常见信号通路 PPT

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一、MAPK 信号通路的成员
MAPwk.baidu.com是信号从细胞表面→核内的重要传递者。
哺乳动物细胞中: MAPK激酶激酶 (MKKK, MAP3K) 20 种
MAPK激酶 (MKK, MAP2K)
7种
MAPK
12 种
哺乳动物MAPK
哺乳动物MAPK
MKK(MAP2K):MEK (MAPK/ERK kinase)
功能差异 。
JNK信号通路MKK和MKKK
MKK (MAP2Ks) • MKK4 ( SEK1/MEK4/JNKK1/SKK1 )
• 主要激活JNK,但对p38也有活化作用 • 可能是个抑癌基因 • 胚胎发育所必需 • 使细胞免于凋亡
• MKK7 (MEK7/JNKK2/SKK4 )
• 主要激活JNK,但对p38也有活化作用 • 与MKK4相关,属于哺乳动物细胞MAPKK
4、ERK1/2通路的生物学功能
• 刺激细胞增殖 • 抑制细胞生长、分化 • 细胞周期调控 • 调控微管组织中心(MTOC) • 纺锤体的组装 • 促进细胞存活
(二)JNK信号转导通路
• 1991年鉴定出的新的MAPK • JNK: c-Jun N-terminal kinase • 鼠的同源物则被命名为Stress activated
超家族 • MKK7基因编码6个蛋白亚型 • 不同亚型应答不同的细胞外刺激和上游激酶
• MKK4与MKK7在人和鼠组织中广泛表达, 但在不同的组织中表达的丰度不同
• MKK4与MKK7介导来自同一细胞外刺激 的信号转导,但它们被不同MAP3Ks所激 活。
3、ERK1/2蛋白激酶的作用底物
• 底物的保守性磷酸化位点模体为 Pro-Leu-Ser/Thr-Pro
• 底物蛋白 — 超过150种 转录因子: Elk-1, Ets-1, Sap1a, c-Myc等 胞质蛋白: p90S6K 、cPLA2 、EGF 受体 细胞骨架: MAP1、2 、4 、Tau
Raf: 是该通路中的重要的MKKK • 亚型: 有3种 — A-Raf、B-Raf、Raf1 • 组成: C-末端的激酶域
富含Cys的调节域 含Ras结合位点的调节域
• 表达: Raf1在体内广泛表达 而A-Raf 和B-Raf表达方式严格 如B-Raf 主要在神经组织中表达
ERK1/ERK2通路的上游的MKKK还包括 Mos、Tpl2、MEKK1、MEKK2和MEKK3
MAPK信号通路作用模式
(一)ERK通路
• ERK:Extracellular signal regulated protein kinase
• ERK的MAPK有5种 (1~5),它们分属于不同 的亚族;
• ERK1和ERK2(ERK1/2)研究得最为透彻, 为细胞内主要的MAPK;
1、ERK1/2通路中MKKK
2、ERK1/2通路中MKK (MEK)
MEK1和MEK2是该通路主要的MKK • 为双特异性蛋白激酶; • 通过两个残基的磷酸化而被激活( Ser或Thr); • 突变可引起其活性增加 (不同于MAPK); • 特异性较高,仅磷酸化少数底物。
• MEK1和MEK2含3个非酶活性结构域 — ERK1/2结合位点 ( D域 ) 富含Pro结构域 核输出序列 ( NES )
常见信号通路
MAPK信号通路 丝裂原活化蛋白激酶
MAPK信号级联反应
Stimulus MAPKKK
Growth factors, Mitogen, GPCR
Stress, GPCR, Inflammatory cytokines, Growth factors
Stress, Growth factors, Mitogen, GPCR
Inflammation, Apoptosis, Growth, Differentiation
Growth, Differentiation, Development
丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号转导 通路
• Ser/Thr蛋白激酶 • 受细胞外刺激而激活 • 通路组成 — 三级激酶模式 • 在所有真核细胞中高度保守 • 调节多种重要的细胞生理/病理过程
Raf, Mos, Tpl2
MLK3, TAK, DLK
MEKK1, 4, MLK3, ASK1
MEKK2, 3, Tpl2
MAPKK
MEK1/2
MKK3/6
MKK4/7
MEK5
MAPK
Biological responses
ERK1/2
p38 MAPK
JNK1,2,3
ERK5/BMK1
Growth, Differentiation, Development
JNK:
• 人的JNK由3个基因 ( jnk1, jnk 2和 jnk3)编码;
• JNK1和JNK2广泛地在多种组织表达,而 JNK3 主要在脑、心脏与睾丸组织中表达
• JNK家族成员间的同源性超过80%; • 3个基因转录产物的选择性剪接产生10个JNK
亚型 (46kDa, 55kDa); • 同一基因编码的46kDa和55kDa亚型无明显的
MEK4
MEK6 MEK3
MKK
MEK7
MEK5
MEK2 MEK1
大家学习辛苦了,还是要坚持
继续保持安静
MKKK(MAP3K):
➢Raf亚家族: A-Raf, B-Raf, Raf1 ➢ MEKK亚家族:MEKK1-4 ➢ASK1, Tpl2亚家族 ➢MST, SPRK, MUK, TAK1,MOS等
MEK1
NES 激酶域 富含Pro域 D域
MEK1和MEK2的上游调节因子 — Raf、RTK、非RTK、GPCR
• 在具有致瘤性的Ras转化细胞: Ras → Raf1 → MEK1 → ERK1/2
• 在心肌细胞: A-Raf → MEK1 → ERK1/2
• 在PC12细胞: B-Raf → MEK1 → ERK1/2
protein kinase (SAPK)。 • 多种应激刺激,包括: 细胞因子与生长因
子撤离、干扰DNA和蛋白合成的试剂、 UV辐射、热休克、反应活性氧 (ROS)、 高渗透压等都可以促进其活性增加。
(二)JNK信号转导通路
• 是已知的应答最多样刺激的细胞信号转 导途径之一
• JNK通过Thr-Pro-Tyr模体的磷酸化被激 活
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