 的转录 因子激
活
《WNT信号通路》课件
02
例如，Wnt信号通路的异常激活与多种疾病的发生密切相关，包括癌 症、阿尔茨海默病等，但对其具体作用机制仍需深入探讨。
03
针对Wnt信号通路的靶点进行药物设计和筛选，是当前研究的热点和 难点。
04
未来，随着基因编辑、生物信息学等技术的不断发展，将为Wnt信号 通路的研究提供更多有力工具和手段。
Wnt信号通路的应用前景
科学家们利用基因敲除、基因突变等技术手段，揭示了Wnt信号通路在胚 胎发育、组织再生、肿瘤形成等多个生物学过程中的重要作用。
针对Wnt信号通路的靶基因和调控因子的研究，为理解其生物学功能提供 了更多线索。
Wnt信号通路的研究挑战与展望
01
尽管Wnt信号通路的研究已经取得了很大进展，但仍存在许多挑战和 问题需要解决。
Wnt信号通路与帕金森病
帕金森病是一种以黑质多巴胺能神经元变性死亡为主要表现的神经系统疾病。研究表明，Wnt信号通路 的异常激活可以影响黑质多巴胺能神经元的生存和功能，从而引发帕金森病。
CHAPTER 04
Wnt信号通路的调控机制
Wnt信号通路的负调控因子
分泌型卷曲相关蛋白（ SFRP）
通过与Wnt蛋白结合，阻止Wnt与受体复合 物的相互作用，从而抑制Wnt信号通路的激 活。
跨膜蛋白对Wnt信号通路的反馈调节
某些跨膜蛋白可以作为Wnt信号通路的感受器，感知细胞 内外环境的变化，通过反馈调节机制影响Wnt信号通路的 活性。
CHAPTER 05
Wnt信号通路的研究前景与展望
Wnt信号通路的研究现状
当前对Wnt信号通路的研究已经取得了显著的进展，对其在生物体内的功 能和作用机制有了较为深入的了解。
在某些情况下，Wnt信号通路可以通过反馈调节机制上调 或下调负调控因子的表达，从而进一步调节Wnt信号通路 的活性。
例如，Wnt信号通路的异常激活与多种疾病的发生密切相关，包括癌 症、阿尔茨海默病等，但对其具体作用机制仍需深入探讨。
03
针对Wnt信号通路的靶点进行药物设计和筛选，是当前研究的热点和 难点。
04
未来，随着基因编辑、生物信息学等技术的不断发展，将为Wnt信号 通路的研究提供更多有力工具和手段。
Wnt信号通路的应用前景
科学家们利用基因敲除、基因突变等技术手段，揭示了Wnt信号通路在胚 胎发育、组织再生、肿瘤形成等多个生物学过程中的重要作用。
针对Wnt信号通路的靶基因和调控因子的研究，为理解其生物学功能提供 了更多线索。
Wnt信号通路的研究挑战与展望
01
尽管Wnt信号通路的研究已经取得了很大进展，但仍存在许多挑战和 问题需要解决。
Wnt信号通路与帕金森病
帕金森病是一种以黑质多巴胺能神经元变性死亡为主要表现的神经系统疾病。研究表明，Wnt信号通路 的异常激活可以影响黑质多巴胺能神经元的生存和功能，从而引发帕金森病。
CHAPTER 04
Wnt信号通路的调控机制
Wnt信号通路的负调控因子
分泌型卷曲相关蛋白（ SFRP）
通过与Wnt蛋白结合，阻止Wnt与受体复合 物的相互作用，从而抑制Wnt信号通路的激 活。
跨膜蛋白对Wnt信号通路的反馈调节
某些跨膜蛋白可以作为Wnt信号通路的感受器，感知细胞 内外环境的变化，通过反馈调节机制影响Wnt信号通路的 活性。
CHAPTER 05
Wnt信号通路的研究前景与展望
Wnt信号通路的研究现状
当前对Wnt信号通路的研究已经取得了显著的进展，对其在生物体内的功 能和作用机制有了较为深入的了解。
在某些情况下，Wnt信号通路可以通过反馈调节机制上调 或下调负调控因子的表达，从而进一步调节Wnt信号通路 的活性。
信号通路医学分子生物学课件
总结
了解信号通路的组成和调控机制
对研究疾病和开发治疗药物有重要意义。
掌握常见的信号通路
包括Wnt信号通路、EGFR信号通路、PI3K/AKT信号 通路和MAPK信号通路，有助于深入研究相关疾病 的发病机制。
参与细胞增殖、分化和成Байду номын сангаас等过程。
PI3K/AKT信号通路
参与细胞代谢、增殖等过程。
EGFR信号通路
参与细胞增殖、分化、凋亡、迁移等多种信号 通路。
MAPK信号通路
参与多种信号传递和调节，在细胞增殖、分化、 凋亡等多个过程中发挥作用。
信号通路的调控机制
1
负性调控
2
包括脱磷酸化、蛋白酶降解和信号分子
的清除等多种机制。
信号通路医学分子生物学课件
了解信号通路组成部分，调控机制，相关疾病，并了解常见的信号通路，包 括Wnt、EGFR、PI3K/AKT和MAPK。
信号通路的定义
1 简介
信号通路是细胞内分子相互作用的网络，调控细胞的生长、分化和死亡等生命活动。
2 意义
掌握信号通路的组成和调控机制对研究疾病和开发治疗药物具有重要意义。
3
阳性调控
包括自磷酸化、辅助因子和激酶的活性 增强等多种机制。
剪切酶调控
作用于信号分子或蛋白质的启动子，在 信号传递过程中起到重要的调控作用。
相关疾病与信号通路
疾病类型 癌症
炎症 代谢性疾病
相关信号通路 常见的信号通路有Wnt、EGFR、PI3K/AKT信号通 路等。 NF-κB信号通路、Toll样受体信号通路等。 AMPK信号通路、Insulin-R信号通路等。
信号通路的组成部分
受体
细胞膜表面的受体蛋白质，通过感受信号分子的结 合传递信号。
信号转导通路PPT课件
细胞内信号传递特点
信号的逐级放大
细胞内信号传递过程中，信号分子通过级联反应 逐级放大，使微弱的细胞外信号能够引起强烈的 细胞生理反应。
信号的可调性
细胞内信号传递过程受到多种因素的调节，包括 受体表达水平、信号分子的合成与降解、信号转 导蛋白的活性与定位等，这些调节机制使细胞能 够对外界刺激作出精确而灵活的应答。
免疫细胞信号转导通路的抑制失活
02 如免疫抑制性受体信号转导通路的失活，导致免疫细
胞过度激活和炎症反应。
免疫细胞与靶细胞之间的信号转导异常
03
免疫细胞与靶细胞之间的信号转导异常，导致免疫相
关疾病的发生和发展。
其他常见疾病中信号转导问题
心血管疾病中信号转导异常
如血管内皮细胞信号转导通路的异常，导致动脉粥样硬化和高血 压等疾病的发生。
信号的特异性
细胞内信号传递具有高度的特异性，不同的信号 分子只能激活特定的信号转导途径，引起特定的 细胞生理反应。
信号的整合性
细胞内存在多种信号转导途径，这些途径之间通 过交叉对话和相互调控，实现对细胞生理功能的 整体协调和控制。
02
典型信号转导通路介绍
G蛋白偶联受体介导通路
G蛋白偶联受体（GPCR）是一大类膜蛋白受体的统称 ，介导细胞对多种信号分子的响应。
GPCR与G蛋白结合后，通过激活或抑制下游效应器酶， 将信号传递至细胞内。
常见的GPCR介导的信号转导通路包括cAMP信号通路、 磷脂酰肌醇信号通路等。
酶联受体介导通路
01
酶联受体是一种具有内在酶 活性的受体，其介导的信号 转导通常与受体的酶活性相
关。
02
酶联受体通过催化特定的底 物生成第二信使，从而将信
导通路中的关键基因。
《EGFR信号通路》课件
结合方式
配体与EGFR的结合通常是特异性的，通过与受体上的某个特定区 域相互作用，引发一系列构象变化。
作用
配体与EGFR的结合是EGFR激活的第一步，是信号转导的起始事件 。
EGFR的磷酸化过程
01
磷酸化
指通过激酶的作用，将磷酸基团 加到蛋白质或脂质分子上的过程 。
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
02
03
EGFR磷酸化
磷酸化位点
总结词
受体、配体、信号转导蛋白
详细描述
EGFR信号通路主要由受体（EGFR）、配体（EGF、TGFα等生长因子）和信号转导蛋白（如GRB2、 SOS等）组成。这些成分通过相互作用，将胞外信号传递到胞内，调控细胞的生物学反应。
02
EGFR的激活与磷酸 化
配体与EGFR的结合
配体
指能够与受体结合，启动信号转导的分子。常见的配体包括EGF、 TGF-α等。
05
EGFR信号通路与疾 病
EGFR与肿瘤
肿瘤细胞表面EGFR高表 达
EGFR是一种在细胞表面表达的受体蛋白， 当它过度表达时，会导致细胞生长和分裂失 控，进而形成肿瘤。
EGFR突变与肿瘤发生
某些EGFR基因突变可以增加细胞的生长和增殖能力 ，从而增加肿瘤发生的风险。
靶向治疗
针对EGFR的靶向治疗，如EGFR抑制剂，可 以阻断EGFR信号通路的传导，从而抑制肿 瘤的生长。
单克隆抗体抑制剂
西妥昔单抗（Cetuximab）
一种人鼠嵌合的单克隆抗体，通过与EGFR的胞外域结合 ，阻止EGFR与其配体结合，从而抑制肿瘤细胞增殖。
帕尼单抗（Panitumumab）
一种全人源化的单克隆抗体，通过与EGFR的胞外域结合 ，阻止EGFR与其配体结合，抑制肿瘤细胞增殖。
配体与EGFR的结合通常是特异性的，通过与受体上的某个特定区 域相互作用，引发一系列构象变化。
作用
配体与EGFR的结合是EGFR激活的第一步，是信号转导的起始事件 。
EGFR的磷酸化过程
01
磷酸化
指通过激酶的作用，将磷酸基团 加到蛋白质或脂质分子上的过程 。
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
02
03
EGFR磷酸化
磷酸化位点
总结词
受体、配体、信号转导蛋白
详细描述
EGFR信号通路主要由受体（EGFR）、配体（EGF、TGFα等生长因子）和信号转导蛋白（如GRB2、 SOS等）组成。这些成分通过相互作用，将胞外信号传递到胞内，调控细胞的生物学反应。
02
EGFR的激活与磷酸 化
配体与EGFR的结合
配体
指能够与受体结合，启动信号转导的分子。常见的配体包括EGF、 TGF-α等。
05
EGFR信号通路与疾 病
EGFR与肿瘤
肿瘤细胞表面EGFR高表 达
EGFR是一种在细胞表面表达的受体蛋白， 当它过度表达时，会导致细胞生长和分裂失 控，进而形成肿瘤。
EGFR突变与肿瘤发生
某些EGFR基因突变可以增加细胞的生长和增殖能力 ，从而增加肿瘤发生的风险。
靶向治疗
针对EGFR的靶向治疗，如EGFR抑制剂，可 以阻断EGFR信号通路的传导，从而抑制肿 瘤的生长。
单克隆抗体抑制剂
西妥昔单抗（Cetuximab）
一种人鼠嵌合的单克隆抗体，通过与EGFR的胞外域结合 ，阻止EGFR与其配体结合，从而抑制肿瘤细胞增殖。
帕尼单抗（Panitumumab）
一种全人源化的单克隆抗体，通过与EGFR的胞外域结合 ，阻止EGFR与其配体结合，抑制肿瘤细胞增殖。
《MAPK信号通路》课件
MAPK信号通路的未来研究方向
展望MAPK信号通路研究的未来发展方向，如新 的治疗策略。
介绍不同类型的信号通路以及其特点，如可逆性和特异性。
MAPK信号通路的简介和意义
深入解析MAPK信号通路的重要性和生物学意义。
2. MAPK信号通路的基本结构
MAPK信号通路的基本组成
描述MAPK信号通路的核心组成部分，包括激酶 级联和信号传导蛋白。
MAPK信号通路的基本功能
阐明MAPK信号通路的主要功能，如调控细胞增 殖和细胞周期。
MAPK信号通路和肿瘤
探讨MAPK信号通路在肿瘤发 生和发展中的作用。
MAPK信号通路和心血管 疾病
解释MAPK信号通路与心血管 疾病的关系，如心肌梗死。
MAPK信号通路和神经系 统疾病
阐述MAPK信号通路在神经系 统疾病中的作用，如阿尔茨海 默病。
6. 总结与展望
MAPK信号通路的重要性
总结MAPK信号通路在细胞生物学中的重要作用。
《MAPK信号通路》PPT 课件
Mitogen-activated protein kinase (MAPK)信号通路是细胞内一种重要的信号 传导机制，参与调控细胞生长、分化和凋亡等多种生理过程。
1. 信号通路概述
信号通路的基本概念
讲解信号通路的定义和基本概念，解释其在细胞内的作用。
信号通路的分类和特点
1 MAPK信号通路的
负反馈调控
解释MAPK信号通路中 如何通过负反馈回路维 持平衡。
2 MAPK信号通路的
正反馈调控
探究MAPK信号通路中 正反馈回路的作用和调 控机制。
3 MAPK信号通路的
其他调控机制
介绍MAPK信号通路中 的其他调控方式，如交 叉调控和信号通路交互 作用。
几种重要的信号转导通路ppt课件
Figure 15.17 General mechanism of the activation of effector proteins associated with G protein– coupled receptors.
Figure 15.6 GTPase switch proteins cycle between active and inactive forms.
Figure 15.7 Switching mechanism of G proteins.
Figure 15.15 General structure of G protein–coupled receptors.
6.20 The Wnt signal transduction pathways (Part 1)
6.20 The Wnt signal transduction pathways (Part 2)
6.20 The Wnt signal transduction pathways (Part 3)
Christiane Nuesslein- Volhard
Eric Wieschaus
Wg:Green Hh: Red
Segment Polarity mutants wingless (wg) hedgehog (hh)
Figure 16.30 Wnt signaling pathway.
6.12 The widely used RTK signal transduction pathway
6.13 Activation of the Mitf transcription factor through the binding of stem cell factor by the Kit RTK protein (Part 2)
信号通路途径ppt课件
48
Hh信号传递受靶细胞膜上两种受体 Patched(Ptc)和Smoothened(Smo)的控制。受体Ptc由 肿瘤抑制基因Patched编码，是由12个跨膜区的单 一肽链构成，能与配体直接结合，对Hh信号起负 调控作用。受体Smo由原癌基因Smothened 编码， 与G蛋白偶联受体同源，由7个跨膜区的单一肽链 构成，N端位于细胞外，C端位于细胞内，跨膜区 氨基酸序列高度保守，C 末端的丝氨酸与苏氨酸 残基为磷酸化部位，蛋白激酶催化时结合磷酸基 团。
21
受体络氨酸介导的信号通路主要有Ras信号通路、 PI3K信号通路、磷脂酰肌醇信号通路等等。
信号分子间的识别结构域主要有三类： SH2结构域:介导信号分子与含磷酸酪氨酸
蛋白分子结合； SH3结构域：介导信号分子与富含脯氨酸的
蛋白质分子结合； PH结构域：与磷脂类分子PIP2、PIP3、IP3
代谢改变 基因表达 细胞形状
改变
或运动改变
4
cAMP是第一个被发现的第二信使。
NH2
N
N
O CH2O N
O P O OH OH
N
萨瑟兰（EaEral rWl Wilb. uSruSthuethrelralnandd, JJrr） 1915.（ 111.991~5 1- 9197744.3）.9
1971年获诺贝尔生理学和医学奖
17
18
IP3信号的终止：是通过去磷酸化形成IP2、或磷酸化为 IP4 。Ca2+被质膜上的钙泵和Na+- Ca2+交换器抽出细胞，
或被内质网膜上的钙泵抽回内质网。
DAG信号的终止：
-----被DAG激酶磷酸化成为磷脂酸，进入磷脂酰肌醇 循环；
-----被DAG酯酶水解成单酯酰甘油。
Hh信号传递受靶细胞膜上两种受体 Patched(Ptc)和Smoothened(Smo)的控制。受体Ptc由 肿瘤抑制基因Patched编码，是由12个跨膜区的单 一肽链构成，能与配体直接结合，对Hh信号起负 调控作用。受体Smo由原癌基因Smothened 编码， 与G蛋白偶联受体同源，由7个跨膜区的单一肽链 构成，N端位于细胞外，C端位于细胞内，跨膜区 氨基酸序列高度保守，C 末端的丝氨酸与苏氨酸 残基为磷酸化部位，蛋白激酶催化时结合磷酸基 团。
21
受体络氨酸介导的信号通路主要有Ras信号通路、 PI3K信号通路、磷脂酰肌醇信号通路等等。
信号分子间的识别结构域主要有三类： SH2结构域:介导信号分子与含磷酸酪氨酸
蛋白分子结合； SH3结构域：介导信号分子与富含脯氨酸的
蛋白质分子结合； PH结构域：与磷脂类分子PIP2、PIP3、IP3
代谢改变 基因表达 细胞形状
改变
或运动改变
4
cAMP是第一个被发现的第二信使。
NH2
N
N
O CH2O N
O P O OH OH
N
萨瑟兰（EaEral rWl Wilb. uSruSthuethrelralnandd, JJrr） 1915.（ 111.991~5 1- 9197744.3）.9
1971年获诺贝尔生理学和医学奖
17
18
IP3信号的终止：是通过去磷酸化形成IP2、或磷酸化为 IP4 。Ca2+被质膜上的钙泵和Na+- Ca2+交换器抽出细胞，
或被内质网膜上的钙泵抽回内质网。
DAG信号的终止：
-----被DAG激酶磷酸化成为磷脂酸，进入磷脂酰肌醇 循环；
-----被DAG酯酶水解成单酯酰甘油。
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Raf: 是该通路中的重要的MKKK • 亚型: 有3种 — A-Raf、B-Raf、Raf1 • 组成: C-末端的激酶域
富含Cys的调节域 含Ras结合位点的调节域
• 表达: Raf1在体内广泛表达 而A-Raf 和B-Raf表达方式严格 如B-Raf 主要在神经组织中表达
ERK1/ERK2通路的上游的MKKK还包括 Mos、Tpl2、MEKK1、MEKK2和MEKK3
3、ERK1/2蛋白激酶的作用底物
• 底物的保守性磷酸化位点模体为 Pro-Leu-Ser/Thr-Pro
• 底物蛋白 — 超过150种 转录因子: Elk-1, Ets-1, Sap1a, c-Myc等 胞质蛋白: p90S6K 、cPLA2 、EGF 受体 细胞骨架: MAP1、2 、4 、Tau
protein kinase (SAPK)。 • 多种应激刺激，包括: 细胞因子与生长因
子撤离、干扰DNA和蛋白合成的试剂、 UV辐射、热休克、反应活性氧 (ROS)、 高渗透压等都可以促进其活性增加。
（二）JNK信号转导通路
• 是已知的应答最多样刺激的细胞信号转 导途径之一
• JNK通过Thr-Pro-Tyr模体的磷酸化被激 活
2、ERK1/2通路中MKK (MEK)
MEK1和MEK2是该通路主要的MKK • 为双特异性蛋白激酶； • 通过两个残基的磷酸化而被激活( Ser或Thr)； • 突变可引起其活性增加 (不同于MAPK)； • 特异性较高，仅磷酸化少数底物。
• MEK1和MEK2含3个非酶活性结构域 — ERK1/2结合位点 ( D域 ) 富含Pro结构域 核输出序列 ( NES )
Inflammation, Apoptosis, Growth, Differentiation
Growth, Differentiation, Development
丝裂原活化蛋白激酶（MAPK)信号转导 通路
• Ser/Thr蛋白激酶 • 受细胞外刺激而激活 • 通路组成 — 三级激酶模式 • 在所有真核细胞中高度保守 • 调节多种重要的细胞生理/病理过程
超家族 • MKK7基因编码6个蛋白亚型 • 不同亚型应答不同的细胞外刺激和上游激酶
• MKK4与MKK7在人和鼠组织中广泛表达， 但在不同的组织中表达的丰度不同
• MKK4与MKK7介导来自同一细胞外刺激 的信号转导，但它们被不同MAP3Ks所激 活。
MEK1
NES 激酶域 富含Pro域 D域
MEK1和MEK2的上游调节因子 — Raf、RTK、非RTK、GPCR
• 在具有致瘤性的Ras转化细胞： Ras → Raf1 → MEK1 → ERK1/2
• 在心肌细胞： A-Raf → MEK1 → ERK1/2
• 在PC12细胞： B-Raf → MEK1 → ERK1/2
MEK4
MEK6 MEK3
MKK
MEK7
MEK5
MEK2 MEK1
大家学习辛苦了，还是要坚持
继续保持安静
MKKK（MAP3K):
➢Raf亚家族: A-Raf, B-Raf, Raf1 ➢ MEKK亚家族：MEKK1-4 ➢ASK1, Tpl2亚家族 ➢MST， SPRK， MUK， TAK1，MOS等
一、MAPK 信号通路的成员
MAPK是信号从细胞表面→核内的重要传递者。
哺乳动物细胞中: MAPK激酶激酶 (MKKK, MAP3K) 20 种
MAPK激酶 (MKK, MAP2K)
7种
MAPK
12 种
哺乳动物MAPK
哺乳动物MAPK
MKK(MAP2K):MEK (MAPK/ERK kinase)
功能差异 。
JNK信号通路MKK和MKKK
MKK (MAP2Ks) • MKK4 ( SEK1/MEK4/JNKK1/SKK1 )
• 主要激活JNK，但对p38也有活化作用 • 可能是个抑癌基因 • 胚胎发育所必需 • 使细胞免于凋亡
பைடு நூலகம்
• MKK7 (MEK7/JNKK2/SKK4 )
• 主要激活JNK，但对p38也有活化作用 • 与MKK4相关，属于哺乳动物细胞MAPKK
MAPK信号通路作用模式
（一）ERK通路
• ERK：Extracellular signal regulated protein kinase
• ERK的MAPK有5种 (1~5)，它们分属于不同 的亚族；
• ERK1和ERK2(ERK1/2)研究得最为透彻， 为细胞内主要的MAPK；
1、ERK1/2通路中MKKK
4、ERK1/2通路的生物学功能
• 刺激细胞增殖 • 抑制细胞生长、分化 • 细胞周期调控 • 调控微管组织中心（MTOC） • 纺锤体的组装 • 促进细胞存活
（二）JNK信号转导通路
• 1991年鉴定出的新的MAPK • JNK: c-Jun N-terminal kinase • 鼠的同源物则被命名为Stress activated
常见信号通路
MAPK信号通路 丝裂原活化蛋白激酶
MAPK信号级联反应
Stimulus MAPKKK
Growth factors, Mitogen, GPCR
Stress, GPCR, Inflammatory cytokines, Growth factors
Stress, Growth factors, Mitogen, GPCR
JNK:
• 人的JNK由3个基因 ( jnk1, jnk 2和 jnk3)编码；
• JNK1和JNK2广泛地在多种组织表达，而 JNK3 主要在脑、心脏与睾丸组织中表达
• JNK家族成员间的同源性超过80%； • 3个基因转录产物的选择性剪接产生10个JNK
亚型 (46kDa, 55kDa)； • 同一基因编码的46kDa和55kDa亚型无明显的
Raf, Mos, Tpl2
MLK3, TAK, DLK
MEKK1, 4, MLK3, ASK1
MEKK2, 3, Tpl2
MAPKK
MEK1/2
MKK3/6
MKK4/7
MEK5
MAPK
Biological responses
ERK1/2
p38 MAPK
JNK1,2,3
ERK5/BMK1
Growth, Differentiation, Development
富含Cys的调节域 含Ras结合位点的调节域
• 表达: Raf1在体内广泛表达 而A-Raf 和B-Raf表达方式严格 如B-Raf 主要在神经组织中表达
ERK1/ERK2通路的上游的MKKK还包括 Mos、Tpl2、MEKK1、MEKK2和MEKK3
3、ERK1/2蛋白激酶的作用底物
• 底物的保守性磷酸化位点模体为 Pro-Leu-Ser/Thr-Pro
• 底物蛋白 — 超过150种 转录因子: Elk-1, Ets-1, Sap1a, c-Myc等 胞质蛋白: p90S6K 、cPLA2 、EGF 受体 细胞骨架: MAP1、2 、4 、Tau
protein kinase (SAPK)。 • 多种应激刺激，包括: 细胞因子与生长因
子撤离、干扰DNA和蛋白合成的试剂、 UV辐射、热休克、反应活性氧 (ROS)、 高渗透压等都可以促进其活性增加。
（二）JNK信号转导通路
• 是已知的应答最多样刺激的细胞信号转 导途径之一
• JNK通过Thr-Pro-Tyr模体的磷酸化被激 活
2、ERK1/2通路中MKK (MEK)
MEK1和MEK2是该通路主要的MKK • 为双特异性蛋白激酶； • 通过两个残基的磷酸化而被激活( Ser或Thr)； • 突变可引起其活性增加 (不同于MAPK)； • 特异性较高，仅磷酸化少数底物。
• MEK1和MEK2含3个非酶活性结构域 — ERK1/2结合位点 ( D域 ) 富含Pro结构域 核输出序列 ( NES )
Inflammation, Apoptosis, Growth, Differentiation
Growth, Differentiation, Development
丝裂原活化蛋白激酶（MAPK)信号转导 通路
• Ser/Thr蛋白激酶 • 受细胞外刺激而激活 • 通路组成 — 三级激酶模式 • 在所有真核细胞中高度保守 • 调节多种重要的细胞生理/病理过程
超家族 • MKK7基因编码6个蛋白亚型 • 不同亚型应答不同的细胞外刺激和上游激酶
• MKK4与MKK7在人和鼠组织中广泛表达， 但在不同的组织中表达的丰度不同
• MKK4与MKK7介导来自同一细胞外刺激 的信号转导，但它们被不同MAP3Ks所激 活。
MEK1
NES 激酶域 富含Pro域 D域
MEK1和MEK2的上游调节因子 — Raf、RTK、非RTK、GPCR
• 在具有致瘤性的Ras转化细胞： Ras → Raf1 → MEK1 → ERK1/2
• 在心肌细胞： A-Raf → MEK1 → ERK1/2
• 在PC12细胞： B-Raf → MEK1 → ERK1/2
MEK4
MEK6 MEK3
MKK
MEK7
MEK5
MEK2 MEK1
大家学习辛苦了，还是要坚持
继续保持安静
MKKK（MAP3K):
➢Raf亚家族: A-Raf, B-Raf, Raf1 ➢ MEKK亚家族：MEKK1-4 ➢ASK1, Tpl2亚家族 ➢MST， SPRK， MUK， TAK1，MOS等
一、MAPK 信号通路的成员
MAPK是信号从细胞表面→核内的重要传递者。
哺乳动物细胞中: MAPK激酶激酶 (MKKK, MAP3K) 20 种
MAPK激酶 (MKK, MAP2K)
7种
MAPK
12 种
哺乳动物MAPK
哺乳动物MAPK
MKK(MAP2K):MEK (MAPK/ERK kinase)
功能差异 。
JNK信号通路MKK和MKKK
MKK (MAP2Ks) • MKK4 ( SEK1/MEK4/JNKK1/SKK1 )
• 主要激活JNK，但对p38也有活化作用 • 可能是个抑癌基因 • 胚胎发育所必需 • 使细胞免于凋亡
பைடு நூலகம்
• MKK7 (MEK7/JNKK2/SKK4 )
• 主要激活JNK，但对p38也有活化作用 • 与MKK4相关，属于哺乳动物细胞MAPKK
MAPK信号通路作用模式
（一）ERK通路
• ERK：Extracellular signal regulated protein kinase
• ERK的MAPK有5种 (1~5)，它们分属于不同 的亚族；
• ERK1和ERK2(ERK1/2)研究得最为透彻， 为细胞内主要的MAPK；
1、ERK1/2通路中MKKK
4、ERK1/2通路的生物学功能
• 刺激细胞增殖 • 抑制细胞生长、分化 • 细胞周期调控 • 调控微管组织中心（MTOC） • 纺锤体的组装 • 促进细胞存活
（二）JNK信号转导通路
• 1991年鉴定出的新的MAPK • JNK: c-Jun N-terminal kinase • 鼠的同源物则被命名为Stress activated
常见信号通路
MAPK信号通路 丝裂原活化蛋白激酶
MAPK信号级联反应
Stimulus MAPKKK
Growth factors, Mitogen, GPCR
Stress, GPCR, Inflammatory cytokines, Growth factors
Stress, Growth factors, Mitogen, GPCR
JNK:
• 人的JNK由3个基因 ( jnk1, jnk 2和 jnk3)编码；
• JNK1和JNK2广泛地在多种组织表达，而 JNK3 主要在脑、心脏与睾丸组织中表达
• JNK家族成员间的同源性超过80%； • 3个基因转录产物的选择性剪接产生10个JNK
亚型 (46kDa, 55kDa)； • 同一基因编码的46kDa和55kDa亚型无明显的
Raf, Mos, Tpl2
MLK3, TAK, DLK
MEKK1, 4, MLK3, ASK1
MEKK2, 3, Tpl2
MAPKK
MEK1/2
MKK3/6
MKK4/7
MEK5
MAPK
Biological responses
ERK1/2
p38 MAPK
JNK1,2,3
ERK5/BMK1
Growth, Differentiation, Development